Hemostasia e Leucemia

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objetivos 
1) Caracterizar hemostasia primária e secundária, descrevendo as cascatas de coagulação (antiga e nova). 
2) Descrever os mecanismos vasculares e plasmáticos envolvidos na manutenção da hemostasia. 
3) Caracterizar o papel das plaquetas na hemostasia, relacionando a plaquetopenia como causa de hemorragias 
espontâneas. 
4) Identificar os hemocomponentes e descrever como estes são empregados na prática clínica. 
5) Descrever como é realizado o mielograma, identificando suas indicações e as alterações possíveis nesse exame. 
6) Identificar as situações onde são administrados concentrados de plaquetas, caracterizando o cálculo da quantidade a 
ser infundida e sua durabilidade funcional. 
7) Descrever as leucemias (LLA, LLC, LMA E LMC), caracterizando-as quanto à epidemiologia, manifestações 
clínicas, fisiopatologia e achados laboratoriais (não precisa tratamento). 
8) Medicação: Bifosfonato. 
1) REFERÊNCIA: Fundamentos em Hematologia – Hofbrand 
 COAGULAÇÃO DO SANGUE 
- A CASCATA DA COAGULAÇÃO 
A coagulação do sangue envolve um sistema de amplificação biológica, no qual relativamente poucas substâncias de 
iniciação ativam em sequência, por proteólise, uma cascata de proteínas precursoras circulantes (os fatores enzimáticos 
da coagulação), culminando na geração de trombina. Esta, por sua vez, converte o fibrinogênio solúvel do plasma em 
fibrina. A fibrina infiltra os agregados de plaquetas nos locais de lesão vascular e converte os tampões primários e 
instáveis de plaquetas em tampões hemostáticos firmes, definitivos e estáveis. O funcionamento dessa cascata de 
enzimas necessita de uma concentração localizada dos fatores de coagulação circulantes nos sítios de lesão. 
 
As reações mediadas por superfície ocorrem no colágeno 
exposto, no fosfolipídio plaquetário e no fator tecidual. Com 
exceção do fibrinogênio, que é a subunidade do coágulo de 
fibrina, os fatores de coagulação são precursores de enzimas ou 
cofatores. Todas as enzimas, exceto o fator XIII, são serina-
proteases (i.e., sua capacidade de hidrolisar ligações peptídicas 
depende do aminoácido serina como centro ativo). A escala de 
ampliação atingida nesse sistema é considerável; por exemplo, 1 
mol de fator XI ativado por meio de ativação sequencial dos 
fatores IX, X e protrombina pode gerar até 2 × 108 moles de 
fibrina. 
- COAGULAÇÃO IN VIVO 
A geração de trombina in vivo é uma complexa rede de alças de 
amplificação e retroalimentação negativas que assegura uma 
produção localizada e limitada. A geração de trombina é de- 
pendente de três complexos enzimáticos, cada um constituído de 
protease, cofator, fosfolipídios (PL) e cálcio. Os complexos 
são: (i) Xase extrínseca (VIIa, TF, PL, Ca2+), gerando fator Xa; 
(ii) Xase intrínseca (IXa, VIIIa, PL, Ca2+), também gerando 
fator Xa; e (iii) complexo protrombinase (Xa, Va, PL e Ca2+), 
gerando trombina. A geração de trombina que segue lesão vascular ocorre em duas ondas de diferente magnitude. 
Durante a fase inicial, são geradas pequenas quantidades (concentrações picomolares). Esta trombina dá origem a uma 
segunda produção de trombina, explosivamente amplificada, milhões de vezes maior. 
 
- INICIAÇÃO 
A coagulação inicia-se após lesão vascular, pela interação do fator tecidual (TF) ligado à membrana, exposto e 
ativado pela lesão, com fator VII plasmático. O TF está expresso em fibroblastos da adventícia e nos pequenos 
músculos da parede vascular, em micropartículas na corrente sanguínea e em outras células não vasculares. O complexo 
fator VIIa-TF (Xase extrínseca) ativa tanto o fator IX quanto o fator X. O fator Xa, na ausência de seu cofator, transforma 
pequenas quantidades de protrombina em trombina. Isso é insuficiente para iniciar uma significativa polimerização de 
fibrina. Há necessidade de amplificação. 
- AMPLIFICAÇÃO 
A via inicial, ou Xase extrínseca, é rapidamente inativada pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI), que forma um 
complexo quaternário com VIIa, TF e Xa. A geração ulterior de trombina passa agora a ser dependente da tradicional 
via intrínseca. 
 
Os fatores VIII e V são convertidos em VIIIa e Va pelas pequenas quantidades de trombina geradas durante a iniciação. 
Nesta fase de amplificação, a Xase intrínseca, formada por IXa e VIIIa na superfície de fosfolipídio e na presença de 
Ca2+, ativa Xa o suficiente, que, em combinação com Va, PL e Ca2+, forma o complexo protrombinase, resultando na 
geração explosiva de trombina, que atua no fibrinogênio para formar o coágulo de fibrina. 
Aparentemente, o fator XI não tem papel na iniciação fisiológica da coagulação. Ele tem um papel suplementar na 
ativação do fator IX que pode ser importante em locais de traumatismo relevante e no campo cirúrgico, pois, nessas 
situações, os pacientes deficientes em fator XI sangram excessivamente. Também 
está envolvido na via de contato. 
A trombina hidrolisa o fibrinogênio, liberando fibrino-peptídios A e B para formar 
monômeros de fibrina. Os monômeros de fibrina unem-se espontaneamente por 
meio de ligações de hidrogênio para formar um polímero frouxo e insolúvel de 
fibrina. O fator XIII também é ativado por trombina e, uma vez ativado, estabiliza 
os polímeros de fibrina com a formação de ligações covalentes cruzadas. 
O fibrinogênio consiste em duas subunidades idênticas, cada uma contendo três cadeias polipeptídicas dissimilares (α, 
β e γ), ligadas por ligações dissulfeto. Depois da clivagem pela trombina de pequenos fibrinopeptídios A e B das cadeias 
α e β, o monômero de fibrina constitui-se de três cadeias pareadas α, β e γ que rapidamente polimerizam. 
 
A atividade dos fatores II, VII, IX e X depende da vitamina K, responsável pela carboxilação de vários resíduos terminais 
de ácido glutâmico em cada uma de suas moléculas. 
Embora não sejam enzimas proteases, os cofatores VIII e V circulam na forma de precursores que necessitam de 
clivagem limitada pela trombina para expressão total da sua atividade de cofatores. 
- CÉLULAS ENDOTELIAIS 
As células endoteliais têm um papel ativo na manutenção da integridade vascular. Elas fornecem a membrana basal, que 
normalmente separa o colágeno, a elastina e a fibronectina do tecido conectivo subendotelial do sangue circulante. 
 
Perda ou dano ao endotélio resulta em hemorragia e ativação do mecanismo hemostático. A célula endotelial também 
tem uma influência inibidora potente na resposta hemostática, principalmente pela síntese de prostaglandina, óxido 
nitroso e ectonucleotidase CD39, que tem propriedades vasodilatadoras e inibe a agregação plaquetária. 
A síntese do fator tecidual que inicia a hemostasia só ocorre nas células endoteliais se houver ativação, quando, também, 
é sintetizado seu inibidor natural, TFPI. A síntese endotelial de prostaciclina, VWF, fator VIII, ativador do 
plasminogênio, antitrombina e trombomodulina – a superfície proteica responsável pela ativação da proteína C – supre 
agentes vitais tanto para as reações plaquetárias como para a coagulação do sangue. 
RESPOSTA HEMOSTÁTICA 
- VASOCONSTRIÇÃO 
Uma constrição imediata do vaso lesado e a constrição reflexa das artérias e das arteríolas adjacentes são responsáveis 
por uma diminuição inicial do fluxo sanguíneo na região da lesão. Quando há lesão extensa, essa reação vascular evita 
a exsanguinação. A diminuição do fluxo sanguíneo permite ativação de contato de plaquetas e de fatores de coagulação. 
As aminas vasoativas e o tromboxano A2 (TXA2) liberados das plaquetas, além dos fibrinopeptídios liberados durante 
a formação de fibrina, também têm atividade vasoconstritora. 
- REAÇÕES PLAQUETÁRIAS E FORMAÇÃO DO TAMPÃO HEMOSTÁTICO PRIMÁRIO 
Apósa ruptura do revestimento endotelial, há aderência inicial de plaquetas (via receptores GP1a e GP1b) ao tecido 
conectivo exposto, no caso de GP1b, mediada pelo VWF. Em condições de fluxo sob pressão (p. ex., nas arteríolas), a 
matriz subendotelial exposta reveste-se inicialmente de VWF. A exposição de colágeno e a geração de trombina pela 
ativação do fator tecidual produzida no sítio da lesão fazem as plaquetas aderentes liberarem o conteúdo dos grânulos e 
ativarem a síntese de prostaglandina, levando à formação de TXA2. O ADP liberado provoca ingurgitamento e 
agregação das plaquetas. 
As plaquetas rolando no sentido do fluxo sobre o VWF exposto, com ativação dos receptores de GPIIb/IIIa, aderem de 
modo ainda mais firme. As plaquetas adicionais do sangue circulante são atraídas para a região da lesão. Essa agregação 
contínua de plaquetas promove crescimento do tampão hemostático, o qual logo cobre o tecido conectivo exposto. O 
tampão hemostático primário instável, produzido por essas reações das plaquetas já ao fim do primeiro minuto depois 
da lesão, costuma ser suficiente para controle temporário do sangramento. O aumento estreitamente localizado da 
atividade plaquetária por ADP e TXA2 resulta em uma massa plaquetária suficiente para cobrir a área de lesão 
endotelial. 
- ESTABILIZAÇÃO DO TAMPÃO PLAQUETÁRIO PELA FIBRINA 
A hemostasia definitiva é obtida quando a fibrina, formada pela coagulação do sangue, é acrescentada à massa de 
plaquetas e pela retração/compactação do coágulo induzida pelas plaquetas. 
Depois da lesão vascular, a formação de Xase (VIIa, TF, PL e Ca2+) inicia a cascata da coagulação. A agregação de 
plaquetas e as reações de liberação aceleram o processo de coagulação pelo fornecimento abundante de fosfolipídio de 
membrana. A quantidade muito maior de trombina gerada pela Xase secundária no sítio da lesão converte o fibrinogênio 
solúvel do plasma em fibrina, potencializa a agregação e as secreções das plaquetas e também ativa os fatores XI e XIII 
e os cofatores V e VIII. A fibrina, como componente do tampão hemostático, aumenta à medida que as plaquetas 
fundidas se desgranulam e se lisam. Depois de algumas horas, todo o tampão hemostático é transformado em uma massa 
sólida de fibrina com ligações cruzadas. Há retração do coágulo, mediada por receptores de GPIIb/IIIa, que ligam 
filamentos de actina citoplasmática com polímeros de fibrina ligados à superfície. No entanto, devido à incorporação de 
plasminogênio e TPA, o tampão já inicia, nesse momento, a autodigestão. 
- LIMITAÇÃO FISIOLÓGICA DA COAGULAÇÃO DO SANGUE 
A coagulação descontrolada do sangue causaria oclusão perigosa de vasos sanguíneos (trombose) se mecanismos 
protetores, inibição dos fatores de coagulação, diluição pelo fluxo sanguíne e fibrinólise não estivessem operantes. 
INIBIDORES DOS FATORES DA COAGULAÇÃO 
É importante que o efeito da trombina seja limitado ao local da lesão. O primeiro inibidor a agir é o da via do fator 
tecidual (TFPI), sintetizado nas células endoteliais e presente no plasma e nas plaquetas, acumulando-se no sítio da lesão 
pela ativação local das plaquetas. Ele inibe os fatores Xa, VIIa e o fator tecidual, para limitar a principal via in vivo. Há 
inativação direta da trombina e de outros fatores serina-proteases por outros inibidores circulantes, dos quais a 
antitrombina é o mais potente; ela inativa serina-proteases. A heparina potencializa muito sua ação. Outra proteína, o 
cofator II da heparina, também inibe a trombina. α2-Ma- croglobulinas, α2-antiplasmina, inibidor de C1-esterase e α1-
antitripsina também exercem efeitos inibidores nas serina-proteases circulantes. 
PROTEÍNA C E PROTEÍNA S 
São inibidores dos cofatores de coagulação V e VIII. A trombina liga-se ao receptor trombomodulina da superfície da 
célula endotelial. O complexo formado ativa a proteína C, uma serina-protease dependente de vitamina K, capaz de 
destruir os fatores V e VIII ativados, evitando, assim, mais geração de trombina. A ação da proteína C é amplificada por 
outra proteína dependente de vitamina K, a proteína S, que liga a proteína C à superfície da plaqueta. Um receptor 
endotelial de proteína C localiza-a na superfície endotelial e promove sua ativação pelo complexo trombina-
trombomodulina. Além disso, a proteína C ativada estimula a fibrinólise. 
 
