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HEMATOLOGIA BÁSICA Adriana Dalpicolli Rodrigues Hematopoese e órgãos hematopoiéticos Objetivos de aprendizagem Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados: Reconhecer o processo de hematopoese e suas características. Conceituar célula-tronco, identificando as fases e os fatores reguladores da hematopoese. Identificar os órgãos hematopoiéticos primários e secundários. Introdução Conhecer a hematopoese é fundamental para que se possa compreender o quanto é significativa a presença de determinadas células sanguíneas, especialmente as imaturas, na circulação periférica, para a determinação de um diagnóstico, prognóstico ou acompanhamento clínico. A formação, o desenvolvimento e a maturação dos elementos figurados do sangue (eritrócitos, leucócitos e plaquetas) ocorrem a partir desse processo, a hematopoese, em órgãos hematopoiéticos. Um precursor celular comum e indiferenciado é a célula-tronco hematopoiética, que é estimulada a se renovar e/ou se diferenciar nas demais células sanguíneas de acordo com as necessidades do organismo e com o auxílio de fatores reguladores (como hormônios, interleucinas, citocinas). Esse processo inicia ainda na fase embrionária e segue por toda a vida do indivíduo: o que muda são os locais no organismo em que a hematopoese ocorre, sendo predomi- nante na medula óssea. Neste capítulo, você vai aprender aspectos gerais sobre os processos que envolvem, interferem e regulam a hematopoese, além de conhecer os órgãos hematopoiéticos. Hematopoese e suas características A hematopoese, também chamada de hematopoiese, hemopoese ou hemopoiese, é o processo contínuo de formação e renovação dos elementos fi gurados do sangue ao longo de toda a vida de um indivíduo e por meio de processos mitóticos (divisão celular). A hematopoese tem início com a divisão de uma célula-tronco hematopoiética em duas células; uma delas a substitui (autor- renovação) e a outra se diferencia na célula que é necessária. Esse processo mantém em equilíbrio a velocidade de produção das células do sangue e a sua velocidade de utilização/destruição (demanda) pelo organismo. Em condições normais, as velocidades devem ser iguais (HOFFBRAND; MOSS, 2018). A hematopoese pode ser dividida em: Eritropoese: a primeira célula que pode ser identificada como série vermelha é o pró-eritroblasto. A linhagem seguinte é do eritroblasto basofílico (possui um núcleo grande, cora com corantes básicos e com pouco acúmulo de hemoglobina). A cada divisão, o núcleo vai diminuindo de tamanho e a célula é preenchida com hemoglobina; assim, temos o eritroblasto policromatófilo, o eritroblasto, reticulócitos (ainda contêm restos de núcleo) e o eritrócito maduro (célula sem núcleo ou restos nu- cleares) (GUYTON; HALL, 2017). Observe esse processo na Figura 1. Figura 1. Estágios da diferenciação das hemácias. Fonte: Hoffbrand e Moss (2018, p. 14). Hematopoese e órgãos hematopoiéticos2 Leucopoese: dividida em linhagem mielocítica — mielopoese, produção de granulócitos (granulopoese) e monócitos — e linhagem linfocítica — linfopoese, formação dos linfócitos. Ambas as linhagens iniciam com uma célula comum, o blasto (mieloblasto e linfoblasto). Veja, no esquema da Figura 2, as células imaturas envolvidas na mielopoese. Figura 2. Estágios da diferenciação dos granulócitos e monócitos. Fonte: Hoffbrand e Moss (2018, p. 89). Trombocitopoese (plaquetopoese) das plaquetas, que são fragmentos dos megacariócitos (GUYTON; HALL, 2017). As células mais numerosas são os eritrócitos (especializados no transporte de gases sanguíneos — oxigênio e dióxido de carbono), seguidos pelas plaquetas, responsáveis pela hemostasia (coagulação) e pelos leucócitos, que fazem parte da defesa do organismo. Temos quatro tipos de fagócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos) e linfócitos B (plasmócitos), envolvidos na produção de anticorpos e linfócitos T (CD4 e CD8), relacionados à resposta imune e à prote- ção contra vírus