Doença de Alzheimer

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Doença de Alzheimer 
A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência na população idosa. A doença se manifesta geralmente como início insidioso de prejuízo da função intelectual superior e alterações de humor e comportamento. Mais tarde, isso evolui para desorientação, perda de memória e afasia, achados que são indicativos de disfunção cortical grave, e ao longo de mais 5-10 anos o paciente se torna profundamente incapacitado, mudo e imóvel. Geralmente ocorre a morte devido a pneumonia intercorrente ou a outras infecções. 
A idade é um fator de risco importante para a doença de Alzheimer; a incidência é em torno de 3% nas pessoas de 65-74 anos de idade, 19% nas pessoas de 75-84 anos de idade e 47% nas pessoas com mais de 84 anos de idade. A maioria dos casos de doença de Alzheimer é esporádica, mas pelo menos 5-10% são familiares. Os casos esporádicos raramente se apresentam antes dos 50 anos de idade, mas o início precoce é observado com algumas formas herdadas.
PATOGENIA 
O estudo das formas familiares de doença de Alzheimer apoia um modelo no qual um peptídio beta amiloide, ou Ab, se acumula no cérebro com o passar do tempo, iniciando uma cadeia de eventos que resulta na doença de Alzheimer. O Ab é criado quando a proteína transmembrana chamada proteína precursora de amiloide (PPA) é clivada sequencialmente pelas seguintes enzimas: conversora de b-amiloide e g-secretase (Fig. 22-24). 
A PPA também pode ser clivada pela a-secretase e g-secretase, que liberam um peptídeo diferente que é não patogênico. As mutações na PPA ou nos componentes da g-secretase (presenilina 1 ou presenilina 2) levam a doença de Alzheimer familiar ao aumentar a frequência em que o Ab é gerado. O gene APP está localizado no cromossomo 21, e o risco de doença de Alzheimer também é mais alto nas pessoas portadoras de uma cópia extra do gene APP, tal como os pacientes com trissomia do 21 (síndrome de Down) e pessoas com duplicações intersticiais pequenas do APP, presumivelmente porque isso também leva a maior geração do Ab. 
O outro fator de risco genético importante é uma variante da apolipoproteína E chamada ε4 (ApoE4). Cada alelo da ApoE4 presente aumenta o risco de doença de Alzheimer em aproximadamente quatro vezes e também parece diminuir a idade de surgimento da doença. O modo como a ApoE4 influencia a acumulação do Ab é desconhecido; ela pode aumentar a agregação ou deposição do Ab ou diminuir a sua depuração. 
Enquanto grandes depósitos de Ab são uma característica da doença de Alzheimer em estágio final, pequenos agregados de Ab também podem ser patogênicos, já que eles alteram a neurotransmissão e são tóxicos para os neurônios e terminações sinápticas. Grandes depósitos na forma de placas também levam à morte neuronal, disparam uma resposta inflamatória local que pode resultar em mais lesão celular e podem causar alteração na comunicação de região para região através de efeitos mecânicos sobre os axônios e dendritos. 
A presença do Ab também leva à hiperfosforilação da proteína tau de ligação ao microtúbulo neuronal. Esse nível maior de fosforilação faz com que a tau seja redistribuída dos axônios para os dendritos e corpos celulares, onde se agrega em emaranhados que também contribuem para a disfunção neuronal e a morte celular.
MORFOLOGIA 
O exame macroscópico do cérebro mostra grau variável de atrofia cortical, resultando em alargamento dos sulcos cerebrais, que é mais pronunciado nos lobos frontal, temporal e parietal. Com atrofia significativa, há aumento ventricular compensatório (hidrocefalia ex-vácuo). 
Os principais achados neuropatológicos encontrados na DA são a perda neuronal e a degeneração sináptica intensas, com acúmulo e deposição no córtex cerebral de duas lesões principais: placas senis ou neuríticas (PS) e emaranhados neurofibrilares (ENF). As PS são lesões extracelulares formadas de débris e restos celulares com um núcleo central proteico sólido constituído pelo peptídio b-amiloide (Ab). O peptídio Ab é originado a partir da clivagem proteolítica de uma proteína precursora maior, a proteína precursora de amiloide (APP). A APP é, em geral, secretada a partir das células cerebrais no espaço extracelular supostamente responsável por importantes funções fisiológicas ainda pouco conhecidas. Trata-se de uma glicoproteína codificada no cromossomo 21, de peso molecular entre 100 e 140 kDa, a qual apresenta uma pequena cadeia carboxiterminal com 695-770 aminoácidos que se subdividem em três componentes solúveis: um pequeno segmento intracitoplasmático, outro transmembrana e um longo domínio extracitoplasmático. Em situações fisiológicas, a APP é clivada pela ação da enzima alfassecretase (a-secretase), entre os resíduos de lisina 681 e leucina 682 na extensão da sequência Ab excluindo-se, dessa forma, a possibilidade de formação de Ab intacto. A APP é então transformada em fragmentos menores sem ação tóxica para o sistema nervoso central. 
As placas neuríticas (ou placas senis) são coleções focais e esféricas de processos neuríticos dilatados, tortuosos e corados pela prata (neuritos distróficos), muitas vezes em volta de um núcleo amiloide central (Fig. 22-25, A). As placas neuríticas variam de 20-200 mm de diâmetro; as células microgliais e os astrócitos reativos estão presentes em sua periferia. As placas podem ser encontradas no hipocampo e na amídala, bem como no neocórtex, embora haja preservação relativa dos córtices motores e sensoriais primários até uma fase posterior do curso da doença. O núcleo amiloide contém Ab (Fig. 22-25, B). Também podem ser encontrados depósitos de Ab sem a reação neurítica circundante, chamados de placas difusas; essas placas são encontradas tipicamente no córtex cerebral superficial e podem representar um estágio inicial do desenvolvimento das placas. 
Os emaranhados neurofibrilares são feixes de filamentos helicoidais em pares, visíveis como estruturas fibrilares basofílicas no citoplasma dos neurônios que deslocam ou cercam o núcleo; os emaranhados podem persistir após a morte dos neurônios, tornando-se uma forma de patologia extracelular. Eles são encontrados comumente nos neurônios corticais, especialmente no córtex entorrinal, e também nas células piramidais do hipocampo, amídala, prosencéfalo basal e núcleos da rafe. Um componente importante dos filamentos helicoidais pareados é a tau anormalmente fosforilada (Fig. 22-25, C). Os emaranhados não são específicos para a doença de Alzheimer, sendo encontrados também em outras doenças degenerativas.
Os ENF são inclusões intraneurais compostas de bandas de elementos citoesqueléticos anormais denominados filamentos helicoidais pareados insolúveis (PHF). O componente principal é a proteína tau em sua forma hiperfosforilada (p-tau181P). Em condições fisiológicas, essa proteína fornece estabilidade ao sistema de microtúbulos no interior dos neurônios, responsável pelo transporte de substâncias do corpo celular para a terminação sináptica. Os microtúbulos são formados por duas proteínas (a e b-tubulinas), que se mantêm estáveis por meio das pontes de proteína tau presentes nas células. Na DA, por motivos ainda desconhecidos, ocorre um processo de fosforilação anormal que, por consequência, leva à instabilidade das tubulinas, ocasionando edema e distrofia dos microtúbulos e, por fim, a morte neuronal.