P2 Mod2 Tut1(Imuno)

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1-Conhecer o sistema imunológico e seus componentes
O sistema imune dos vertebrados é um conglomerado de células e moléculas, que cooperam para nos proteger de agentes infecciosos, além de proporcionar um sistema de vigilância para monitorar a integridade dos tecidos do hospedeiro. Embora, como veremos adiante, o sistema imune seja muito sofisticado, sua função pode ser resumida a duas funções básicas: o reconhecimento de substâncias estranhas e microrganismos que penetraram em nossas defesas externas (i. e., o epitélio da pele e a mucosa do intestino e dos sistemas genital e respiratório) e a eliminação desses agentes por um conjunto diversificado de células e moléculas, que atuam em conjunto para neutralizar a ameaça potencial. Por conseguinte, uma das funções fundamentais do sistema imune é determinar a diferença entre o que é estranho (o que os imunologistas frequentemente chamam de “não próprio”) e o que existe normalmente no corpo (i. e., o próprio). Assim, as células e as moléculas que constituem o sistema imune inato têm como missão detectar determinados padrões moleculares, que estão tipicamente associados a agentes infecciosos (Figura 1.2). Charlie Janeway deu a essas moléculas o nome de padrões moleculares associados a patógenos (PAMP; do inglês, pathogen-associated molecular patterns), e são essas estruturas que desencadeiam a ativação do sistema imune inato.
Além das funções fundamentais de reconhecimento e eliminação de agentes infecciosos, é também de grande utilidade ser capaz de aprender a partir dos encontros com patógenos e de manter uma reserva de células capazes de responder rapidamente a uma nova infecção por um micróbio anteriormente encontrado. Isso torna possível desferir um golpe decisivo que acaba com uma infecção incipiente antes de ela até mesmo ter começado. Felizmente, nosso sistema imune também adquiriu essa capacidade, na qual se destaca o sistema imune adaptativo, e essa propriedade é denominada memória imunológica.
As respostas imunes precisam ser proporcionais à ameaça infecciosa
Uma vez estabelecida a importância fundamental do reconhecimento, da eliminação e da memória de agentes infecciosos para a atuação de um sistema imune efetivo, existe outro fator importante, a proporcionalidade, que é essencial para assegurar que tudo proceda sem dificuldade, e que o sistema imune não perca de vista o seu propósito. Isso porque, como veremos adiante, o sistema imune é capaz de mobilizar vários mecanismos de defesa, cada um deles com seu próprio risco de dano colateral, que algumas vezes pode ser tão deletério quanto a própria infecção. Em casos extremos, a resposta imune pode ser muito mais destrutiva do que o agente que a desencadeou (o que está na base da alergia), e, em algumas situações, esse processo pode levar a um estado duradouro de ativação imune crônica, em que o sistema imune não diferencia o que é próprio e o que é não próprio e produz respostas duradouras contra seus próprios tecidos (a chamada autoimunidade). Por conseguinte, é preciso conduzir uma análise de custo-benefício durante os estágios iniciais de uma infecção para verificar a natureza da infecção, o seu nível e se o agente infeccioso está comprometendo a função tecidual.
Por esses motivos, existem diversos mecanismos de imunorregulação para assegurar que as respostas imunes sejam proporcionais ao nível de ameaça representada por um agente infeccioso específico, bem como para garantir que as respostas imunes não sejam dirigidas contra o próprio, e que as respostas direcionadas contra o não próprio sejam interrompidas após a eliminação bem-sucedida do agente infeccioso do corpo. Os mecanismos imunorreguladores (ou pontos de controle imunes) estabelecem limiares para a mobilização de respostas imunes e são de importância vital para a atuação apropriada do sistema imune. 
Os receptores de reconhecimento de padrões (PRR) detectam padrões moleculares associados a patógenos (PAMP) e desencadeiam respostas imunes. Os PRR podem ser solúveis ou associados às células e são capazes de desencadear vários tipos de resposta quando encontram seus ligantes apropriados.
 Por conseguinte, o reconhecimento de padrões de um patógeno por PRR solúveis ou associados às células pode resultar em:
■Lise direta do patógeno
■Opsonização, seguida por fagocitose
■Fagocitose direta por meio de PRR associado às células
■Produção de citocinas e quimiocinas
As células do sistema imune liberam proteínas mensageiras que moldam e amplificam as respostas imunes
Uma característica importante do sistema imune é a capacidade de suas células de se comunicar entre si quando encontram determinado patógeno, de modo a iniciar a resposta mais apropriada. Além disso, o desencadeamento e a escalada de uma resposta imune estão associados a um custo metabólico significativo para o organismo (devido à necessidade de produzir numerosas proteínas e células novas). Por conseguinte, a comunicação entre os diferentes batalhões imunes é fundamental para que seja iniciada a resposta correta e proporcional ao agente específico que a desencadeou. Embora as células do sistema imune sejam capazes de liberar um grande número de moléculas biologicamente ativas com diversas funções, duas categorias importantes de proteínas – as citocinas e as quimiocinas – desempenham funções particularmente importantes na elaboração e no escalonamento das respostas imunes.
