Farmacodinâmica: Mecanismo de Ação dos Fármacos

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farmacodinâmica 
• Conceito de mecanismo de ação surgiu no final do século XIX e início do século XX. 
• “Os efeitos da maioria dos fármacos resultam da sua interação com componentes macromoleculares funcionais 
do organismo dando início a uma cadeia de eventos bioquímicos que levam aos efeitos observados”. 
 
componentes macromoleculares – alvos farmacológicos 
• Receptores – receptores β1 cardíacos, muscarínicos 
• Enzimas – cicloxigenase, fosfodiesterase 
• Proteinas transportadores – furosemida 
• Proteinas estruturais – tubulina, colchicina 
• Canais iônicos – anestésicos locais 
• Acidos nucleicos – antineoplásicos 
• Fármacos que não atuam através de um componente macromolecular especifico – laxante, antiácidos 
• Locais der ligação inerte: albumina plasmatica – molécula não reguladora 
o Não é uma molécula receptora porque ela é promiscua (não apresenta especificidade) e sua ligação com 
o fármaco não gera efeito biológico 
• Em geral, apresentam natureza proteica 
• Tipo de interação química entre os alvos farmacológicos e os fármacos – pode haver mais de 1 
o Covalente – ligação irreversível (muito forte) 
o Iônica 
o Ligação de hidrogênio 
o Interações hidrofóbicas (Wan der Walls) 
 
 
força reversível 
duração da ação dos fármacos 
• Efeito dura apenas enquanto o fármaco ocupa a molécula receptora 
• Ação pode persistir após o fármaco ter se dissociado – moléculas acopladoras capazes de amplificar e prolongar 
o sinal – receptores acoplados à ptn G por meio da ação de mensageiros secundários 
• Efeito pode persistir ate que o complexo fármaco-molécula receptora seja destruída 
 
propriedades desses componentes moleculares 
• Afinidade: determina com que avidez o fármaco se liga ao seu alvo terapêutico, mediante enorme gama de locais 
de ação quimicamente diferentes existentes no corpo 
• Especificidade: determina o quão especifica vai ser essa ligação fármaco-componente macromolecular – 
alterações na estrutura de um fármaco podem aumentar ou diminuir acentuadamente sua especificidade pelo 
alvo – tamanho molecular, geometria, carga elétrica. Ex: talidomida (S= teratogênico) 
• Saturabilidade: a afinidade do componente macromolecular pela ligação a um fármaco determina a quantidade 
deste necessária para formação de um número significativo de complexos fármacos-componentes 
macromolecular e o número total de componentes macromoleculares limita com frequência o efeito máximo que 
um fármaco pode produzir. 
• Especificidade da resposta celular: a ativação de um mesmo subtipo de receptor (ou enzima ou molécula 
transportadora) em tecidos diferentes podem causar efeitos diferentes. Ex: receptores β2 no fígado e no 
musculo liso brônquico 
 
seletividade* - determina a segurança de um fármaco 
• Significa que determinado fármaco pode ativar ou inibir preferencialmente um subgrupo de receptores (ou 
enzimas, ou moléculas transportadoras, etc) em concentrações que não vão ativar outros subgrupos. 
• Em geral, quanto maior a afinidade e especificidade de um fármaco pelo seu receptor, mais seletivo ele se 
apresenta 
• Em linhas gerais, um fármaco é descrito pelo seu efeito predominante ou pela ação considerada como base 
daquele efeito, o que não significa que ele possa ter outros sítios de atuação. À medida que se aumenta a dose 
desse fármaco, ele vai ficando menos seletivo e começa a atuar em outros sistemas – efeitos adversos. 
 
sinalização celular e alvos farmacológicos 
• Principais alvos moleculares de fármacos: enzimas ou receptores 
• Enzimas como alvos primários para ação de fármacos: fármacos atuam primariamente na inibição das enzimas 
por meio de diferentes mecanismos, como: inibição competitiva, substratos alternativos 
• Receptores como alvos primarios para ação de fármacos: 
o Associados à proteína G 
▪ Apresentam 7 segmentos transmembranares 
▪ Acoplados à ptn G – elo entre proteina receptora e proteínas efetoras (adenilato ciclase, 
fosfolipase c ou fosfolipase a2) ou canais iônicos (controlados por fosforilação ou diretamente pela 
proteína G) 
▪ Resposta amplificada, porém mais lenta devido à complexidade da estrutura 
▪ Proteina G – formada pelas subunidades α, β e γ – pode ser classificada em subgrupos: 
• Gs – ativa adenilato ciclase ↑ AMPc intracelular (2° mensageiro) – receptores β1 e β2 
o ↑ AMPc ativa Ptn quinase A (PKA) 
• Gi/0 - inibe a adenilato ciclase ↓ AMPc (2° mensageiro) – receptores M1, D2 e α2 
• Gq – ativa fosfolipase C, que cliva diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3) –IP3, que 
chega aos receptores de rianodina no RE, liberando Ca2+ no citosol, ativando PKC – IP3 e 
Ca2+ (2° mensageiro) – receptores M1, M3 e α1 
▪ Receptores metabotrópicos – acoplados à ptn G – ativam moléculas efetoras e geram cascatas 
de sinalização intracelular, resultando em efeito biológico definido 
 