Como as demais serina-proteases, a proteína C ativada está sujeita à inativação pelos inativadores de serina-proteases 
(“serpinas”, de serine-protease inhibitors), como a antitrombina. 
FLUXO SANGUÍNEO 
Em torno da região lesada do tecido, o fluxo sanguíneo rapidamente causa diluição e dispersão dos fatores ativados 
antes que se forme mais fibrina. Os fatores ativados são destruídos pelas células parenquimatosas do fígado, e o material 
particulado é removido pelas células de Kupffer, assim como por outras células reticuloendoteliais. 
- FIBRINÓLISE 
A fibrinólise (assim como a coagulação) é uma resposta hemostática normal à lesão vascular. O plasminogênio, uma 
pró-enzima β-globulina no sangue e no fluido tecidual, é convertido na serina-protease plasmina por ativadores da 
parede vascular (ativação intrínseca) ou dos tecidos (ativação extrínseca). 
 
A via mais importante é desencadeada pela liberação de ativador tecidual do plasminogênio (TPA) das células 
endoteliais. O TPA é uma serina-protease que se liga à fibrina, aumentando sua capacidade de converter o plasminogênio 
ligado ao trombo em plasmina. Essa dependência de fibrina da ação do TPA localiza e restringe a geração de plasmina 
por TPA à fibrina do coágulo. A liberação de TPA ocorre depois de estímulos, como traumatismo, exercício e estresse 
emocional. A proteína C ativada estimula a fibrinólise por destruir os inibidores plasmáticos de TPA. 
A geração de plasmina nos sítios de lesão limita a extensão do trombo em formação. Os produtos de degradação oriundos 
da fibrinólise também são inibidores competitivos da trombina e da polimerização da fibrina. Em geral, qualquer 
plasmina livre é inibida localmente pela α2-antiplasmina. 
Agentes fibrinolíticos são amplamente usados na prática clínica. O TPA recombinante, o agente bacteriano 
estreptoquinase e a uroquinase, isolada de urina humana, estão disponíveis. 
A plasmina é capaz de digerir fibrinogênio, fibrina, fatores V e VIII e muitas outras proteínas. A clivagem de ligações 
peptídicas na fibrina e no fibrinogênio gera vários produtos de degradação (clivagem). Grandes quantidades dos 
fragmentos menores podem ser detectadas no plasma de pacientes com coagulação intravascular disseminada. 
INATIVAÇÃO DA PLASMINA 
O ativador tecidual do plasminogênio é inativado pelo inibi- dor do ativador de plasminogênio (PAI). A plasmina 
circulante é inativada pelos potentes inibidores α2-antiplasmina e α2-macroglobulina. 
- TESTES DE FUNÇÃO HEMOSTÁTICA 
Hemostasia defeituosa com sangramento anormal pode resultar de: 
1 Distúrbio vascular; 
2 Trombocitopenia ou distúrbio de função plaquetária; ou 
3 Defeito da coagulação do sangue. 
Vários testes simples são usados para avaliar os componentes da hemostasia: plaquetas, parede vascular e coagulação. 
HEMOGRAMA COMPLETO 
Como trombocitopenia é uma causa comum de sangramento anormal, os pacientes com suspeita de doença hemorrágica 
inicialmente devem fazer hemograma, incluindo contagem de plaquetas e exame microscópico da distensão sanguínea. 
Além de estabelecer a presença de trombocitopenia, a causa pode ser óbvia (p. ex., leucemia aguda). Contadores 
modernos medem sistematicamente, sem pedido especial, o volume plaquetário médio (VPM), mas esse parâmetro não 
costuma ser rotineiramente fornecido* e usadono diagnóstico de distúrbios plaquetários. A contagem absoluta de 
plaquetas imaturas (que ainda contêm RNA) correlaciona-se com aumento da produção de plaquetas, por exemplo, após 
hemorragia; esse parâmetro só é fornecido por alguns contadores eletrônicos top of line, mediante comando, e também 
não é rotineiramente usado na clínica. 
TESTES DE TRIAGEM DA COAGULAÇÃO DO SANGUE 
Os testes de triagem fornecem avaliação dos sistemas “extrínseco” e “intrínseco” da coagulação do sangue e da 
conversão central de fibrinogênio em fibrina. 
O tempo de protrombina (TP) avalia os fatores VII, X, V, protrombina (II) e fibrinogênio. Tromboplastina tecidual 
(um extrato cerebral) ou fator tecidual (sintético) com lipídios e cálcio são adicionados ao plasma citratado. O tempo 
normal para coagulação é de 10 a 14 segundos. Ele costuma ser expresso, também, como International Normalized Ratio 
(INR). 
O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) avalia os fatores VIII, IX, XI e XII, além dos fatores X, V, 
protrombina e fibrinogênio. Três substâncias – o fosfolipídio, um ativador de superfície (p. ex., caulim, por isso também 
é denominado K-TTP, de kaolin) e o cálcio – são acrescentadas ao plasma citratado. O tempo normal para coagulação 
é de 30 a 40 segundos. 
O prolongamento no tempo de coagulação no TP e no TTPA, quando causado por deficiência de fator, é corrigido pela 
adição de plasma normal ao plasma em exame (mistura 50:50). Se não houver correção, ou se a correção com plasma 
normal for incompleta, suspeita-se da presença de um inibidor da coagulação. 
O tempo de trombina (TT) é sensível à deficiência de fibrinogênio ou à inibição da trombina. É acrescentada trombina 
bovina diluída ao plasma citratado, em concentração que produza tempo de coagulação de 14 a 16 segundos em plasmas 
normais. 
DOSAGENS ESPECÍFICAS DE FATORES DA COAGULAÇÃO 
A maioria das dosagens de fatores baseia-se no TTPA ou no TP, nos quais todos os fatores a serem medidos, exceto um, 
estão presentes no plasma substrato. Isso, em geral, exige um suprimento de plasma de pacientes com deficiência 
hereditária do fator em questão ou de plasma com deficiência de 
um fator produzido artificialmente. O efeito corretivo do plasma 
desconhecido no alongamento do tempo de coagulação do plasma 
substrato deficiente é, então, comparado ao efeito corretivo do 
plasma normal sobre o mesmo substrato. Os resultados são 
expressos como porcentagem (ou fração decimal) da atividade 
normal. 
Vários métodos químicos, cromogênicos e imunológicos estão 
disponíveis para a quantificação de outras proteínas, como 
fibrinogênio, VWF, fator Xa e fator VIII. 
TEMPO DE SANGRAMENTO 
O tempo de sangramento (ou de sangria) não é um exame confiável 
para detectar função anormal de plaquetas, tem baixa sensibilidade 
e muito baixa reprodutibilidade. Ele foi usado para avaliar defeitos 
de função plaquetária, incluindo a deficiência de VWF, mas não é 
mais usado na rotina clínica. 
O exame era feito com aplicação de pressão no antebraço com um 
manguito de aparelho de tensão arterial, seguida de uma ou duas pequenas incisões na pele da superfície flexora do 
antebraço com uma lanceta apropriada. Normalmente, o sangramento cessa em 3 a 8 minutos. O tempo de sangria foi 
substituído por testes de agregação plaquetária, testes de adesão plaquetária e pelo teste “PFA-100”, descrito a seguir. 
O tempo de sangramento está prolongado na trombocitopenia, mas é normal nas causas vasculares de sangramento 
anormal. 
TESTES DE FUNÇÃO PLAQUETÁRIA 
A agregometria das plaquetas mede a queda na absorção da luz no plasma rico em plaquetas à medida que as plaquetas 
se agregam. A agregação inicial (primária) é desencadeada por um agente externo, adicionado ao tubo-reação; a resposta 
secundária é produzida por agentes agregantes liberados pelas próprias plaquetas. Os cinco agentes agregantes externos 
mais usados são ADP, colágeno, ristocetina, ácido araquidônico e adrenalina. O padrão de resposta a cada agente auxilia 
no diagnóstico. Hoje, a citometria em fluxo tem uso crescente na rotina para identificação de defeitos das glicoproteínas 
plaquetárias. 
No teste PFA-100, o sangue citratado aspirado por meio de um tubo capilar é depositado sobre uma membrana recoberta 
com colágeno/ADP ou colágeno/adrenalina. O instrumento mantém o fluxo sanguíneo. As plaquetas começam a aderir 
e agregar-se, primariamente via interações de VWF com GPIb e GPIIb/IIIa, resultando em oclusão da abertura. O tempo 
de oclusão é cronometrado. O PFA-100 é prolongado na doença de von Willebrand e em defeitos de função plaquetária. 
O teste não é seguro: pode dar resultado falso-negativo com alguns defeitos plaquetários comuns. Testes completos de 
função plaquetária e teste para VWF podem ser necessários para excluir função plaquetária anormal, mesmo com 
resultado normal do teste PFA-100. 
TESTE DE FIBRINÓLISE 
Os testes tradicionais para hiperfibrinólise, como o tempo de lise das euglobulinas, estão em desuso. Um estado hiper- 
fibrinolítico signficativo, como o que ocorre durante trasnplante de fígado, pode ser evidenciado pela medida 
“viscoelástica” da estabilidade do coágulo, usando trombelastografia (TEG) ou trombelastometria (ROTEM). O 