As citocinas(coach)constituem um grupo diverso de proteínas, que exercem efeitos pleiotrópicos(?), incluindo a capacidade de ativar outras células, induzir a diferenciação em subgrupos específicos de células efetoras e potencializar a atividade microbicida (Figura 1.4). As citocinas são liberadas comumente por células do sistema imune em resposta aos PAMP e DAMP, modificando o estado de ativação e o comportamento de outras células, de modo a incentivá-las a participar da luta. As quimiocinas(guia) também são liberadas com o encontro dos PAMP/DAMP e tipicamente atuam como fatores quimiotáticos(?), ajudando a formar uma trilha que irá orientar outras células do sistema imune até o local de infecção ou lesão tecidual. Ambos os tipos de proteínas mensageiras atuam por difusão a partir das células que as secretam e ligação a células equipadas com os receptores de membrana plasmática apropriados para receber esses sinais.
As interleucinas constituem importante classe de citocinas
Por definição, as interleucinas são citocinas que emitem sinais entre membros da família dos leucócitos. Entretanto, essas moléculas frequentemente exercem efeitos sobre outros tecidos que o sistema imune precisa recrutar durante as fases iniciais da resposta imune. Por conseguinte, embora as interleucinas sejam principalmente envolvidas na comunicação entre células imunes, essas citocinas também exercem efeitos profundos sobre as células endoteliais que revestem os capilares sanguíneos, sobre os hepatócitos no fígado, as células epiteliais, as células-tronco da medula óssea, os fibroblastos e até mesmo os neurônios no sistema nervoso central. É também importante assinalar que a mesma interleucina consegue provocar desfechos funcionais diferentes, dependendo do tipo de célula que estabelece contato com ela; trata-se simplesmente de moléculas “acionadoras”, que são capazes de ativar ou desativar diferentes funções nas células que encontram. A função que é ativada ou desativada irá depender da célula-alvo e dos outros sinais de citocinas que essa célula esteja recebendo em série. 
Assim, de que maneira nosso sistema imune enfrenta um vírus ou outro patógeno que invadiu uma célula hospedeira? 
1- Embora algumas células fagocitárias especializadas (i. e., macrófagos) possam destruir bactérias intracelulares invasoras, a maioria das células não consegue fazê-lo de modo efetivo, portanto, é necessária outra solução. Para a maioria dos outros tipos de células, a solução é obtida pela destruição da célula infectada (tipicamente por apoptose) e sua remoção por fagocitose, que aparentemente parece ser fácil, mas que envolve várias etapas quepossibilitam o reconhecimento das células hospedeiras infectadas, o “beijo da morte” e englobar o cadáver infectado de tal modo que minimize a evasão do patógeno escondido. Nosso sistema imune solucionou o problema da infecção intracelular pelo desenvolvimento de células (denominadas linfócitos T citotóxicos e células natural killer) que possuem a capacidade de detectar células infectadas e destruí-las.
Evidentemente, esses “poderes de vida ou morte” se acompanham da responsabilidade de assegurar que as células não infectadas não sejam acidentalmente destruídas, visto que existe um princípio básico de multicelularidade, segundo o qual não há destruição aleatória de células “inocentes”. 
2- Entretanto, alguns patógenos exigem abordagem diferente, que envolve a migração de grandes números de células altamente fagocitárias (como os neutrófilos) para um tecido, que também pode mobilizar proteases e carboidrases (como a lisozima) destrutivas, bem como outras moléculas aniquiladoras, no espaço extracelular, de modo a sobrepujar e destruir rapidamente um patógeno em divisão acelerada ou um helminto parasita. Esse tipo de resposta é acompanhado de certo grau de dano colateral (em virtude do uso de enzimas que não discriminam “amigo” de “inimigo”) e, tipicamente, só ocorre quando há necessidade.
Com base nessa discussão, esperamos que não haja dúvida quanto à necessidade de diferentes tipos e intensidades de respostas imunes para combater diferentes tipos de infecção, e esta é a razão de o sistema imune dispor de vários tipos de células e defesas. Por conseguinte, existem diferentes tipos de resposta imune, amplamente determinados pela localização intracelular ou extracelular de um patógeno.
ORGÃOS
· São divididos em:
· órgãos generativos (primários), cujos linfócitos expressam receptores de antígeno e são maturados, sendo eles o TIMO E A MEDULA OSSEA
· órgãos linfoides periféricos (secundários), que desenvolvem respostas imunes adaptativas, que são os LINFONODOS, O BAÇO E OS TECIDOS LINFOIDES DAS MUCOSAS E CUTÂNEOS.