e demais partículas estranhas (HOFFBRAND; MOSS, 2018). A cada dia são produzidos aproximadamente 1012 eritrócitos, 108 mega- cariócitos e, consequentemente, 1011 plaquetas e 108 leucócitos por meio de um processo complexo e finamente regulado na medula óssea. O aumento no número de células depende da população de células hematopoiéticas e da disponibilidade de progenitores, além de estímulos do organismo devido 3Hematopoese e órgãos hematopoiéticos a condições fisiológicas ou patológicas. Por exemplo, quando há sepse, os leucócitos armazenados precisam chegar à circulação o mais rápido possível. As vitaminas e os oligoelementos são indispensáveis à hematopoese, que é afetada pela ausência ou diminuição deles (insuficiência na maturação da eritopoese). A vitamina B12 e o ácido fólico, por exemplo, são necessários para a síntese do DNA. A carência desses elementos acarreta diminuição de DNA e, consequentemente, deficiência na divisão e na maturação nuclear. Nessas condi- ções, as células passam por um processo de maturação rápido, sendo produzidos eritrócitos maiores que o normal (macrocíticos) e com a membrana celular mais frágil. São rompidas mais facilmente, de modo que apresentam um tempo de meia vida mais curto (metade ou um terço da vida normal). Essa situação caracteriza a anemia megaloblástica. O ferro é um elemento imprescindível para a síntese da hemoglobina na eritropoese, sua deficiência pode provocar a produção de eritrócitos microcíticos (células menores que as normais) e hipocrômicos (células menos coradas que as normais), o que caracteriza a anemia ferropriva. A renovação celular é elevada: ocorre, em média, a cada 120 dias na po- pulação eritróide, 10 dias para as plaquetas e algumas horas (neutrófilos e monócitos), dias (eosinófilos e basófilos) e de semanas a anos (linfócitos) para os leucócitos. Os eritrócitos, conforme vão envelhecendo, sofrem alteração na sua membrana plasmática (diminuição da flexibilidade), que se torna frágil. Muitos se rompem, e isso pode ocorrer no baço. A hemoglobina liberada é imediatamente fagocitada por macrófagos em muitas partes do organismo, principalmente no fígado, no baço e na medula óssea. O ferro e a globina são reutilizados no organismo. enquanto a porção porfirina é convertida em bilirrubina no fígado e excretada. Já as plaquetas são fagocitadas pelos macró- fagos e os leucócitos sofrem apoptose (morte celular programada) para serem eliminados do organismo quando envelhecem ou para diminuir a população de células necessárias em um processo de defesa do organismo. Células-tronco e a hematopoese Célula-tronco, do inglês stem cell, é uma célula primitiva que apresenta capacidade de autorrenovação (autorregeneração) e diferenciação, podendo originar células especializadas em diferentes categorias celulares do organismo, como, por exemplo: células ósseas, musculares, da pele, do sangue, nervosas, entre outras (MCPHER- SON; PINCUS, 2013; HOFFBRAND; MOSS, 2018). As células-tronco estão presentes no embrião, quando são, então, designadas células-tronco embrionárias (blastocisto), as quais podem diferenciar-se em qualquer tipo de tecido; e também Hematopoese e órgãos hematopoiéticos4 podem ser encontradas em tecidos adultos, originando as células-tronco adultas, com menor capacidade de diferenciação. No adulto, essas células localizam-se, principalmente, no cordão umbilical e placentário, na medula óssea, no sangue periférico, no fígado, nos rins e na primeira dentição (dente de “leite”). A concentração de célula-tronco hematopoética é muito pequena no organismo e corresponde a, aproximadamente, 0,01-0,05% no sangue periférico, menos de 1% na medula óssea e 0,33-1,98% em sangue de cordão umbilical e placentário. As células-tronco classificam-se em totipotentes, pluripotentes e multipoten- tes. As totipotentes podem originar tanto um organismo totalmente funcional quanto qualquer tipo celular do organismo (inclusive sistema nervoso)e cor- respondem às células do embrião recém-formado. As