tratamento com ácido tranexâmico reduz a hiperfibrinólise e o sangramento decorrente. 
A dosagem de D-dímeros avalia a presença de produtos de degradação de fibrina; quando aumentados, indicam uma 
atividade sequencial de trombina e plasmina. O teste pode ser feito em plasma citratado na mesma amostra da qual são 
feitos os testes de coagulabildade rotineiros. Há muitas causas de aumento de D-dímeros, incluindo infecção, câncer, 
gravidez e, principalmente, tromboembolismo venoso. Os níveis plasmáticos são muito elevados em pacientes com 
coagulação intravascular disseminada. 
→ RESUMO 
- A hemostasia normal requer vasoconstrição, agregação plaquetária e coagulação do sangue. A célula endotelial intacta 
separa o colágeno e outros tecidos conectivos subendoteliais que estimulariam agregação plaquetária do sangue 
circulante. As células endoteliais também produzem prostaciclina, óxido nítrico e uma ectonucleotidase, que inibe a 
agregação plaquetária. 
- As plaquetas são produzidas de megacariócitos na medula óssea estimulada por trombopoetina. Elas têm glicoproteínas 
de superfície que facilitam a aderência direta aos tecidos subendoteliais e, também, via 
fator von Willebrand, a colágeno, a outras plaquetas (agregação) e ao fibrinogênio. As plaquetas contêm diversos tipos 
de grânulos de armazenamento, os quais são liberados após ativação plaquetária. 
- A coagulação do sangue in vivo começa com a ligação do fator tecidual ao fator VII da coagulação, o que desencadeia 
uma cascata que resulta na geração de trombina. A trombina ativa os fatores VIII e V, o que amplifica marcadamente a 
via da coagulação, resultando em um coágulo de fibrina. 
- Os inibidores dos fatores de coagulação incluem antitrombina, proteína C e proteína S. 
- Ocorre dissolução de coágulos de fibrina (fibrinólise) pela ativação do plasminogênio em plasmina. 
- Os testes de função hemostática incluem tempo de trombina (TT), tempo de protrombina (TP), tempo de 
tromboplastina parcial ativada (TTPA ou K-TTP) e dosagens específicas de fatores da coagulação e do fator von 
Willebrand. Os testes de função plaquetária incluem o PFA-100 e os testes de agregação. 
REFERÊNCIA: O novo modelo da cascata de coagulação baseado nas superfícies celulares e suas implicações – 
Scielo - IMPRESSO 
2) Manutenção da hemostasia – REFERÊNCIA: artigo HEMOSTASIA E DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO 
A hemostasia pode ser definida como uma série complexade fenômenos biológicos que ocorre em imediata resposta à 
lesão de um vaso sanguíneo com objetivo de deter a hemorragia. O mecanismo hemostático inclui três processos: 
hemostasia primária, coagulação (hemostasia secundária) e fibrinólise. Esses processos têm em conjunto a 
finalidade de manter a fluidez necessária do sangue, sem haver extravasamento pelos vasos ou obstrução do fluxo pela 
presença de trombos. 
• HEMOSTASIA PRIMÁRIA 
É o processo inicial da coagulação desencadeado pela lesão vascular. Imediatamente, mecanismos locais produzem 
vasoconstrição, alteração da permeabilidade vascular com produção de edema, vasodilatação dos vasos tributários da 
região em que ocorreu a lesão e adesão das plaquetas. Assim, a vasoconstrição diminui o fluxo de sangue no sítio de 
sangramento, tornando preferencial o fluxo pelos ramos colaterais dilatados. Simultaneamente, a formação de edema 
intersticial diminui o gradiente de pressão entre o interior do vaso lesado e a região adjacente, produzindo um 
tamponamento natural e auxiliando a hemostasia. 
Em condições normais, os vasos sanguíneos devem constituir um sistema tubular não trombogênico capaz de 
desencadear, por mecanismos locais, os processos que iniciem a coagulação e que, após a recuperação da lesão 
anatômica, possam remover o coágulo e restabelecer a circulação local (fibrinólise). 
O endotélio é de singular importância no controle de vários aspectos da hemostasia posto que, além da capacidade de 
secretar substâncias tais como a prostaciclina (PGI2) — um potente vasodilatador com atividade antiagregante 
plaquetária —, é responsável pelas características não trombogênicas da superfície interna dos vasos sanguíneos. De 
outra forma, tanto a lesão anatômica quanto os distúrbios funcionais do endotélio aumentam o risco de ocorrência de 
tromboses, com freqüência variável, em qualquer segmento da rede vascular. 
A remoção do endotélio, por qualquer mecanismo, expõe o sangue ao contato com o colágeno da região subendotelial, 
o que por si só promove a adesão das plaquetas na presença do fator vonWillebrand (VIII:vWF). Quando isto ocorre, as 
plaquetas tornam-se ativadas e liberam o conteúdo dos grânulos citoplasmáticos. Entre outras substâncias, estes grânulos 
contêm adenosina-difosfato (ADP), serotonina e tromboxane A2 (TXA2). O ADP é responsável pela ativação de outras 
plaquetas e pela modificação da sua forma, que passa de discóide para esférica com aparecimento de pseudópodes. 
Estas plaquetas ativadas vão se agregar umas às outras formando um tampão que fornecerá a superfície adequada ao 
processo de coagulação do sangue, produzindo um coágulo resistente. Neste estágio, as plaquetas exteriorizam uma 
lipoproteína denominada fator plaquetário 3 (PF3), que desempenha papel de superfície fosfolipídica (superfície 
ativadora) que participa de inúmeras reações da cascata de coagulação. 
 
 
• COAGULAÇÃO 
A coagulação sanguínea consiste na conversão de uma proteína solúvel do plasma, o fibrinogênio, em um polímero 
insolúvel, a fibrina, por ação de uma enzima denominada trombina. A fibrina forma uma rede de fibras elásticas que 
consolida o tampão plaquetário e o transforma em tampão hemostático. A coagulação é uma série de reações químicas 
entre varias proteínas que convertem pró-enzimas (zimógenos) em enzimas (proteases). Essas pró-enzimas e enzimas 
são denominadas fatores de coagulação. A ativação destes fatores é provavelmente iniciada pelo endotélio ativado e 
finalizado na superfície das plaquetas ativadas e tem como produto essencial a formação de trombina que promoverá 
modificações na molécula de fibrinogênio liberando monômeros de fibrina na circulação. Estes últimos vão unindo suas 
terminações e formando um polímero solúvel (fibrina S) que, sob a ação do fator XIIIa (fator XIII ativado pela trombina) 
e íons cálcio, produz o alicerce de fibras que mantêm estável o agregado de plaquetas previamente formado. 
A clássica cascata da coagulação foi introduzida em 1964. Neste modelo a ativação de cada fator da coagulação leva a 
ativação de outro fator até a eventual formação da trombina. Esses fatores são numerados de I ao XIII, com seus 
respectivos sinônimos. O número correspondente para cada fator foi designado considerando a ordem de sua descoberta 
e não do ponto de interação com a cascata. O fator VI, que foi utilizado para designar um produto intermediário na 
formação da tromboplastina, não possui mais qualquer designação, i.é, não existe. O fator III é a tromboplastina tecidual, 
chamada atualmente de fator tecidual ou tissular (TF). O fator IV é utilizado para designar o cálcio iônico (Ca++), que 
deve ser mantido na concentração sérica acima de 0,9 mM/L para a otimização da formação do coágulo. 
O modelo da cascata dividiu a sequência da coagulação em duas vias: a via intrínseca na qual todos os componentes 
estão presentes no sangue e na via extrínseca na qual é necessária a presença da proteína da membrana celular 
subendotelial, o fator tecidual (TF). 
Os eventos comuns da coagulação (via final comum), quer sejam iniciados pela via extrínseca ou intrínseca, são a 
ativação do fator X(Xa), a conversão de trombina a partir da protrombina pela ação do fator Xa, formação de fibrina 
estimulada pela trombina e estabilização da fibrina pelo fator XIIIa. 
A coagulação, pela via intrínseca, é desencadeada quando o fator XII e ativado pelo contato com alguma superfície 
carregada negativamente (por exemplo, colágeno ou endotoxina). Além do fator XII, estão envolvidos neste processo o 
fator XI, a pré-calicreína e o cininogênio de alto peso molecular (HMWK = high molecular weight kinogen). Tanto o 
fator XI quanto a pré-calicreína necessitam da HMWK para efetuar a adsorção à superfície em que está ligado o fator 
XIIa. Da interação destes elementos é ativado o fator XI, que transforma o fator IX em IXa. O fator IXa e o fator VIIa 
associam-se à superfície de fosfolipídio através de uma "ponte" de cálcio estimulando a conversão de fator X para Xa. 
 