MEDULA ÓSSEA
· produz células sanguíneas e plaquetas
· produz linfócitos B e NK 
· gera a maioria das células sanguíneas circulantes – célula-tronco hematopoiética (HSC)
· sítio dos eventos iniciais de maturação da células B
· contem numerosos plasmocitos secretores de anticorpos
· A proliferação e a diferenciação das células precursoras da medula óssea são estimuladas por CITOCINAS
TIMO
· sítio de maturação dos linfócitos T 
· No córtex há uma coleção de linfócitos T e na medula uma população mais dispersa de linfócitos
· As células epiteliais corticais produzem IL-7, uma citocina necessária para o início do desenvolvimento da célula T. 
· Os linfócitos no timo, também chamados timócitos, são linfócitos T em vários estágios de maturação. 
SISTEMA LINFÁTICO
· Os vasos linfáticos formam uma rede bem fina de vasos que constantemente drenam fluidos dos diferentes tecidos do corpo. 
· Os linfonodos filtram e limpam o fluido linfático (linfa) e encaminham para a veia cava superior, entrando na corrente sanguínea.
GLANGLIOS LINFÁTICOS 
· São órgãos linfoides secundários vascularizados e encapsulados,
· Características anatômicas que favorecem o início das respostas imunes adaptativas para antígenos transportados dos tecidos pelos linfáticos. 
· O desenvolvimento dos gânglios linfáticos, requer as ações coordenadas de várias citocinas, quimiocinas, fatores de transcrição e células indutoras do tecido linfoide. 
BAÇO
· retira da circulação células sanguíneas lesionadas e senescentes e partículas
· inicia as respostas imunológicas adaptativas aos antígenos capturados do sangue. 
· Funções de defesa:
· o armazenamento de células de defesa 
· linfócitos T que inspecionam a superfície das células e ajudam a controlar a defesa) e também podem destruir diretamente as células que forem reconhecidas como não próprias, como patógenos; 
· linfócitos B que produzem anticorpos.
· Anatomicamente dividido em:
· Polpa branca: rica em linfócitos; promove respostas imunes adaptativas contra antígenos provenientes do sangue.
· Polpa vermelha: composta principalmente de sinusoides vasculares preenchidos por sangue
TONSILAS
· Aglomerados de nódulos linfáticos revestidos de epitélio
· Função: produção de plasmócitos que secretem IgA-secretória para a mucosa, protegendo a mucosa da agressão de micróbios que fazem parte da microbiota normal ou micróbios patogênicos que possam vir junto com os alimentos.
· Suas células de defesa entram em contato com patogenos rapidamente devido a sua localização anatômica
TECIDOS
INTESTINO
· PLACAS DE PEYER – aglomerados de nódulos linfáticos localizados principalmente na mucosa do íleo
· Mais da metade das células que produzem anticorpos são encontradas nas paredes do intestino
· Função: produção de plasmócitos que secretem IgA-secretória 
MEMBRANAS MUCUSAS
· todo esse tecido em conjunto é denominado tecido linfoide associado à mucosa (MALT)
· Os componentes do MALT muitas vezes são divididos nas seguintes categorias: 
· GALT: tecido linfóide associado ao trato gastrointestinal. Possui as placas de Peyer no íleo.
· BALT: tecido linfóide associado aos brônquios
· NALT: tecido linfóide associado ao nariz
· SALT: tecido linfóide associado à pele
· VALT: tecido linfóide associado aos vasos sangüíneos
· CALT: tecido linfóide associado ao olho (à conjuntiva)
2-Identificar as barreiras anatômicas e fisiológicas
Os três níveis de defesa imune
Antes de entrarmos em detalhes, iremos resumir inicialmente como o sistema imune atua em linhas gerais. O sistema imune dos vertebrados compreende três níveis de defesa (Figura 1.5). Em primeiro lugar, existe uma barreira física à infecção, que é proporcionada pela pele nas superfícies mais externas do corpo, juntamente com as secreções mucosas que recobrem as camadas epidérmicas das superfícies internas dos sistemas respiratório, digestório e genital. Qualquer agente infeccioso que tente penetrar no corpo precisa em primeiro lugar atravessar essas superfícies, que são, em grande parte, impermeáveis aos microrganismos; isso explica por que cortes e arranhões que rompem essas barreiras físicas são frequentemente seguidos por infecção. O segundo nível de defesa é proporcionado pelo sistema imune inato, um sistema de defesa de ação relativamente ampla, porém altamente efetivo, encarregado, em grande parte, de tentar destruir os agentes infecciosos a partir do momento em que eles penetram no corpo. As ações do sistema imune inato também são responsáveis por alertar as células que atuam no terceiro nível de defesa, o sistema imune adaptativo (ou adquirido). Essas últimas células representam as tropas de elite do sistema imune e podem desencadear um ataque que foi especificamente adaptado à natureza do agente infeccioso, utilizando defesas sofisticadas, como os anticorpos. 