pluripotentes são células capazes de gerar qualquer tipo de tecido sem originar um organismo completo (não podem gerar a placenta e outros tecidos de apoio ao feto); formam a massa celular interna do blastocisto depois dos quatro dias de vida e participam da formação de todos os tecidos do organismo. As multipotentes são um pouco mais diferenciadas, estão presentes no indivíduo adulto e têm capacidade de originar apenas um limitado número de tipos teciduais. Essas células são designadas de acordo com o órgão de que derivam e podem originar apenas células desse órgão, possibilitando a regeneração tecidual (SOUZA et al., 2003). A hematopoese inicia-se com uma célula-tronco pluripotente, célula-tronco hematopoiética que é uma célula multipotente e que, por divisão assimétrica, pode tanto autorrenovar-se quanto dar origem às distintas linhagens celulares — ou seja, em um transplante de medula óssea, elas podem repovoar uma medula cujas células-tronco tenham sido eliminadas, como, por exemplo, em tratamento quimioterápico (MCPHERSON; PINCUS, 2013; HOFFBRAND; MOSS, 2018). Dentro da célula, os sinais transmitidos pelos fatores de crescimento ativam fatores de transcrição específicos, como moléculas ligadoras de DNA que atuam como principais interruptores a determinar o programa genético subsequente, que, por sua vez, conduz ao desenvolvimento de diferentes linhagens celulares. Após estímulo apropriado, as células-tronco hematopoiéticas originam um comparti- mento de células já comprometidas com uma determinada linhagem hematoló- gica, podendo dar origem tanto a progenitores mieloides quanto a linfoides. Os progenitores mieloides comuns originam progenitores restritos às linhagens de 5Hematopoese e órgãos hematopoiéticos granulócitos/macrófagos e de megacariócitos/eritrócitos. Os progenitores linfoides comuns dão origem aos linfócitos B, T e a células natural killer (NK). As células formadoras de colônias (CFC), também chamadas de unidade formadora de colônia, são as células reconhecidas morfologicamente como as precursoras imediatas das diversas células maduras presentes no sangue periférico. Observe o esquema apresentado na Figura 3 para entender melhor esse processo. Figura 3. Esquema mostrando a célula-tronco pluripotente, hematopoiética, gerando progenitores mielóide e linfoide até a célula final de cada linhagem (células maduras). Fonte: Hoffbrande Moss (2018, p. 3). Regulação da hematopoese e fatores de crescimento hematopoiéticos Autorrenovação, proliferação, diferenciação e homing (volta à medula óssea) são fases da hematopoese reguladas por mecanismos que envolvem o micro- ambiente da medula óssea e pelas próprias células hematopoéticas. O microambiente medular favorável é fornecido pelas células do es- troma que secretam a matriz extracelular e fatores de crescimento. A me- dula óssea constitui-se em ambiente adequado para as células progenitoras diferenciadas. Esse meio é composto por células do estroma e por uma rede microvascular. No estroma, há células mesenquimais, adipócitos, fibroblas- tos, osteoblastos, células endoteliais e macrófagos, que secretam moléculas extracelulares (colágeno, glicoproteínas, glicosaminoglicanos) para formar Hematopoese e órgãos hematopoiéticos6 uma matriz extracelular, além de secretarem vários fatores de crescimento necessários à sobrevivência da célula-tronco. As células do estroma são as principais fontes de fatores de crescimento, com exceção da eritropoetina, 90% da qual é sintetizado no rim, especialmente pela baixa concentração de oxigênio no organismo, e da trombopoetina, sintetizada principalmente no fígado (HOFFBRAND; MOSS, 2018). Devido a isso, pacientes com danos ou doenças hepáticas podem ter redução no número de plaquetas circulantes. Os fatores de crescimento hematopoéticos são hormônios glicoprotei- cos que regulam a proliferação e a diferenciação das células progenitoras, previnem apoptose e afetam a função das células sanguíneas maduras. Eles podem agir no local em que são produzidos, por contato célula a célula ou podem circular no plasma. Eles também podem ligar-se à matriz extracelular, formando nichos aos quais células-tronco e progenitoras se aderem. Observe, na Figura 4, alguns fatores e células de atuação. Figura 4. Fatores de crescimento hematopoéticos. Fonte: Hoffbrand e Moss (2018, p. 6). 