De modo mais simples, na via extrínseca, a coagulação é desencadeada quando os tecidos lesados liberam o fator 
tecidual (tromboplastina tecidual), que forma um complexo com o fator VII, mediado por íons cálcio. Este complexo 
age sobre o fator X estimulando sua conversão em Xa. A partir deste ponto, as duas vias encontram um caminho comum 
em que ocorre a conversão de protrombina em trombina que, por sua vez, estimula a transformação de fibrinogênio em 
fibrina. 
O sistema de coagulação por muito tempo foi considerado constituído apenas por fatores de coagulação e plaquetas. 
Atualmente, considera-se um sistema multifacetado, extremamente balanceado, no qual participam componentes 
celulares e moleculares. O modelo da cascata da coagulação foi um grande avanço para compreender a formação do 
coágulo in vitro e para monitorização laboratorial, porém várias falhas ocorreram em observações clinicas in vivo. Um 
exemplo é que embora deficiências de cininogênio de alto peso molecular, pré-calicreína e fator XII prolongam o tempo 
tromboplastina parcial, eles não causam alterações significativasno sangramento. Assim como esta, outras alterações da 
coagulação não conseguiam ser explicadas com o modelo da cascata. Pesquisadores de coagulação concluíram que a 
via intrínseca não tem papel fisiológico verdadeiro na hemostasia. O complexo formado pelo fator tecidual e fator VII 
(TF/FVII) iniciador da via extrínseca pode também ativar o fator IX da via intrínseca. Outra importante descoberta foi 
que a trombina é ativadora fisiológica do fator XI, ―pulando‖ as reações iniciais induzidas pelo contato. Estes achados 
levam a conclusão que a ativação do complexo TF/FVII é o maior evento desencadeador da hemostasia. Ao invés do 
modelo de cascata da hemostasia, o modelo baseado nas células da hemostasia foi proposto. Nesse modelo, o processo 
de hemostasia é descrito com três fases sobrepostas: iniciação,amplificação e propagação. 
 
Figura 2 – Representação esquemática do 
modelo hemostático celular compreendendo a 
iniciação, amplificação e propagação. FT: fator 
tecidual; a: ativado 
INICIAÇÃO 
O processo de coagulação sanguínea se inicia com a exposição do fluxo sanguíneo a células que expressam fator 
tecidual. A expressão de FT é iniciada por lesão vascular ou por ativação endotelial através de substâncias químicas, 
citocinas ou mesmo processos inflamatórios. Uma vez combinado com o FT, o fator VII é ativado (FVIIa). O complexo 
FT/FVIIa ativado ativa o fator X e fator IX, tornando-os fator Xa e fator IXa.Fator Xa pode ativar fatorV. Se o fator Xa 
dissociar-se da superfície celular, ele é inativado pela antitrombina III e pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI). O 
fator Xa, permanecendo na superfície celular juntamente com o fator V convertem uma pequena quantidade de 
protrombina em trombina, que participa fundamentalmente da fase de ampliação. 
AMPLIFICAÇÃO 
A adesão de plaquetas no colágeno subendotelial é mediado pelo receptor de colágeno plaquetária específica 
(glicoproteína Ia/IIa) e fator de vonWillebrand, os quais formam ligações entre plaquetas e fibras de colágeno para ativar 
as plaquetas. A pequena quantidade de trombina gerada na fase de iniciação amplifica o processo da coagulação 
proporcionando ativação de mais plaquetas, aumentando a adesão das plaquetas e ativando os fatores V, VIII e XI. 
Plaquetas ativadas liberam fator V na sua forma parcialmente ativada que é então completamente ativada pela trombina 
ou fator Xa. O fator de vonWillebrand é partido pela trombina para liberar o fator VIIIa. Plaquetas ativadas têm agora 
fatores ativados Va, VIIIa e IXa em sua superfície. 
PROPAGAÇÃO 
A fase de propagação é caracterizada pela produção de complexos tenases e protombinases que são agrupados na 
superfície das plaquetas ativadas. O complexo tenase, fator VIIIa e fator IXa, é formado quando o fator IXa move-se da 
célula expressadora FT, onde é ativado, para ligar-se ao receptor expressado nas plaquetas ativadas. O complexo fator 
VIIIa/IXa ativa fator X que juntamente com o fator Va formam o complexo protrombinase. O complexo protrombinase 
intensifica em muito a produção de trombina que converte o fibrinogênio solúvel em fibrina e também ativa o fator 
estabilizador da fibrina, fator XIII, para formar o coágulo de fibrina hemostático. 
Embora o fator XII não esteja envolvido na hemostasia, existem evidências que ele tem papel fundamental na hemostasia 
anormal ou trombose. A deficiência de fator XII em ratos tem hemostasia normal, mas falha para desenvolver trombose 
em resposta a lesão vascular. Administração de fator XII humano reverteu esse efeito com rápida formação de trombos. 
Fator XII parece ser necessário somente para coagulação patológica e não para hemostasia. 
Em relação ao fator XI, sua deficiência em ratos também foi protetor contra trombose. Em estudos humanos, não 
apresentou quadro tão claro. Níveis aumentados de fator XI são associados com risco aumentado de tromboembolismo 
venoso, infarto do miocárdio e AVC, mas pacientes com deficiência grave de fator XI não estão protegidos contra infarto 
agudo do miocárdio. 
O sistema de coagulação é contido e inibido por anticoagulantes específicos que incluem inibidor da via do fator tecidual 
(TFPI), proteína C, proteína S e antitrombina III. Para impedir que a produção de trombina escape do controle, a fase 
de iniciação é controlada pelo TFPI que atua inibindo o complexo FT/FVIIa. O maior sitio de produção do TFPI é a 
célula endotelial. A ativação da proteína C ocorre na superfície da célula endotelial pela trombina juntamente com um 
receptor da célula endotelial, trombomodulina. A proteína C ativada (APC) em combinação com a proteína S degradam 
os fatores Va e VIIIa que são necessários para sustentar a formação de trombina na coagulação. A APC também exerce 
atividade antiinflamatória, atividade citoprotetora e proteção endotelial, atua também com papel fundamental na 
prevenção da inflamação e trombose microvascular que ocorrem após contato com endotoxinas. A proteína C ativada 
humana recombinante administrada por via intravenosa diminui significativamente a mortalidade em pacientes com 
sepse. A antitrombina III é a maior inibidora dos fatores de coagulação incluindo trombina, fator IXa e Xa. Em adição 
a propriedade de anticoagulação, a ATIII também possui efeitos anti-inflamatórias e antiangiogênicos. As fases de 
amplificação e propagação são controladas, principalmente, pela ação da antitrombina III. Ressalta-se que a heparina 
quando administrada, forma um complexo com a antitrombina III, potencializando muito seus efeitos anticoagulantes. 
A deficiência de antitrombina III torna o efeito da heparina muito diminuído ou ausente. 
• SISTEMA FIBRINOLÍTICO 
Em condições normais, coagulação e fibrinólise encontram-se em equilíbrio dinâmico de tal forma que, ocorrendo 
simultaneamente, enquanto a primeira interrompe a perda sanguínea, a última remove a fibrina formada em excesso e o 
sangue volta a fluir normalmente no interior do vaso restaurado. 
A plasmina, proteína que lisa a rede de fibrina, é derivada do plasminogênio que está ligado internamente à rede de 
fibrina. O ativador tecidual do plasminogênio (TPA = tecidual plasminogen activator) liberado pelo endotélio que 
circunda a área da lesão é responsável pelo desencadeamento do processo que limita a progressão desnecessária da 
trombose. 
A antiplasmina, presente no plasma, combina-se com o excesso de plasmina liberada, impedindo o aparecimento de 
fibrinólise generalizada. Esta proteína está presente na circulação em concentração plasmática 10 vezes maior do que a 
plasmina. 
A plasmina não restringe sua ação apenas sobre a fibrina. Também é capaz de quebrar o fibrinogênio ou agir diretamente 
sobre a fibrina, quer seja polimerizada ou não, formando os "produtos de degradação da fibrina" (PDFs). Os PDFs são 
removidos da circulação principal pelo fígado e pelo sistema retículo endotelial (SRE). Entretanto, se a produção de 
PDFs superar a capacidade de clareamento, ocorre acúmulo do excedente produzido, podendo atingir níveis tais que 
passam a inibir a coagulação normal, através da interferência com a polimerização da fibrina e induzindo alteração 
funcional das plaquetas. 
3) Papel das plaquetas na hemostasia, relacionando a plaquetopenia como causa de hemorragias espontâneas. 
REFERÊNCIA: Manual de hematologia – Hoffbrand 
 PLAQUETAS 
- Produção de plaquetas 
As plaquetas são produzidas na medula óssea por fragmentação do citoplasma dos megacariócitos, uma das maiores 
células do organismo. O precursor do megacariócito – o megacarioblasto – surge por um processo de diferenciação da 
célula-tronco hematopoética. O megacariócito amadurece por replicação endomitótica sincrônica (i.e., replicação do 
DNA sem haver divisão nuclear ou citoplasmática), aumentando o volume do citoplasma à medida que o número de 
lobos nucleares aumenta em múltiplos de dois. 
 