Barreiras externas contra a infecção
Como foi mencionado anteriormente, a maneira mais simples de evitar uma infecção é impedir que os microrganismos tenham acesso ao corpo (Figura 1.6). A pele íntegra é impermeável à maioria dos agentes infecciosos; quando ocorre lesão da pele, como, por exemplo, em uma queimadura, a infecção se torna um problema significativo. Além disso, a maioria das bactérias não consegue sobreviver por muito tempo na pele por causa dos efeitos inibitórios diretos do ácido láctico e dos ácidos graxos do suor e das secreções sebáceas e do pH baixo que eles produzem. Uma exceção é Staphylococcus aureus, que frequentemente infecta os folículos pilosos e as glândulas relativamente vulneráveis.
O muco, que é secretado pelas membranas que revestem as superfícies internas do corpo, atua como barreira protetora para impedir a adesão das bactérias às células epiteliais. Os micróbios e outras partículas estranhas retidos no muco aderente são removidos por estratagemas mecânicos, como movimento ciliar, tosse e espirro. Entre outros fatores mecânicos que ajudam a proteger as superfícies epiteliais, deve-se incluir também a ação de lavagem das lágrimas, da saliva e da urina. Muitosdos líquidos corporais secretados contêm componentes bactericidas, como ácido no suco gástrico, espermina e zinco no sêmen, lactoperoxidase no leite e lisozima nas lágrimas, nas secreções nasais e na saliva.
3-Elucidar as funções das células de defesa do sistema imunológico
As células imunes, que são coletivamente denominadas leucócitos, podem ser amplamente divididas em subgrupos mieloide e linfoide
As células do sistema imune originam-se na medula óssea a partir de células-tronco hematopoéticas pluripotentes. Essas células-tronco hematopoéticas pluripotentes dão origem a um progenitor linfoide comum, que, por sua vez, dá origem a todos os principais tipos de células linfoides (linfócitos T, linfócitos B e células NK), ou a um progenitor mieloide comum, que dá origem a todos os principais tipos de células mieloides (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, células dendríticas [DC], mastócitos e monócitos/macrófagos), bem como aos eritrócitos e megacariócitos (que produzem as plaquetas)
As células mieloides constituem a maioria das células do sistema imune inato
Todas as células mieloides possuem algum grau de capacidade fagocitária (embora os basófilos sejam muito pouco fagocitários, em comparação com outros tipos de células mieloides), e são especializadas na detecção de patógenos por meio de PRR de membrana ou endossômicos, seguida de fagocitose e destruição dos agentes infecciosos por meio de uma bateria de enzimas destrutivas contidas em seus grânulos intracelulares.
Macrófagos e mastócitos
Os macrófagos e os mastócitos são células residentes em tecidos e, com frequência, constituem as primeiras células imunes dedicadas a detectar a presença de um patógeno (Figura 1.8). Ambos os tipos celulares desempenham uma importante função na detecção da infecção e na amplificação das respostas imunes, por meio da produção de citocinas, quimiocinas e outros mediadores solúveis (como aminas vasoativas e lipídios), que possuem efeitos sobre o endotélio local e facilitam a migração de outras células imunes (como neutrófilos) até o local de infecção, por meio do recrutamento destas últimas células do sangue. Os mastócitos, em particular, são importantes na promoção de vasodilatação por meio da produção de histamina, que exerce efeitos profundos sobre a vasculatura local. Os macrófagos são derivados de monócitos, que circulam na corrente sanguínea por várias horas antes de deixar a circulação para se instalar nos tecidos, onde se diferenciam em macrófagos teciduais especializados.
As células dendríticas são um importante elo entre os sistemas imunes inato e adaptativo. 
Granulócitos
Os neutrófilos e seus parentes próximos, os basófilos e os eosinófilos, que são coletivamente denominados granulócitos (Figura 1.9), não residem em tecidos, porém circulam na corrente sanguínea, aguardando sinais que irão possibilitar a sua entrada nos tecidos periféricos. Os neutrófilos, que são algumas vezes designados como neutrófilos polimorfonucleares (PMN), são de longe os mais os numerosos dos três tipos de células, respondendo por quase 97% da população dos granulócitos. São células altamente fagocitárias, que são competentes para perseguir e capturar bactérias e leveduras extracelulares. Os neutrófilos chegam com muita rapidez ao local de infecção, em prazo de duas horas após a detecção dos primeiros sinais de infecção. Entretanto, em virtude de seu potencial destrutivo, os neutrófilos são impedidos de sair do sangue e entrar em tecidos até que a necessidade de sua presença seja . 
Os basófilos e os eosinófilos desempenham funções mais especializadas, atuando por contato próprio em resposta à presença de grandes parasitas, como helmintos, contra os quais utilizam o conteúdo de seus grânulos especializados (que contêm histamina, DNAases, lipases, peroxidase, proteases e outras proteínas citotóxicas, como a proteína básica principal) para atacar e romper a cutícula externa resistente desses vermes. Como os helmintos parasitas são organismos multicelulares, não podem ser fagocitados por macrófagos ou neutrófilos, mas precisam ser atacados com um bombardeio de enzimas destrutivas. Esse ataque é realizado por meio da liberação do conteúdo dos grânulos dos eosinófilos e basófilos (um processo denominado desgranulação) diretamente sobre o parasita, um processo que comporta um alto risco de dano colateral aos tecidos do hospedeiro. Os basófilos e os eosinófilos também constituem fontes importantes de citocinas, como a IL-4, que desempenham funções muito importantes na configuração da natureza das respostas imunes adaptativas.