 
o Receptores inotrópicos, que permite trânsito de íons 
• Constituem canais iônicos – são formados por subunidades, que se juntam, formam um poro 
permeável a íons 
• Ex: receptor nicotínico, através da ligação de 2 moléculas de acetilcolina às subunidades α, 
permite a abertura de um poro permeável a Na+ 
• Resposta mais rápida, em 
decorrência da maior simplicidade da 
estrutura 
• Ex: GABA A 
 
 
 
 
o Receptores tirosina quinase ou serina quinase 
▪ Apresentam ação enzimática em sua porção carboxi terminal intracelular 
▪ Sofrem dimerização na presença de EGF, fosforilação da região carboxi-terminal e de outras 
moléculas intracelulares, levando a uma resposta biológica especifica 
▪ Ex: insulina, fatores de crescimento e citocinas 
 
o Receptores citoplasmáticos 
▪ Ligante precisa ser lipofílico para atravessar 
a membrana 
▪ Ligante atravessa a membrana, encontra seu 
receptor e desencadeia respostas de 
aumento ou diminuição da transcrição gênica. 
Temo para início do efeito feito prolongado 
(efeito envolve transcrição genica). 
▪ Ex: glicocorticoides 
 
dessensibilização dos receptores 
• As respostas mediadas por receptores a agonistas frequentemente se dessensibilizam com o tempo 
• Normalmente reversível e transiente 
• O receptor não é internalizado 
• Ocorre quando altas concentrações do agonista são utilizadas 
• Ex: Beta-adrenoreceptor – gera mudança conformacional e parte deste receptor fica sujeito à fosforilação pela 
ação da B-adrenoreceptor cinase (BARk). Essa parte do receptor que está fosforilada se liga a uma b-arrestina. 
Essa ligação reduz a resposta ao agonista. Com a retirada do mesmo há reversão do processo. 
• Posteriormente à dessensibilização pode ocorrer a down-regulation – internalizado em vesículas, podendo depois 
sofrer degradação lisossomal ou ser reinserido na membrana 
o Ex: uso continuo de broncodilatadores – tolerância farmacodinâmica (agonistas β2 – internalização de 
receptores). 
• Up regulation de receptores – uso prolongado de algum β-bloqueador daquele receptor, o organismo entende 
que aquele receptor é insuficiente, fazendo com que haja um aumento da expressão daquele receptor na 
superfície do tecido. 
o Retirada gradual para evitar efeito reboot 
 
princípio da interação fármaco-receptor 
• Teoria da ocupação – Clarck (1920) 
o O efeito de um fármaco é diretamente proporcional à fração de receptores ocupados. O efeito máximo 
só será alcançado quando todos os receptores forem ocupados 
o 0¢ de ocupação – 100% de efeito ou efeito máximo 
o Fração intermediária de receptores ocupados – efeito intermediário 
• CE50: concentração do fármaco que produz 50% do seu efeito máximo 
• DE50: dose do fármaco que produz 50% do seu efeito máximo 
• Clarck não explicava porque alguns fármacos nunca produziam efeitos máximos, mesmo que todos os receptores 
tivessem ocupados 
 
• Atividade intrínseca – Ariens (1954) 
o Introduz o conceito de atividade intrínseca – capacidade do fármaco de se ligar ao receptor, ativá-lo e 
transduzir o sinal 
o Agonista: ligante que se acoplaa um receptor e produz um efeito (ex: histamina) 
o Antagonista: ligante que se acopla a um receptor e não produz efeito (ex: anti-histamínicos) 
o Agonista inverso: ligante se liga ao receptor e causa uma redução do nível de ativação constitutiva - beta 
carbolinasai e sistema benzodiazepínico – se aplica a receptores com atividade basal, mesmo na ausência 
do agonista (receptor já apresenta atividade constitutiva/basal. Ex: GABA A, com agonistas inversos os 
níveis vão abaixo do basal) 
• 𝛼 − 
𝐸 
𝐸 
𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑥
𝑎𝑔𝑜𝑛𝑖𝑠𝑡𝑎 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙
 
o α = 1 (agonista total) 
o α = 0 (antagonista) 
o 0 < α < 1 (agonista parcial) 
 