Já nas formas precoces, são vistas invaginações da membrana plasmática, chamada de membrana de demarcação, que 
evoluem durante o desenvolvimento do megacariócito, constituindo uma rede altamente ramificada. Em um estágio 
variável do desenvolvimento, o citoplasma torna-se granular. Os megacariócitos maduros são enormes, com um único 
núcleo lobulado excêntrico e baixa relação núcleo-citoplasmática. 
As plaquetas formam-se pela fragmentação das extremidades das extensões do citoplasma do megacariócito, cada 
megacariócito dando origem a 1.000 a 5.000 plaquetas. As plaquetas são libertadas através do endotélio dos nichos 
vasculares da medula onde os megacariócitos residem. O intervalo entre a diferenciação da célula-tronco humana e a 
produção de plaquetas é de 10 dias, em média. 
A trombopoetina (TPO) é o principal reguladorda produção de plaquetas e 95% é produzida pelo fígado, 
aproximadamente 50% dela constitutivamente, de modo que o nível plasmático depende de sua remoção por ligação a 
receptores c-MPL nas plaquetas e nos magacariócitos. Assim, os níveis são altos na trombocitopenia resultante de 
aplasia da medula, mas baixos em pacientes com trombocitose. Os outros 50% são regulados em resposta à destruição 
plaquetária. À medida que as plaquetas envelhecem, perdem ácido siálico. Isso expõe resíduos de galactose que se 
acolam ao receptor de Ashwell-Morell no fígado. Essa ligação sinaliza no sentido de nova produção de TPO. A TPO 
aumenta o número e o ritmo de maturação dos megacariócitos via receptor c-MPL. A contagem de plaquetas começa a 
subir 6 dias depois do início do tratamento. Embora a própria trombopoetina não esteja ainda disponível para uso clínico, 
há agentes trombomiméticos que se ligam à c-MLP e que são usados clinicamente para aumentar a contagem de 
plaquetas. 
O valor de referência para a contagem de plaquetas é de 250 × 103/mL (limites 150-400 × 103/mL) e a sobrevida 
plaquetária normal é de 9 a 10 dias. A sobrevida é determinada pela relação das proteínas apoptótica BAX e 
antiapoptótica BCL-2 na célula. Até um terço das plaquetas liberadas da medula podem ser retidas em qualquer 
momento no baço normal, mas a retenção pode chegar a 90% em casos de grande esplenomegalia. 
- Estrutura da plaqueta 
As plaquetas são muito pequenas e discoides, com diâmetros de 3,0 × 0,5 mm. As glicoproteínas do revestimento da 
superfície são particularmente importantes nas reações de adesão e agregação de plaquetas, que são os eventos iniciais 
que levam à formação do tampão plaquetário durante a hemostasia. A adesão ao colágeno é facilitada pela glicoproteína 
Ia (GPIa). As glicoproteínas Ib (defeituosas na síndrome de Bernard-Soulier) e IIb/IIIa – também designadas αIIb e b3 
(defeituosas na trombastenia de Glanzmann) – são importantes na ligação de plaquetas ao fator von Willebrand (VWF) 
e, em seguida, ao subendotélio vascular. 
O sítio de ligação de IIb/IIIa também é o receptor de fibrinogênio, importante na agregação plaqueta-plaqueta. 
A membrana plasmática invagina-se na plaqueta para formar um sistema de membrana aberto (canalicular) que constitui 
uma grande superfície reativa, na qual podem ser seletivamente absorvidas as proteínas plasmáticas da coagulação. Os 
fosfolipídios na membrana (antes conhecidos como fator plaquetário 3) têm importância particular na conversão do fator 
X da coagulação em Xa (X ativado) e da protrombina (fator II) em trombina (fator IIa). 
As plaquetas contêm três tipos de grânulos de armazenamento: densos, α e lisossomos. Os grânulos específicos α, mais 
numerosos, contêm fatores de coagulação, VWF, fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), β-
tromboglobulina, fibrinogênio e outras proteínas. Os grânulos densos, menos numerosos, contêm difosfato de adenosina 
(ADP), trifosfato de adenosina (ATP), serotonina e cálcio. Os lisossomos contêm enzimas hidrolíticas. As plaquetas 
também são ricas em proteínas sinalizadoras e proteínas do citoesqueleto, que suportam a rápida modificação de 
quiescentes para ativadas, que segue qualquer dano vascular. Durante a reação de liberação, descrita a seguir, o conteúdo 
dos grânulos é liberado para dentro do sistema canalicular aberto. 
 
- Antígenos plaquetários 
Várias proteínas da superfície das plaquetas são antígenos importantes na autoimunidade plaqueta-específica – 
costumam ser designados antígenos plaquetários humanos (HPA). Na maioria dos casos, há dois alelos diferentes, 
chamados a ou b (p. ex., HPA-1a). As plaquetas também expressam antígenos ABO e antígenos leucocitários humanos 
(HLA) classe I, mas não classe II. 
- Função das plaquetas 
A principal função das plaquetas é a formação do tampão mecânico durante a resposta hemostática normal à lesão 
vascular. Na ausência de plaquetas, costuma ocorrer vazamento espontâneo de sangue de pequenos vasos. A função 
plaquetária pode dividir-se em reações de adesão, agregação, liberação e amplificação. A imobilização das plaquetas 
nos sítios de lesão vascular requer interações específicas plaqueta-parede vascular (adesão) e plaqueta-plaqueta 
(agregação), ambas parcialmente mediadas pelo VWF. 
 
- Fator von Willebrand (VWF) 
O VWF está envolvido na adesão dependente das condições de fluxo das plaquetas à parede vascular e na adesão a 
outras plaquetas (agregação). Ele também transporta o fator VIII da coagulação. É uma glicoproteína grande, rica em 
cisteína, com estrutura multimérica composta de 2 a 50 subunidades diméricas. O VWF é sintetizado por células 
endoteliais e megacariócitos e armazenado nos corpúsculos de Weibel-Palade das células endoteliais e nos grânulos 
específicos α das plaquetas, respectivamente. 
O VWF livre no plasma é quase inteiramente derivado das células endoteliais, com duas vias diferentes de secreção. A 
maioria é continuamente secretada, e uma minoria é armazenada nos corpúsculos de Weibel-Palade. O VWF 
armazenado pode aumentar o nível plasmático e ser liberado sob a influência de vários secretagogos, como estresse, 
exercício, adrenalina e infusão de desmopressina (1-diamino-8-D-argi- nina vasopressina; DDAVP). O VWF liberado 
dos corpúsculos de Weibel-Palade está em forma de multímeros grandes e ultragrandes, sua forma mais adesiva e 
reacional. Os multímeros são, em seguida, clivados no plasma para multímeros menores e monoméricos pela 
metaloprotease específica plasmática ADAMTS-13. 
Agregação plaquetária 
Caracteriza-se por ligação cruzada das plaquetas por meio de receptores ativos de GPIIb/IIIa com pontes de fibrinogênio. 
Uma plaqueta em repouso tem receptores de GPIIb/IIIa que não ligam fibrinogênio, VWF nem outros ligantes. A 
estimulação de uma plaqueta leva a um aumento de moléculas de GPIIb/IIIa, permitindo, assim, a ligação cruzada da 
plaqueta via VWF e pontes de fibrinogênio. 
Reação de liberação e amplificação das plaquetas 
A ativação primária por vários agonistas induz sinalização intracelular, levando à liberação do conteúdo dos grânulos 
α. Este desempenha um papel importante na formação e na estabilização de agregados plaquetários e, além disso, o ADP 
liberado dos grânulos densos desenvolve significativa retroalimentação (feedback) do estímulo à ativação plaquetária. 
O tromboxano A2 (TXA2) é importante na amplificação secundária da ativação plaquetária, para formar um agregado 
plaquetário estável. É formado de novo pela ativação da fosfolipase citosólica A2 (PLA2). O TXA2 diminui os níveis 
plaquetários de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) e inicia a reação de liberação. Além de potencializar a reação 
de agregação, o TXA2 tem intensa atividade vasoconstritora. A reação de liberação é inibida por substâncias que 
aumentam o nível de cAMP nas plaquetas. Uma dessas substâncias é a prostaciclina (PGI2), sintetizada pelas células 
endoteliais vasculares. Trata-se de um inibidor potente da agregação de plaquetas e evita sua deposição no endotélio 
vascular normal. 
 
 
Atividade pró-coagulante das plaquetas 
Depois da agregação e da liberação das plaquetas, o fosfolipídio da membrana exposto (fator plaquetário 3) fica 
disponível para duas reações na cascata da coagulação. Ambas as reações mediadas por fosfolipídio são dependentes do 
íon cálcio. A primeira (Xase)* envolve os fatores IXa, VIIIa e X na formação do fator Xa. A segunda (protrombinase) 
resulta na formação de trombina a partir da interação dos fatores Xa, Va e protrombina (II). A superfície do fosfolipídio 
forma um molde idealpara a concentração e a orientação cruciais dessas proteínas. 
Fator de crescimento 
O PDGF encontrado nos grânulos α das plaquetas estimula a multiplicação das células musculares lisas dos vasos, o que 
acelera a cicatrização da lesão vascular. 
Inibidores naturais da função plaquetária 
O óxido nítrico (NO) é liberado constitutivamente das células endoteliais, dos macrófagos e das plaquetas. Ele inibe a 
ativação plaquetária e promove vasodilatação. A prostaciclina, sintetizada pelas células endoteliais, também inibe a 
função plaquetária e causa vasodilatação por aumentar os níveis de monofosfato de guanosina (GMP) cíclico. Uma 
ectonucleotidase (CD39) age como uma ADPase e ajuda a prevenir a agregação plaquetária nas paredes vasculares 
íntegras. 
REFERÊNCIA: Distúrbios da hemostasia: doenças hemorrágicas - Suely Meireles Rezende – 2010 - RMMG 
DOENÇAS HEMORRÁGICAS DEVIDO A DEFEITOS PLAQUETÁRIOS E VASCULARES 
Os defeitos plaquetários que levam a doenças hemorrágicas podem ser classificados em quantitativos (plaquetopenias), 
qualitativos (plaquetopatias) ou ambos. Podem ser classificados também conforme a origem, se hereditária ou adquirida. 
Os defeitos vasculares decorrem de anormalidades nos vasos (artérias, veias ou capilares), em geral não relacionados a 
anormalidades da coagulação ou plaquetas. 
Defeitos plaquetários: plaquetopenias 
As plaquetopenias decorrem de diferentes processos fisiopatológicos, relacionados à produção, destruição ou 
distribuição de plaquetas. Desde que a função plaquetária esteja normal, pacientes com contagem plaquetária acima de 
100.000/mm3 não manifestam hemorragias, nem mesmo se submetidos a grandes cirurgias. Com contagem plaquetária 
entre 50.000 e 100.000/mm3 pode haver sangramento mais prolongado após trauma. Com contagem entre 20.000 e 
50.000/mm3, os sangramentos se verificam após pequenos traumas, porém sangramentos espontâneos são raros. Estes 
passam a acontecer quando a contagem de plaquetas é menor que 20.000/mm3, havendo risco de sangramento grave 
quando as plaquetas estão abaixo de 10.000/mm3. 
A plaquetopenia é a causa mais comum de sangramento anormal. Aproximadamente 15% das plaquetopenias são 
devidos a pseudoplaquetopenia ou plaquetopenia factícia. Esta decorre da formação de grumos de plaquetas induzido 
pelo anticoagulante EDTA. Devido à alta frequencia dessa condição, diante de qualquer plaquetopenia deve-se repetir 
o teste utilizando heparina ou citrato como anticoagulante ou sangue recentemente coletado em EDTA. 
A investigação de plaquetopenia verdadeira deve incluir realização de hemograma, contagem de reticulócitos e 
hematoscopia. Frequentemente, a causa da plaquetopenia pode ser sugerida com esses exames, como no caso das 
mielodisplasias, leucemias, anemia megaloblástica, anemia aplástica, entre outras. O mielograma é essencial para avaliar 
a existência ou não de diminuição da produção plaquetária, além de subsidiar outros diagnósticos. 
 