Constituem a “polícia de choque” do sistema imune e, por serem relativamente potentes, são recrutados apenas quando há sinais claros de infecção. Por conseguinte, a existência de granulócitos em um tecido constitui evidência clara de que uma resposta imune está sendo iniciada. 
Células dendríticas
As células dendríticas, que estão entre as primeiras células imunes a serem reconhecidas, constituem o importante elo entre os braços inato e adaptativo do sistema imune. Múltiplos prolongamentos celulares extensos (dendritos), que possibilitam um contato máximo com o ambiente circundante. Embora as células dendríticas sejam, em sua maioria, células residentes em tecidos, com capacidade fagocítica semelhante à dos macrófagos, seu principal papel não é a destruição dos micróbios, mas a coleta de amostras do ambiente tecidual por meio de macropinocitose e fagocitose contínuas do material extracelular. Após a detecção e a internalização de um PAMP (e seu micróbio associado) por fagocitose, as células dendríticas sofrem uma transição importante (denominada maturação das células dendríticas) de uma célula altamente fagocitária, porém apresentadora de antígenos ineficiente, em uma célula dendrítica pouco fagocitária, porém altamente migratória, que, nesse estágio, está equipada para a apresentação eficiente do antígeno aos linfócitos T nos linfonodos regionais. 
As células linfoides constituem a maioria das células do sistema imune adaptativo
Linfócitos T e B
Conforme assinalado, os linfócitos T e B são os atores principais no sistema imune adaptativo e possuem a capacidade de produzir receptores de superfície celular extremamente específicos, por meio de recombinação genética de um número relativamente limitado de precursores receptores, que são extraordinariamente específicos para determinadas estruturas moleculares, denominadas antígenos. Em princípio, os receptores de células T (TCR) e os receptores de células B (BCR, mais comumente conhecidos como anticorpos) podem ser produzidos para reconhecer praticamente qualquer estrutura molecular (i. e., antígeno), seja próprio ou não próprio. Entretanto, como veremos nos Capítulos 4 e 10, os receptores dos linfócitos passam por um processo de inspeção cuidadosa após a sua produção para assegurar que aqueles que reconhecem antígenos próprios (ou, realmente, não conseguem reconhecer qualquer estrutura útil) sejam eliminados para garantir que a resposta imune não seja direcionada contra o próprio (um estado denominado autoimunidade). Os linfócitos T e B também têm a capacidade de sofrer expansão clonal, possibilitando a geração de grandes números de linfócitos T e B específicas contra patógenos dentro de 5 a 7 dias após o início de uma resposta imune. As células T e B específicas também podem persistir no corpo durante muitos anos (denominadas células de memória), conferindo-lhes a capacidade de “lembrar” encontros prévios com determinados antígenos e desencadear rapidamente uma resposta imune altamente específica por ocasião de um encontro subsequente com o mesmo patógeno.
Os linfócitos T ainda podem ser subdivididos em três subgrupos gerais: linfócitos T auxiliares (Th), citotóxicos (Tc) e reguladores (Treg), cujas funções consistem em auxiliar os linfócitos B a produzir anticorpos (Th), destruir as células infectadas por vírus (Tc) ou policiar as ações de outras células (Treg)
Células natural killer
As células NK, apesar de também serem linfócitos, desempenham um importantepapel no sistema imune inato, embora também sejam capazes de inspecionar a presença de moléculas apresentadoras de antígeno especiais (denominadas moléculas do MHC), que são expressas em praticamente todas as células do corpo, além de desempenhar uma função fundamental na atuação do sistema imune adaptativo. As células NK utilizam receptores codificados pela linhagem germinativa (receptores de NK), que são distintos dos receptores de linfócitos T e B e que são dotados da capacidade de destruir células que expressam perfis de receptores MHC anormais. Com frequência, os vírus interferem na expressão de moléculas do MHC como estratégia para tentar escapar da resposta imune adaptativa, que solicita a atenção das células NK e pode levar à rápida destruição das células infectada por vírus. 
4-Descrever imunidade inata e adaptativa e sua integração
Se microrganismos realmente penetrarem no corpo, o sistema imune inato entra em ação. A imunidade inata envolve duas estratégias defensivas principais para lidar com uma infecção nascente: o efeito destrutivo de fatores solúveis, como as enzimas bactericidas, e o mecanismo da fagocitose – que literalmente significa “ingestão” pela célula 
Inatos, ou seja, não são afetados por contato prévio com o agente infeccioso e atuam de modo imediato se encontrarem qualquer elemento que o sistema imune considere indesejável. Iremos descrever esses sistemas e examinar como, no estado de imunidade adaptativa, sua efetividade pode ser acentuadamente aumentada por adaptação específica da resposta aos invasores microbianos.