7Hematopoese e órgãos hematopoiéticos A eritropoietina, de origem principalmente renal, é responsável pela regulação da produção de eritrócitos. Qualquer condição que cause a di- minuição da quantidade de oxigênio a ser transportado para os tecidos provoca formação desse hormônio em questão de minutos, atingindo sua produção máxima em 24 horas, para que seja aumentada a produção de eritrócitos. Já a trombopoetina tem papel na regulação da produção e da diferenciação de megacariócitos que se fragmentam na medula óssea e dão origem às plaquetas. As citocinas são polipeptídeos ou glicoproteínas produzidas por di- versos tipos celulares e capazes de modular a resposta celular de diversas células, incluindo dela própria. Podem ser divididas em: interleucinas ou interleuquinas (IL), fatores estimuladores de colônias (CSF) (estimulam a produção ou maturação específica de determinada linhagem), fator de necrose tumoral (TNF) (têm capacidade de provocar apoptose e possuem ações pró-inflamatórias), interferons (IFN) (interferem na replicação de microrganismos e estimulam a atividade de defesa do organismo) e fatores de crescimento (TGF) (controlam a divisão celular). Sua classificação pode estar relacionada com sua forma estrutural ou função. As interleucinas são proteínas produzidas, principalmente, por leucócitos (principalmente por linfócitos T, macrófagos e eosinófilos) com diferentes funções, sendo que a maioria está envolvida na ativação ou supressão do sistema imune e na indução de divisão de outras células. Veja, no Quadro 1, a fonte, a célula-alvo e os efeitos de algumas citocinas. Fator de crescimento Fontes Célula-alvo Efeitos IL-2 Linfócito T Linfócitos T e B Fator de crescimento da célula T IL-3 Linfócito T Células hematopoi- éticas percursoras Fator de crescimento hematopoiético IL-5 Linfócito T, mastócitos Eosinófilos Crescimento de eosinófilos e fator de diferenciação Quadro 1. Fontes, célula alvo e efeitos dos fatores de crescimento hematopoéticos (Continua) Hematopoese e órgãos hematopoiéticos8 Órgãos hematopoiéticos Os órgãos e tecidos hematopoiéticos variam entre as fases da hematopoese ao longo da vida de um indivíduo. Existem três períodos hematopoéticos: Período intrauterino ou embrionário: no início do primeiro mês da vida pré-natal, as primeiras células do sangue surgem externamente ao embrião no mesênquima do saco vitelino (vesícula vitelínica) — local transitório da hematopoese. As células são eritroblastos primitivos, grandes e megaloblásticos, formados no meio intravascular, com núcleo. Período hepatoesplênico ou fetal: na sexta semana de gestação, a hema- topoese inicia no fígado (maior órgão hematopoético nas fases inicial e Fator de crescimento Fontes Célula-alvo Efeitos IL-9 Células TH2 Mastócitos e proge- nitores eritróides Hematopoese e desenvolvimento de células T IL-12 Macrófagos e células B Células T e NK Indução de IFN-y e imunidade mediada por células Eritropoetina (EPO) Rins e fígado Progenitores eritrói- des e precursores dos eritrócitos no es- tágio de reticulócitos Fator de crescimento dos eritrócitos Trombopoe- tina (TPO) Rins e fígado Progenitores de megacariócitos Estimula a produção e a diferenciação de megacariócitos IFN-y Linfócitos T, células NK Células T e B Imunomoduladores, antiproliferativos e antivirais G-CSF Células do es- troma, macrófa- gos e monócitos Progenitores granulocíticos e granulócitos Hematopoese pre- coce, produção e fun- ção dos granulócitos Quadro 1. Fontes, célula alvo e efeitosdos fatores de crescimento hematopoéticos (Continuação) 9Hematopoese e órgãos hematopoiéticos intermediária do feto). Os eritroblastos definitivos, que se transformam em