 
 
Púrpura trombocitopênica idiopática 
A púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) é uma das causas mais comuns de plaquetopenia. A PTI é uma doença 
hemorrágica autoimune, caracterizada por anticorpos contra as plaquetas do próprio paciente, que são, então, destruídas 
por fagocitose principalmente no baço. Em crianças, a doença é aguda e, em geral, acompanha infecção viral. 
Em adultos, é mais comum em mulheres (3 a 4:1), antes dos 40 anos em cerca de 90% dos casos. Em adultos, o quadro 
é mais insidioso, sem doença precedente e tem curso crônico. O quadro clínico é caracterizado por epistaxe, petéquias, 
púrpuras e equimoses no corpo, além de menorragia em mulheres. Hemorragia intracraniana pode ocorrer em 1% dos 
casos, podendo ser fatal. 
Fatores de mau prognóstico incluem contagem de plaquetas menor que 15.000/mm3, idade avançada e doença 
hemorrágica concomitante. O diagnóstico da PTI requer exclusão de outras causas de plaquetopenia. Em adultos, não 
há esplenomegalia e o hemograma é normal, exceto por plaquetopenia. Pode-se detectar anemia, em caso de perda 
sanguínea, devido à hemorragia. O valor da pesquisa de anticorpos antiplaquetários é questionável devido à sua baixa 
sensibilidade e reprodutibilidade interlaboratorial. 
O mielograma é indicado em pacientes com idade acima de 60 anos (para diagnóstico diferencial com mielodisplasia e 
outras doenças), em pacientes que não apresentam boa resposta ao tratamento e antes da esplenectomia. Alguns autores 
recomendam a realização de mielograma antes de se iniciar corticosteroides. Recomenda-se realizar testes para infecção 
pelo vírus da hepatite C e HIV. Na PTI, a medula é normal, podendo haver aumento do número de megacariócitos, 
assim como megacariócitos imaturos em número variável. 
O tratamento da PTI em adultos depende da gravidade da plaquetopenia e do sangramento. Pacientes assintomáticos 
com contagem plaquetária maior que 30.000-40.000/mm3 podem ser acompanhados clinicamente com contagem 
periódica de plaquetas (semanal ou quinzenal). Em caso de sangramento e/ou contagem plaquetária menor que 
20.000/mm3, deve-se iniciar prednisona, 1 mg/kg/dia por 3-4 semanas até resposta ou aparecimento de efeitos colaterais, 
devendo a dose ser reduzida lentamente até sua retirada. 
Cerca de 80% dos pacientes apresentam resposta após duas a três semanas de tratamento, embora a maioria dos pacientes 
apresentem recidiva com redução da dose. 
O uso de imunoglobulina venosa (IGV, 1 g/kg/dia durante 2-3 dias) é indicado nos casos de sangramento ativo ou pré-
operatório, uma vez que a elevação das plaquetas é rápida, entre três e cinco dias. Entretanto, o tratamento com 
imunoglobulina é oneroso e a resposta é transitória. A esplenectomia leva a remissão a cerca de 60% dos casos. 
Outros tratamentos podem ser utilizados em caso de não resposta à esplenectomia, tais como, danazol, dexametasona, 
vincristina, azatioprina e ciclofosfamida. Infusão de IGV antiD em altas doses para pacientes Rh positivo com PTI tem 
sido utilizada, embora estudos recentes tenham demonstrado ocorrência de CIVD e hemólise aguda como complicações 
raras, mas potencialmente graves. 
4) Hemocomponentes e prática clínica – REFERÊNCIA: Harrison 
COMPONENTES SANGUÍNEOS 
Os hemocomponentes para fins de transfusão são rotineiramente coletados como sangue total (450 mL) com diversos 
anticoagulantes. A maior parte do sangue doado é processada em componentes: concentrado de hemácias (CH), 
plaquetas e plasma fresco congelado (PFC) ou crioprecipitado. 
 
O sangue total é inicialmente separado em concentrado de hemácias e plasma rico em plaquetas por centrifugação lenta. 
Em seguida, o plasma rico em plaquetas é centrifugado em alta velocidade para produzir uma unidade de plaquetas de 
doadores randômicos (DRs) e uma unidade de PFC. O crioprecipitado é produzido ao se descongelar o PFC para 
precipitar as proteínas plasmáticas, depois separadas por centrifugação. 
A tecnologia da aférese é utilizada para a coleta de múltiplas unidades de plaquetas de um único doador. Essas plaquetas 
de aférese de doador único (PADUs) contêm o equivalente a pelo menos seis unidades de plaquetas de DR e têm 
proporcionalmente menos leucócitos contaminantes que as plaquetas de DR. 
O plasma também pode ser coletado por aférese. Os derivados do plasma, como albumina, imunoglobulina intravenosa, 
antitrombina e concentrados de fatores da coagulação, são preparados a partir de plasma de muitos doadores e tratados 
para eliminar os agentes infecciosos. 
SANGUE TOTAL 
O sangue total aumenta a capacidade de transporte de oxigênio e expande o volume. É o componente ideal para os 
pacientes que apresentam hemorragias agudas persistentes com perda ≥ 25% do volume sanguíneo total. O sangue total 
deve ser conservado a 4°C para manter a viabilidade dos eritrócitos; todavia, ocorrem disfunção plaquetária e 
degradação de alguns fatores da coagulação. Além disso,os níveis de 2,3- bisfosfoglicerato declinam com o decorrer 
do tempo, resultando em aumento da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio e redução da capacidade de liberar 
oxigênio para os tecidos, problema observado com todas as formas de armazenamento de hemácias. O sangue total 
fresco evita esses problemas, porém em geral só é utilizado em situações de emergência (i.e., militares). O sangue total 
não é rapidamente disponível devido a seu processamento rotineiro em componentes. 
CONCENTRADO DE HEMÁCIAS 
É um produto que aumenta a capacidade de transporte de oxigênio no paciente anêmico. Pode-se manter uma oxigenação 
adequada com níveis de hemoglobina de 70 g/L no paciente normovolêmico sem cardiopatia; entretanto, os fatores 
comórbidos muitas vezes podem exigir uma transfusão em um limiar mais alto. A decisão de transfundir deve ser 
orientada pela situação clínica e não por um valor laboratorial arbitrário. No contexto do tratamento agudo de 
emergência, o uso liberal de transfusões para manter níveis quase normais de hemoglobina não demonstrou ser 
vantajoso. Na maioria dos pacientes que necessitam de transfusão, a obtenção de níveis de hemoglobina de 100 g/L é 
suficiente para evitar que o suprimento de oxigênio fique criticamente baixo. 
O concentrado de hemácias (CH) pode ser modificado para prevenir certas reações adversas. Na atualidade, os 
hemocomponentes celulares são, em sua maioria, leucorreduzidos, e a redução universal dos leucócitos pré-
armazenamento tem sido recomendada. A filtragem pré-armazenamento parece ser superior à filtragem à beira do leito, 
pois quantidades menores de citocinas são geradas no produto armazenado. Essas unidades de CH contêm < 5 × 106 
leucócitos de doadores, e seu uso reduz a incidência de febre pós-transfusional, infecção por citomegalovírus (CMV) e 
aloimunização. Outros benefícios teóricos consistem em menos imunossupressão no receptor e risco menor de infecções. 
O plasma, que pode provocar reações alérgicas, pode ser removido dos componentes sanguíneos celulares por lavagem. 
PLAQUETAS 
A trombocitopenia é um fator de risco para hemorragia, e a transfusão de plaquetas diminui a incidência de sangramento. 
O limiar para as transfusões profiláticas de plaquetas é de 10.000/µL. Em pacientes sem febre ou infecção, um limiar 
de 5.000/µL pode ser suficiente para impedir a ocorrência de hemorragias espontâneas. Para procedimentos invasivos, 
o nível-alvo habitual é de 50.000/μL. 
As plaquetas são administradas de forma conjunta, preparadas a partir de DRs ou PADUs. No paciente não sensibilizado, 
sem consumo aumentado de plaquetas (esplenomegalia, febre, coagulação intravascular disseminada [CID]), espera-se 
que a transfusão de duas unidades de DR por metro quadrado de área de superfície corporal (ASC) aumente a contagem 
plaquetária em cerca de 10.000/µL. Os pacientes que receberam múltiplas transfusões podem ser aloimunizados contra 
numerosos antígenos HLA e plaquetários específicos, exibindo pouco ou nenhum aumento das contagens plaquetárias 
pós-transfusionais. Os pacientes que podem necessitar de múltiplas transfusões são preferencialmente tratados com o 
uso de PADUs e componentes leucorreduzidos para reduzir o risco de aloimunização. 
A refratariedade à transfusão de plaquetas pode ser avaliada pelo uso do aumento da contagem corrigida (ACC): 
 