INATA
-É específico e pode não distinguir pequenas diferenças entre micro-organismos
- Atuam de maneira idêntica em infecções repetidas
- Reconhecimento de produtos de células danificadas e mortas do hospedeiro e servem para eliminar tais células, iniciando o processo de reparo tecidual
-Estímulo a resposta imunológica adaptativa 
- Tipos de Resposta: 
· Inflamação: Leucócitos e proteínas plasmáticas são enviados aos sítios de infecção e ativados para destruir agentes ofensores
· Defesa antiviral: alterações nas células que impedirão o acúmulo de susbstâncias anormais em células e tecidos Impede a replicação viral
 Reconhecimento de micro-organismos e estruturas orgânicas danificadas pelo Sistema Imune Inato
 As substâncias microbianas que estimulam a imunidade Inata são denominadas de Padrões moleculares associados aos patógenos (PAMP). Ex: LPS e o ácido lipoteicoico são componentes estruturais de paredes celulares bacterianas .
Moléculas endógenas quês são produzidas ou liberadas por células danificadas ou mortas são denominadas Padrões Moleculares Associados a Danos (DAMP). 
 Receptores de Reconhecimento de Padrões
Receptores celulares de patógenos e moléculas associadas a lesões. São localizados nas membranas plasmáticas e no plasma.
As células necróticas liberam padrões moleculares associados a perigo (DAMP), enquanto as células apoptóticas tipicamente não o fazem. Os estímulos que induzem o processo de necrose frequentemente provocam lesão celular grave, levando à rápida ruptura da célula, com consequente liberação de DAMP intracelulares. Em seguida, os DAMP podem recrutar células do sistema imune e promover inflamação. Por outro lado, como os estímulos que desencadeiam a apoptose são tipicamente fisiológicos e relativamente leves, as células apoptóticas não se rompem, e a sua remoção é coordenada por macrófagos e por outras células do sistema imune inato, antes que possa ocorrer a liberação de DAMP. Por isso, a apoptose não está tipicamente associada à ativação do sistema imune. 
· Receptores Citosólicos de PAMP e DAMP
1. Receptores semelhantes a NOD: Percebem os PAMPs e DAMPs no citoplasma e recrutam outras proteínas, formando complexos de sinalização que promovem a inflamação.
2. Receptores semelhantes a RIG: São sensores citosólicos de RNA viral que respondem a ácidos nucleicos de vírus através da indução da produção de interferons antivirais de tipo I.
· Componentes Celulares do Sistema Imune Inato 
· Barreiras Epiteliais
· Fagócitos
-Principalmente neutrófilos e macrófagos
-São a primeira linha de defesa após a ultrapassagem da barreira epitelial
-São capazes de internalizar e matar micro-organismos
- Os macrófagos estão relacionados também com o reparo do tecido danificado
· Células Dendríticas
· O sistema complemento
-Composto por várias proteínas plasmáticas que trabalham na opsonização de micro-organismos na promoção de recrutamento de fagócitos para o sítio de infecção e, em alguns casos, a morte direta de patógenos
- Ativação: cascata proteolítica de uma enzima precursora chamada Zigmógeno.
-Vias de ativação desse sistema:
· Via clássica: Ligação do Clq à porção Fc dos anticorpos, duas serina proteases associadas, chamadas Clr e CLs, são ativadas e inicia-se uma casacata proteolítica das demais proteínas do sistema
· Via alternativa: O componente C3 do sistema é ativado, ligando-se a superfície microbiana
· Via das lectinas: a enzima lectina ligante a manose reconhece resíduos da manose e iniciam etapas proteolíticas idênticas a via clássica
- Complexo ataque à membrna (MAC): Provoca a lise de membranas após a ativação so sistema complemento
As respostas imunes inatas são imediatas e de ação relativamente ampla
As respostas imunes inatas não se intensificam (pelo menos em grau notável) com encontros frequentes com o mesmo agente infeccioso. O sistema imune inato reconhece componentes amplamente conservados dos agentes infecciosos, os PAMP anteriormente mencionados, que não existem no corpo em condições normais. As moléculas e receptores (i. e., PRR) usados pelo sistema imune inato para detectar os PAMP são programados e respondem a categorias amplas de moléculas estranhas, que são comumente expressas nos microrganismos. A natureza relativamente invariável dos PRR é um ponto forte e, ao mesmo tempo, uma fraqueza do sistema imune inato. É um ponto forte no sentido de discriminar de modo muito confiável o próprio do não próprio (visto que os PRR evoluíram ao longo de milhões de anos para serem capazes de detectar o não próprio e ignorar o próprio). Todavia, é também uma fraqueza no sentido de que a especificidade de determinado PRR para um patógeno isolado é insatisfatória, visto que esses receptores não apresentam qualquer taxa apreciável de mutação. 