• Eficácia intrínseca (Sthephenson – 1956, Furchgott – 1966, Kenakin – 1987) 
o Evolução do conceito anterior de atividade intrínseca – eficácia intrínseca – depende de 
características do fármaco e do tecido 
máx 
máx 
o Ariens e Furchgott são diferentes – é possível que 2 agonistas tenham atividade intrínsecas iguais e 
diferentes eficácias 
 
 
receptores de reserva 
• Em alguns tecidos, agonistas com grande eficácia podem produzir efeito máximo mesmo que somente uma 
fração dos receptores seja ocupada. 
• Consequência: Não-linearidade entre ocupação dos receptores e efeito CE50 < Kd 
 
representação gráfica 
• Curva concentração x efeito 
• Curva log concentração x efeito 
 
• Potência: a potência designa a concentração (CE50) ou dose (DE50) de um fármaco necessária para produzir 
50% do efeito máximo – (o mais potente e aquele que tem DE50/CE50 menor) 
• Eficácia: está relacionada ao efeito máximo (Emáx) 
• Inclinação da curva: dá informações a respeito da ligação do fármaco ao receptor 
 
 
tipos de antagonistas 
• Antagonismo: O efeito de um fármaco é diminuído ou abolido pela presença de outro fármaco 
o Superável: A inibição exercida pelo antagonista é vencida quando se aumenta suficientemente a 
concentração do agonista 
▪ Característica da Representação Gráfica nessa situação: 
• Ocorre deslocamento da curva para a direita 
• Ocorre manutenção do Efeito Máximo 
• ↑ da CE50 ↓ potência 
• Possível Mecanismo Molecular envolvido: 
antagonismo competitivo reversível 
 
o Não-Superável: a inibição exercida pelo antagonista não é vencida mesmo quando se aumenta 
suficientemente a concentração do agonista. 
▪ Característica da representação gráfica nessa situação: 
• Não ocorre deslocamento da curva para a direita 
• ↓ E máx 
• CE50 – manutenção ou aumento 
• Possíveis mecanismos moleculares envolvidos: 
o 1) Antagonismo competitivo irreversível – fenoxibenzamina – antagonista 
irreversível dos receptores alpha adrenérgicos 
o 2) Antagonismo não-competitivo/alostérico – antagonismo alostérico 
(antagonista se liga em outro sítio que não seja aquele do agonista e gera 
modificação conformacional do sítio ativo que perde a afinidade pelo ligante). 
o Químico: um fármaco pode antagonizar as ações de um segundo fármaco ligando-
se a ele e inativando-o. Ex: protamina e heparina 
o Fisiológico: dois agonistas influenciam o mesmo fenômeno em direções opostas Ex: insulina combate os 
efeitos hiperglicêmicos dos glicocorticoides 
 
acoplamento receptor-efetor 
• Modelo Estático: Chave e Fechadura (desuso) Modelo 
• Dinâmico: ligação levaria a mudança conformacional do receptor e desencadearia uma cascata de eventos que 
levaria a um efeito. 
o Modelo do Ajuste Induzido - a ligação acontece e gera uma mudança conformacional do receptor. Uma 
parte de sua estrutura ativa outras proteínas intracelulares, ou abre canal iônico, etc. Torna-se ativo 
em função da ligação. 
 
 
o Modelo dos dois estados 
▪ Hipótese: o receptor já preexiste sob a forma de 2 conformações possíveis (uma majoritária 
e outra minoritária ativa), independente da presença ou não do fármaco. 
▪ O fármaco pode ter afinidade para uma forma ou outra. 
 
 
análise de curvas dose-resposta quantais 
• Curvas dose-efeito quantais: Usada quando a resposta farmacológica for um evento tudo ou nada Ex: prevenção 
de convulsões, arritmias ou morte. 
o Dose Mediana Eficaz: dose em que 50% dos indivíduos apresentam o efeito quantal especificado (DE50) 
o Dose Tóxica Mediana: dose em que 50% dos indivíduos apresentam efeito tóxico especificado (DT50). 
Se esse efeito for a morte – DL50. 
o Dose Tóxica Mínima (DT1) 
o Dose Efetiva Mínima (DE99) 
o Índice Terapêutico (IT) = margem de segurança de um fármaco utilizado para produzir efeito especificado 
▪ IT pode ser considerado baixo quando se tem uma diferença menor que 2 vezes entre os 
valores de DL50 e DE50, ou existe uma diferença menor que 2 vezes entre as doses tóxicas 
(letais) mínimas e as doses efetivas mínimas no sangue.