Em que ASC é a área de superfície corporal medida em metros quadrados. A contagem de plaquetas efetuada 1 hora 
após a transfusão será considerada aceitável se o ACC for da ordem de 10 × 109/mL, e depois de 18 a 24 horas é 
esperado um incremento de 7,5 × 109/mL. É provável que os pacientes com respostas subótimas tenham recebido 
múltiplas transfusões e apresentem anticorpos dirigidos contra antígenos HLA de classe I. A refratariedade pode ser 
investigada pela detecção de anticorpos anti-HLA no soro do receptor. Os pacientes sensibilizados com frequência 
reagem com 100% dos linfócitos utilizados para o rastreamento de anticorpos anti-HLA, devendo-se considerar o uso 
de PADUs HLA-compatíveis para os pacientes que necessitam de transfusão. Embora as PADUs ABO-idênticas e HLA-
compatíveis forneçam a melhor oportunidade para aumentar a contagem de plaquetas, é difícil conseguir esses produtos. 
A prova cruzada para plaquetas está disponível em alguns centros. Outras causas clínicas de ACC plaquetário baixo são 
febre, sangramento, esplenomegalia, CID ou medicamentos utilizados pelo receptor. 
PLASMA FRESCO CONGELADO 
O PFC contém fatores da coagulação estáveis e proteínas plasmáticas: fibrinogênio, antitrombina, albumina e proteínas 
C e S. As indicações para o uso de PFC são correção das coagulopatias, incluindo a rápida reversão do efeito da 
varfarina; suprimento de proteínas plasmáticas deficientes, e tratamento da púrpura trombocitopênica trombótica. O 
PFC não deve ser rotineiramente utilizado para expandir o volume sanguíneo. É um componente acelular que não 
transmite infecções intracelulares, como CMV. Os pacientes com deficiência de IgA que necessitam de suporte com 
plasma devem receber PFC de doadores com deficiência de IgA, a fim de evitar a ocorrência de anafilaxia. 
CRIOPRECIPITADO 
É uma fonte de fibrinogênio, fator VIII e fator de von Willebrand (FvW), sendo ideal para repor fibrinogênio em 
pacientes hipovolêmicos. Quando os concentrados de fator VIII não estão disponíveis, o crioprecipitado pode ser usado, 
pois cada unidade contém cerca de 80 unidades de fator VIII. O crioprecipitado também pode fornecer o FvW a pacientes 
com doença de von Willebrand por disfunção (tipo II) ou ausência (tipo III). 
DERIVADOS DO PLASMA 
O plasma de milhares de doadores pode ser misturado para a obtenção de concentrados de proteínas específicas, como 
albumina, imunoglobulina intravenosa, antitrombina e fatores da coagulação. Além disso, os doadores com títulos 
elevados de anticorpos contra agentes ou antígenos específicos fornecem globulinas hiperimunes, como anti-D 
(RhoGam e WinRho) e antissoros contra o vírus da hepatite B (HBV, de hepatitis B virus), o vírus varicela-zóster, o 
CMV e outros agentes infecciosos. 
5) Mielograma, resultados e possíveis alterações. REFERÊNCIA: Tutorias de veteranos. 
O mielograma é um dos exames para avaliação da medula óssea. Como a medula óssea está localizada anatomicamente 
no interior dos ossos, o mielograma é realizado através de uma punção óssea, seguida de aspiração, sendo realizada sob 
anestesia local (pode-se também usar sedação e/ou analgesia sistêmica). Os ossos mais abordados são o ilíaco, o esterno 
e a tíbia (este último em crianças). Outro exame que complementa a avaliação da medula óssea é a biópsia de medula 
(BMO), realizada através de técnica semelhante. Entretanto, a BMO é contraindicada no esterno, sendo o local 
preferencial a crista ilíaca posterior, localizada na pelve. 
Principais indicações 
- Investigação de anemia inexplicada, índices eritrocitários anormais, outras citopenias ou citoses 
- Investigação de alterações na Morfologia do sangue periférico sugestivas de doença da medula óssea 
- Diagnóstico/estadiamento/follow-up de doenças hemato-oncológicas 
- Suspeita de infiltração por células metastáticas 
- Lesões osteolíticas de etiologia desconhecida 
- Organomegalias ou presença de massas inacessíveis à biópsia 
- Investigação de febre de etiologia desconhecida ou infecções específicas 
- Avaliação dos depósitos de ferro 
- Investigação de doenças de armazenamento 
- Exclusão de doenças hematológicas em potenciais doadores alogênicos de células hematopoiéticas 
Contraindicações 
- Trombocitopenia grave 
- Deficiência de fatores de coagulação 
- Infecção no local da punção 
- ACO / anti-agregantes plaquetários 
Interpretação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6) Situações onde são administrados concentrados de plaquetas, caracterizando o cálculo da quantidade a ser 
infundida e sua durabilidade funcional. REFERÊNCIA:Guia do uso de hemocomponentes – Ministério da Saúde 
- TRANSFUSÃO PLAQUETÁRIA 
Indicações e Contraindicações 
Os concentrados de plaquetas (CP) unitários contêm aproximadamente 5,5 x 1010 plaquetas em 50-60mL de plasma, já 
as unidades por aférese contêm, pelo menos, 3,0 x 1011 plaquetas em 200-300mL de plasma (correspondente a 6-8U de 
CP unitários). 
Basicamente, as indicações de transfusão de CP estão associadas às plaquetopenias desencadeadas por falência medular, 
raramente indicamos a reposição em plaquetopenias por destruição periférica ou alterações congênitas de função 
plaquetária. 
a) Plaquetopenias por falência medular: Nas situações de plaquetopenias por tempo determinado, frequentemente 
associadas a métodos terapêuticos para doenças oncológicas ou onco-hematológicas, como quimioterapia, radioterapia 
e transplante de células progenitoras hematopoiéticas, indica-se a transfusão profilática: 
• se contagens inferiores a 10.000/µL na ausência de fatores de risco; 
• se inferiores a 20.000/µL na presença de fatores associados a eventos hemorrágicos como febre (>38°C), manifestações 
hemorrágicas menores (petéquias, equimoses, gengivorragias), doença transplante versus hospedeiro, esplenomegalia, 
utilização de medicações que encurtam a sobrevida das plaquetas (alguns antibióticos e antifúngicos), hiperleucocitose 
(> 30.000/mm³), presença de outras alterações da hemostasia (i.e., leucemia promielocítica aguda) ou queda rápida da 
contagem de plaquetas. 
Alguns trabalhos identificam duas situações especiais: 
• Pacientes pediátricos toleram contagens plaquetárias mais baixas, definindo-se como critério de indicação de 
transfusão de CP contagens inferiores a 5.000/µL em pacientes estáveis. 
• Pacientes adultos portadores de tumores sólidos teriam maior risco de sangramento quando submetidos à quimioterapia 
e/ou à radioterapia associados à necrose tumoral, sendo indicado transfusão de CP se contagens inferiores a 20.000/µL. 
Em situações em que a plaquetopenia por falência medular tem um caráter crônico (anemia aplástica grave, síndrome 
mielodisplásica, etc.), os pacientes devem ser observados sem transfusão de CP. Esta estaria indicada profilaticamente 
somente se contagens inferiores a 5.000/µL ou se inferiores a 10.000/µL, na presença de manifestações hemorrágicas. 
b) Distúrbios associados a alterações de função plaquetária: Pacientes portadores de alterações da função plaquetária 
raramente necessitam de transfusões de CP. Nas situações de disfunções congênitas como trombastenia de Glanzmann 
(deficiência congênita da GPIIb/IIIa), síndrome de Bernard-Soulier (deficiência da GPIb/IX), síndrome da plaqueta 
cinza (deficiência dos grânulos alfa) etc., a ocorrência de sangramentos graves é pouco frequente. A recomendação 
terapêutica é de transfusão de CP pré-procedimentos cirúrgicos ou invasivos e no caso de sangramentos após utilização, 
sem resultados, de outros métodos como agentes antifibrinolíticos e DDAVP (1-deamino8-D-arginina vasopressina). 
c) Plaquetopenias por diluição ou destruição periférica: Quatro situações importantes podem ser caracterizadas neste 
grupo, no qual temos uma diluição da concentração das plaquetas ou um consumo aumentado e/ou destruição por 
mecanismos imunes: 
Transfusão maciça: espera-se uma contagem de plaquetas inferior a 50.000/µL se aproximadamente duas volemias 
sanguíneas forem trocadas do paciente. Nesta situação, recomenda-se a transfusão de CPs se a contagem for inferior a 
50.000/µL e se inferior a 100.000/µL na presença de alterações graves da hemostasia, trauma múltiplo ou de sistema 
nervoso central; 
Coagulopatia intravascular disseminada (CID): nesta situação, a reposição de plaquetas e fatores de coagulação é 
desencorajada, pois não há evidências de efeitos benéficos profilaticamente, porém, em presença de sangramentos, 
mesmo que sem gravidade no momento, deve-se iniciar a reposição de fatores de coagulação (PFC) e de CPs objetivando 
contagens superiores a 20.000/µL; 
Plaquetopenias imunes: a mais frequente forma de plaquetopenia imune é a púrpura trombocitopênica imune (PTI), 
associada à presença de auto-anticorpos antiplaquetas. Nesta situação, a transfusão de CPs é restrita a situações de 
sangramentos graves que coloquem em risco a vida dos pacientes. A terapêutica de reposição deve ser agressiva e 
sempre associada a formas de tratamento específico como altas doses de corticóides e imunoglobulina. 
Dengue hemorrágica: a trombocitopenia que acompanha os casos de dengue hemorrágica é causada pela presença de 
anticorpos que, dirigidos contra proteínas virais, apresentam reação cruzada contra antígenos plaquetários. Na prática, 
esta plaquetopenia se comporta como a da PTI, portanto não há indicação para a transfusão profilática de plaquetas 
independentemente da contagem de plaquetas no sangue periférico. A transfusão profilática de plaquetas também não 
está indicada nas trombocitopenias que podem acompanhar a Leptospirose e as Riquetsioses. 
 
d) Procedimentos cirúrgicos ou invasivos em pacientes plaquetopênicos: Existe uma grande variedade de dados 
associados a indicações de transfusão de CP em pacientes plaquetopênicos submetidos a procedimentos cirúrgicos ou 
invasivos, porém a dificuldade de comparação entre os trabalhos leva a uma dificuldade de definição de critérios 
conclusivos. Existe um consenso que contagens superiores a 50.000/ µL são suficientes para a maioria dos casos, exceto 
para procedimentos neurocirúrgicos e oftalmológicos para os quais níveis mais elevados são exigidos (superiores a 
80.000 a 100.000/µL). 
O quadro 4, a seguir, demonstra diferentes critérios de indicação para transfusão de CP em situações cirúrgicas 
específicas que podem ser utilizados como orientação de conduta. Cabe ainda ressaltar que, nestes procedimentos, a 
habilidade do profissional que os executa é relevante na ocorrência de complicações. 
Duas situações clínicas possuem contra-indicação formal para a transfusão de CP a menos que ocorra sangramento 
grave, colocando em risco a vida do paciente, estas são: púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e plaquetopenia 
induzida por heparina (PIH). Esta contra-indicação se deve a associação com a piora do quadro clínico dos pacientes ou 
complicações tromboembólicas. 
 