Como os receptores do sistema imune inato são codificados pela linhagem germinativa, as respostas imunes inatas são, portanto, muito semelhantes nos indivíduos da mesma espécie. Após a detecção de um PAMP, o sistema imune inato desencadeia um ataque imediato contra qualquer estrutura que exiba essas moléculas, englobando essas entidades ou atacando-os com enzimas destrutivas, como proteases ou proteínas de ataque à membrana (Figura 1.2). A intenção declarada é subjugar o intruso indesejável o mais rápido possível. Isso faz sentido quando se consideram as taxas de proliferação extremamente altas que as bactérias podem alcançar. Embora sejam extremamente efetivas, as respostas imunes inatas nem sempre são suficientes para enfrentar por completo a ameaça, sobretudo quando o agente infeccioso está bem adaptado para evitar o ataque inicial. Nessa situação, há necessidade de uma resposta imune mais específica, adaptada para determinantes específicos que são encontrados nos patógenos. Este é o momento em que a resposta imune adaptativa passa a atuar.
Os receptores de reconhecimento de padrões do sistema imune inato geram uma identificação molecular dos patógenos
Como já mencionado, os PRR não apenas ajudam a identificar a presença de agentes infecciosos por meio de detecção de seus PAMP associados, como também fornecem informações sobre a natureza do agente infeccioso (fúngica, bacteriana ou viral) e a sua localização (extracelular, intracelular, endossômica, citoplasmática ou nuclear).As várias classes de PRR são específicas para diferentes tipos de componentes dos patógenos (i. e., PAMP) e se localizam em compartimentos celulares distintos. Por conseguinte, dispomos de umsistema engenhoso, no qual a combinação dos PRR ocupados por um agente infeccioso fornece informações importantes acerca da natureza e da localização precisas da infecção e produz uma impressão digital molecular do patógeno. Por sua vez, essa informação é então utilizada para definir a resposta imune mais efetiva contra a classe específica de patógeno que a desencadeou
O sistema imune inato estimula a imunidade adaptativa
Se todo esse arsenal não for suficiente, o sistema imune inato também é fundamental na iniciação de uma resposta imune exclusivamente adaptada para a infecção presente. Essa resposta é obtida pelo recrutamento de células do sistema imune adaptativo e instrução dessas células sobre a natureza dos antígenos específicos que estão causando o problema. Essa função, denominada apresentação de antígenos, é executada em grande parte, mas não de modo exclusivo, por uma célula que, há relativamente pouco tempo, entrou em cena como elo de importância crítica entre os sistemas imunes inato e adaptativo: a célula dendrítica.
As células dendríticas, que foram descobertas por Steinman e Cohn, em 1973, são produzidas principalmente na medula óssea. As células dendríticas efetivamente “dão permissão” aos linfócitos T do sistema imune adaptativo para participar no combate à infecção. Para isso, as células dendríticas enviam dois sinais aos linfócitos T, que são essenciais para que um linfócito T virgem ou naive (i. e., que não foi previamente envolvido em uma resposta imune) seja ativado e sofra expansão clonal e diferenciação em um linfócito T efetor totalmente pronto 
As células dendríticas estabelecem um elo entre os sistemas imunes inato e adaptativo
Como os macrófagos, as células dendríticas migram para os tecidos, onde se instalam em um estado quiescente, coletando continuamente amostras de seu ambiente por fagocitose e pinocitose. Essas células receberam vários nomes, dependendo do tecido onde se encontram; assim, por exemplo, as células dendríticas da pele são denominadas células de Langerhans. As células dendríticas não respondem aos PRR, em vez disso vão para o linfonodo mais próximo (que atua como tipo de quartel para os linfócitos) para desempenhar uma função especial, denominada apresentação de antígenos, que deflagra as células do sistema imune adaptativa
As células dendríticas apresentam antígenos aos linfócitos T e produzem sinais coestimuladores
Embora as células do sistema imune inato consigam perceber diretamente moléculas não próprias utilizando seus PRR, os linfócitos T do sistema imune adaptativo necessitam que o antígeno lhes seja “apresentado” em um formato especial. Tipicamente, isso envolve a internalização e a fragmentação de antígenos proteicos em pequenos fragmentos peptídicos por uma célula apresentadora de antígeno (APC), como uma célula dendrítica. A apresentação de antígenos pela célula dendrítica é obtida por meio de um complexo de membrana, denominado complexo principal de histocompatibilidade (MHC), que foi originalmente descoberto em virtude de seu papel na rejeição de enxertos (daí o seu nome complicado). Em essência, as moléculas do MHC atuam como plataformas de serviço para proteínas desmembradas, e os linfócitos T só conseguem “enxergar” o antígeno quando apresentado na fenda de uma molécula do MHC. Os linfócitos T inspecionam o antígeno apresentado pelas células dendríticas utilizando seus receptores de células T (TCR) acoplados à membrana, que são especializados no reconhecimento de complexos peptídio-MHC. A deflagração bem-sucedida de um TCR resulta em ativação e na aquisição de várias funções imunes pelo linfócito T 
Além de apresentar o antígeno aos linfócitos T no formato correto, as células dendríticas também “dão permissão” para que essas células sofram expansão clonal, produzindo sinais coestimuladores na forma dos ligantes de membrana, B7-1 e B7-2 (também denominados CD80/CD86) que se ligam ao CD28 na superfície do linfócito T, representando o sinal 2
A ocupação dos receptores de reconhecimento de padrões equipa as células dendríticas para a produção da coestimulação
Como uma célula dendrítica sabe quando fornecer uma coestimulação, visto que isso define essencialmente se o sistema imune adaptativo será ou não envolvido.