eritrócitos anucleados, são formados extravascularmente e ocorrem, em menor grau, a granulopoiese e a megacariopoese. Até 6 e 7 meses de vida fetal, o fígado e o baço são os principais órgãos hematopoéticos e continuam a produzir céulas até cerca de 2 semanas após o nascimento. Os linfonodos (gânglios linfáticos) exercem papel minoritário na hematopoese durante essa fase. A placenta também contribui para hematopoese fetal. Período medular fetal, infância e vida adulta: na segunda metade da vida fetal, 6 a 7 meses, a medula óssea inicia a produção celular de modo progressivo e, no fígado, esse processo é diminuído. A hematopoese, após o nascimento para produção de eritrócitos, granulócitos e plaquetas, passa a ocorrer apenas na medula óssea, ou seja, é extravascular. As células em desenvolvimento situam-se fora dos seios da medula, as maduras são liberadas nos espaços sinusais, na microcirculação medular e, a partir daí, na circulação geral. Nessa fase, todo espaço da medula está ocupado por medula hematopoé- tica ativa, também chamada de medula vermelha, até aproximadamente 5 anos de idade. Conforme o crescimento vai ocorrendo (fase de lactação), o espaço medular se amplia e apenas uma parte mantém a hematopoese, o restante é preenchido por células adiposas. Na infância, os ossos achatados e longos, como o crânio, as vértebras, o fêmur, continuam sendo locais de formação celular sanguínea. No adulto, a medula hematopoiética é confinada ao esqueleto central e às extremidades proximais do fêmur e do úmero. A medula vermelha é substituída pela medula amarela ou gordurosa e assim segue por toda a vida do indivíduo. Mesmo em regiões hematopoéticas, cerca de 50% da medula é composta por gordura. Em casos de necessidade, a medula amarela é substituída novamente pela vermelha por meio de estímulos intensos e contínuos. O fígado e o baço também podem retornar seu papel hematopoético quando preciso. Hepa- toesplenomegalia (fígado e baço aumentam de tamanho nessa situação) pode significar hematopoiese extramedular e ocorrer, por exemplo, em doenças hemolíticas ou talassemias. Quando, na medula, não há mais proliferação celular, denomina-se medula cinzenta (MCPHERSON; PINCUS, 2013; HOFFBRAND; MOSS, 2018). Os eritrócitos, ao longo da vida, em condições normais, são formados apenas na medula óssea, assim como os granulócitos e os monócitos. Os granulócitos são armazenados na medula até serem necessários no sistema circulatório. Cerca de três vezes o equivalente de granulócitos circulantes no sangue periférico são Hematopoese e órgãos hematopoiéticos10 armazenados na medula óssea. Linfócitos T e linfócitos B são produzidos e armazenados nos órgãos linfoides, incluindo os linfonodos, baço, timo, tonsilas e diversas concentrações de tecido linfoide em outras áreas do organismo, es- pecialmente na medula óssea e nas placas de Peyer abaixo do epitélio na parede intestinal. Os megacariócitos também são formados na medula óssea e ali se fragmentam, e os fragmentos (plaquetas) passam para o sangue. Desse modo, a medula óssea é considerada um órgão hematopoético pri- mário, e os demais órgãos citados são órgãos hematopoéticos secundários. Quando se fala em órgãos linfóides primários, considera-se a medula óssea e o timo. Os linfócitos B são produzidos na medula e nos órgãos linfoides secundários (OLS) (baço, linfonodos, tonsilas, intestino); já os linfócitos T são produzidos no timo e nos OLS. 1. A hematopoese é o processo de formação das células sanguíneas que inicia a partir de uma célula-tronco. Nesse sentido, é correto afirmar que a célula-tronco hematopoética é uma célula: a) totipotente. b) pluripotente. c) multipotente. d) totipotente, pluripotente e mul- tipotente. e) totipotente e pluripotente. 