 
Fonte INCA: Validade do concentrado de plaquetas: 5 dias 
Fonte: Hospital das Clinicas de Porto Alegre: 
• Conservado em estoque entre 20°C e 24°C sob agitação constante 
• Validade conforme o plastificante; em geral de 5 dias. 
7) Tipos de leucemia. REFERÊNCIA: Tratado de Hematologia – Hoffbrand 
 
• LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA) - epidemiologia, manifestações clínicas, fisiopatologia e 
achados laboratoriais 
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é causada pelo acúmulo de linfoblastos na medula óssea e é a doença maligna 
mais comum na infância. 
- CLASSIFICAÇÃO DAS LEUCEMIAS 
As leucemias são classificadas em quatro tipos – leucemias agudas e crônicas, que, por sua vez, subdividem-se em 
linfoides ou mieloides. 
As leucemias agudas são doenças geralmente agressivas, nas quais a transformação maligna ocorre em células-tronco 
da hematopoese ou em progenitores primitivos. Acredita-se que o dano genético envolva vários passos bioquímicos 
básicos, resultando em (i) aumento da velocidade de produção, (ii) diminuição da apoptose e (iii) bloqueio na 
diferenciação celular. Juntos, esses eventos causam um acúmulo de células hematopoéticas primitivas, chamadas de 
células blásticas, ou apenas blastos. O aspecto clínico dominante da leucemia aguda é a insuficiência da medula óssea, 
causada pelo acúmulo de blastos, embora também costume ocorrer infiltração tecidual. Se não forem tratadas, as 
leucemias agudas são, via de regra, rapidamente fatais, porém, com o tratamento moderno, a maioria dos pacientes 
jovens consegue a cura da doença. 
- INCIDÊNCIA E PATOGÊNESEA incidência é máxima entre 3 e 7 anos, com 75% dos casos ocorrendo antes dos 6 anos; há uma elevação secundária 
de incidência após os 40 anos. Predominam os casos de linhagem de células B (LLA-B), 85%, com incidência igual em 
ambos os sexos; nos 15% de casos de linhagem de células T (LLA-T) há predominância masculina. 
A patogênese é variada. Uma proporção de casos de LLA da primeira infância inicia-se de mutações genéticas ocorridas 
durante o desenvolvimento in útero. 
 
Estudos em gêmeos idênticos mostram que ambos podem nascer com a mesma anormalidade cromossômica (p. ex., 
t(12;21) translocação ETV6-RUNX1). Presume-se que a anormalidade teria surgido espontaneamente em uma célula 
progenitora, que passou de um gêmeo a outro pela circulação placentária compartilhada. É possível que a exposição a 
algum fator ambiental durante a gestação seja importante para o primeiro evento. Um dos gêmeos pode desenvolver 
LLA precocemente (p. ex., aos 4 anos) devido a um segundo evento transformador, afetando o número de cópias de 
diversos genes, incluindo os de desenvolvimento de células B. O outro gêmeo permanece bem ou desenvolve LLA mais 
tardiamente. A translocação ETV6-RUNX1 está presente no sangue de 10% dos recém-nascidos, mas só em 1% destes 
progride para o desenvolvimento de LLA em data ulterior. O mecanismo do “segundo golpe genético” dentro da célula 
tumoral não está claro, porém estudos epidemiológicos sugerem que possa decorrer de uma resposta anormal do sistema 
imune à infecção. Em outros casos, a LLA parece surgir de mutação pós-natal em uma célula progenitora linfoide 
primitiva. 
As crianças com alto nível de atividade social, principalmente as que são precocemente mantidas em creches durante o 
dia, têm uma incidência reduzida de LLA, ao passo que as crianças que vivem em comunidades mais isoladas e têm 
pouca exposição às infecções comuns nos primeiros anos de vida têm risco mais alto. 
Certos polimorfismos da linha germinal em um grupo de genes envolvidos no desenvolvimento de células B (p. ex., 
IKZF1) parecem predispor a LLA, pois são mais comuns em pacientes com LLA-B do que em controles. De modo 
curioso, IKZF1 também é deletado nas células leucêmicas em 30% dos casos de LLA-B de alto risco e em 95% dos 
casos de LLA-B BCR-ABL1 positivos. Em geral, o aspecto genômico na LLA é caracterizado por anormalidades 
cromossômicas primárias e por um amplo leque de deleções secundárias e mutações, envolvendo vias-chave implicadas 
na leucemogênese. Nas LLAs da infância, estão presentes, em média, 11 variações estruturais somaticamente adquiridas. 
- CLASSIFICAÇÃO 
A leucemia linfoblástica aguda, de células B ou T, é sub-classificada pela Organização Mundial da Saúde (2008) de 
acordo com os defeitos genéticos subjacentes. Na classificação da LLA-B há vários subtipos geneticamente 
caracterizados, como os casos com as translocações t(9;22) ou t(12;21), rearranjos no gene MLL ou alterações no 
número de cromossomos (aneuploidia). 
 
O subtipo é um guia importante para a escolha do melhor protocolo de tratamento e para o prognóstico. Na LLA-T, um 
cariótipo anormal é encontrado em 50 a 70% dos casos, e a via sinalizadora NOTCH está ativada na maioria dos casos. 
- ASPECTOS CLÍNICOS 
Os aspectos clínicos decorrem das duas consequências principais da proliferação leucêmica, descritas a seguir. 
 
Insuficiência da medula óssea: 
- Anemia (palidez, letargia e dispneia); 
- Neutropenia (febre, mal-estar, infecções da boca, da garganta, da pele, das vias aéreas, da região perianal, ou outras); 
- Trombocitopenia (equimoses espontâneas, púrpura, sangramento gengival e menorragia). 
Infiltração de órgãos: 
A infiltração de órgãos causa dor óssea, linfonodopatia, esplenomegalia moderada, hepatomegalia, síndrome meníngea 
(cefaleia, náuseas e vômitos, visão turva, diplopia). 
 
Há febre na maioria dos pacientes; em geral, melhora após o começo da quimioterapia. O exame do fundo de olho pode 
mostrar edema de papila e, algumas vezes, hemorragia. Vários pacientes têm febre, que cessa com o começo da 
quimioterapia. Manifestações menos comuns incluem tumefação testicular ou sinais de compressão do mediastino na 
LLA-T. 
 
Se houver predomínio de massas sólidas linfonodais ou extranodais com < 20% de blastos na medula óssea, a doença é 
denominada linfoma linfoblástico, mas tratada como LLA. 
ACHADOS LABORATORIAIS 
O hemograma, na maioria dos casos, mostra anemia normocítica normocrômica e trombocitopenia. A contagem de 
leucócitos pode estar diminuída, normal ou aumentada, devido ao número de blastos, e pode atingir até 200 × 103/mL 
ou mais. A microscopia de distensão sanguínea costuma mostrar blastos em número variável. A medula óssea é 
Radiografia de tórax de menino de 16 anos de 
idade com leucemia linfoblástica aguda T. (a) 
Grande massa mediastinal, causada por 
aumento do timo, ao diagnóstico. Resolução da 
massa após uma semana de tratamento com 
prednisolona, vincristina e daunorrubicina. 
 
hipercelular, com > 20% de blastos leucêmicos. Os blastos são caracterizados pela morfologia, por exames imunológicos 
e por análise citogenética. 
 
 
A identificação de rearranjo dos genes de imunoglobulina ou do receptor de células T (TCR), do imunofenótipo 
(aberrante) e da genética molecular das células leucêmicas é importante para a escolha do tratamento e para a detecção, 
na evolução ulterior, de doença residual mínima (DRM). 
Punção lombar para exame do líquido cerebrospinal (LCS) não é mais feita rotineiramente, pois foi constatado que pode 
causar transferência de células leucêmicas para o SNC. A avaliação inicial do LCS deve ser combinada com a 
administração simultânea de quimioterapia intratecal. A bioquímica do sangue costuma mostrar aumento de ácido úrico, 
de desidrogenase láctica e, às vezes, hipercalcemia. São feitas provas de funções hepática e renal antes do início do 
tratamento para comparação posterior. Exames radiológicos podem mostrar lesões ósseas líticas e massa mediastinal 
causada por aumento do timo e/ou de linfonodos mediastinais, característica da LLA-T. 
O diagnóstico diferencial inclui LMA, anemia aplástica (a LLA às vezes é precedida de curto período de aplasia), 
infiltração da medula óssea por outras células malignas (p. ex., rabdomiossarcoma, neuroblastoma e sarcoma de Ewing), 
infecções, como mononucleose infecciosa e coqueluche, artrite reumatoide infantil e púrpura trombocitopênica 
imunológica. 
CITOGENÉTICA E GENÉTICA MOLECULAR 
A análise citogenética mostra uma frequência diferente de anormalidades em lactentes, crianças e adultos, o que explica 
parcialmente as diferenças de prognóstico entre esses grupos. 
 
Os casos são estratificados pelo número de cromossomos nas células tumorais (ploidia) ou por anormalidades genéticas 
moleculares específicas. Os dois parâmetros definem doença de bom e mau prognóstico. 
As células hiperdiploides têm > 50 cromossomos e geralmente implicam bom prognóstico, ao passo que os casos com 
hipodiploidia (< 44 cromossomos) têm mau prognóstico. A anormalidade específica mais comum na LLA da infância 
é a translocação t (12;21) (p13;q22) ETV6-RUNX1. A proteína RUNX1 desempenha um papel importante no controle 
transcricional da hematopoese e é reprimida pela proteína de fusão ETV6-RUNX1. 
A frequência da translocação Ph t (9;22) aumenta com a idade e leva consigo um mau prognóstico, embora esteja 
melhorando com a adição de inibidores de tirosinoquinase BCR-ABL1 à terapia. As translocações do cromossomo 
11q23 envolvem o gene MLL e são vistas, sobretudo, em casos de leucemia nos dois primeiros anos de vida. Utilizando 
testes de genética molecular