2. Os órgãos hematopoéticos são aqueles que têm a capacidade de produzir, desenvolver ou maturar as células sanguíneas. Assinale a alter- nativa que contém apenas locais do organismo que apresentam ou apre- sentaram essa capacidade em algum momento da vida de um indivíduo em condições normais de saúde. a) Período embrionário: saco vitelino; período fetal: fígado, baço, linfo- nodos; período após o nascimento até o envelhecimento: vértebras. b) Período embrionário: medula óssea; período fetal: saco vitelino; período após o nascimento até o envelhecimento: fêmur. c) Período embrionário: saco vitelino; período fetal: órgãos do sistema linfático; período após o nascimento até o envelheci- mento: fígado, baço, todos os ossos do corpo humano. d) Período embrionário: saco vitelino e medula óssea; período fetal: fígado, baço; período após o nas- cimento até o envelhecimento: ossos longos do corpo humano. e) Período embrionário: medula óssea; período fetal: fígado, baço, linfonodos; período após o nascimento até o envelheci- mento: ossos curtos do corpo humano. 3. A hematopoese mantém em equilí- brio a velocidade de produção dos elementos figurados do sangue e a sua velocidade de utilização 11Hematopoese e órgãos hematopoiéticos ou destruição pelo organismo. Em relação ao tempo médio de vida de uma célula sanguínea em condições normais, é correto afirmar que: a) pode ser de horas, como as plaquetas, ou de anos, como os leucócitos; já as hemácias têm tempo de vida de alguns dias. b) hemácias são as células que possuem o tempo de meia vida mais longo quando comparadas às demais células sanguíneas. c) plaquetas são as células que possuem o tempo de vida mais curto quando comparadas ao das demais células sanguíneas. d) linfócitos são as células que pos- suem o tempo de vida mais vari- ável, podendo ser até de anos: as hemácias vivem em torno de 4 meses e as plaquetas, um pouco mais que 1 semana. e) quando as células imaturas de qualquer linhagem surgem no sangue periférico, o tempo de vida dessas células é de apenas algumas horas. 4. No organismo humano, existem vários hormônios e proteínas responsáveis pela regulação da produção dos elementos figurados do sangue. Com base nos fatores hematopoéticos, assinale a alterna- tiva correta. a) Em casos de septicemia e hipóxia, as interleucinas são libe- radas para estimular a produção de plaquetas e leucócitos. b) Em casos de septicemia, citocinas são ativadas para aumentar a produção de eritroblastos. c) Em casos de hipóxia, a trombo- poetina estimula a produção de plaquetas. d) Em casos de hemorragia, a eritro- poietina estimula a produção de megacariócitos. e) Em casos de hipóxia ou hemor- ragia, a eritropoietina estimula a produção de eritrócitos. 5. Células progenitoras são aquelas que têm a capacidade de originar uma nova linhagem de células. Em relação à produção de elementos figurados do sangue, assinale a alternativa correta. a) Os progenitores mieloides comuns originam progenitores restritos às linhagens de granuló- citos e linfócitos. b) Os progenitores linfoides comuns dão origem a progenitores de gra- nulócitos, monócitos e linfócitos. c) Os progenitores linfoides comuns originam progenitores restritos às linhagens de granulócitos/ macrófagos e de megacariócitos/ eritrócitos. d) Os progenitores mieloides comuns originam progenitores restritos às linhagens de granuló- citos/macrófagos e de megacari- ócitos/eritrócitos. e) Os progenitores mieloides comuns originam progenitores restritos às linhagens de linfócitos B, T e células natural killer. Hematopoese e órgãos hematopoiéticos12 GUYTON, J. E.; HALL, A. C. Tratado de fisiologia médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. HOFFBRAND, A. V.; MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2018. MCPHERSON, R. A.; PINCUS, R. M. (Ed.). Diagnósticos Clínicos e Tratamento por Métodos Laboratoriais de Henry. 21. ed. Barueri: Monole, 2013. SOUZA, V. F.et al. Células-tronco: uma breve revisão. Revista Ciências Médicas e Biológicas, Salvador, v. 2, n. 2, p. 251-256, jul./dez. 2003. Disponível em: <https://rigs.ufba.br/index. php/cmbio/article/view/4292/3154>. Acesso em: 10 nov. 2018. 13Hematopoese e órgãos hematopoiéticos Conteúdo:
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