Mais uma vez, os PRR fornecem a chave para saber quando o sistema imune deve ou não responder. As células dendríticas tornam-se apenas equipadas para produzir sinais coestimuladores após ativação por um PAMP (ou DAMP), visto que isso leva a um notável aumento na expressão de moléculas B7 de superfície na célula dendrítica; a expressão de proteínas da família B7 também é controlada pelo NFκB, que é ativado distalmente a muitos PRR. As células dendríticas que apresentam antígenos adquiridos na ausência de estimulação mediada por PAMP têm notável tendência a apresentar moléculas derivadas do próprio e, portanto, não irão fornecer os sinais coestimuladores apropriados, necessários para ativar os linfócitos T virgens
A conclusão de tudo isso é que o sistema imune adaptativo depende, em grande parte, das células do sistema imune inato para saber quando iniciar uma resposta e ao que responder
ADAPTATIVA:
Respostas imunológicas que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos cuja magnitude e capacidade defensiva aumentam com exposições posteriores a um microrganismo em particular. Suas características são: 
1. Especificidade extraordinária para distinguir diferentes moléculas também chamado de imunidade especifica
2. Habilidade de se “lembrar” e responder mais intensidade a exposições subsequentes ao mesmo microrganismo
Os componentes da imunidade adquirida incluem os linfócitos e seus produtos. As substancias estranhas que induzem respostas imunológicas especificas ou são alvo de tais respostas são chamadas de antígenos.
É uma reação a componentes de micro-organismos, bem como macromoléculas, como proteínas e polissacarídeos e a pequenas substâncias químicas que são reconhecidas como elementos estranhos, independentemente das consequências fisiológicas e/ou patológicas dessa reação. No caso de moléculas próprias desencadearem respostas imunológicas, isso levará a uma resposta autoimune.
· Células NK
-São linfócitos distintos do T e B
- Encontradas no sangue, no BAÇO (raramente encontradas em outros órgãos linfoides), no fígado e no útero gravídico (Nos dois últimos em grande quantidade)
- Reconhecem moléculas na susperfície de outras células e geram sinais de ativação ou inibição as respostas dessas células
-CD16: gera sinais de ativação paras as células Nk matar as células infectadas e cercadas de anticorpos: Citotoxidade mediada por células dependentes de anticorpo
- As citocinas aumentam as respostas funcionais nas células NK
As respostas imunes adaptativas são tardias, porém extremamente específicas
Devido ao modo pelo qual as respostas imunes adaptativas são iniciadas, essas respostas levam mais tempo para ter importância funcional, tipicamente 4 a 5 dias após a resposta imune inata; entretanto, são primorosamente adaptadas para a natureza do agente infeccioso. 
É importante salientar que, como os receptores de antígenos do sistema imune adaptativo são produzidos sob medida para reconhecer patógenos específicos, essas respostas aumentam a cada encontro com determinado agente infeccioso, uma característica denominada memória imunológica, que sustenta o conceito de vacinação. A resposta imune adaptativa é mediada principalmente por linfócitos T e B, e essas células possuem receptores específicos em suas membranas plasmáticas, que podem ser adaptados para reconhecer uma gama quase ilimitada de estruturas. Por definição, as moléculas que são reconhecidas pelos linfócitos T e B são denominadas antígenos. O reconhecimento de um antígeno por um linfócito estimula a proliferação e a diferenciação dessas células, e isso tem o efeito de aumentar acentuadamente o número de linfócitos capazes de reconhecer o antígeno específico que desencadeou inicialmente a resposta. Isso aumenta rapidamente a tropa de linfócitos (por meiode um processo denominado expansão clonal, que possibilita a rápida divisão de células com determinado receptor de antígeno) e resulta em uma resposta de memória se o mesmo antígeno for novamente encontrado no futuro. 
As respostas imunes inatas e adaptativas são interdependentes
Os sistemas imunes inato e adaptativo atuam em série para identificar e destruir os agentes infecciosos Por conseguinte, quando ocorre uma infecção, o sistema imune inato atua como força de reação rápida, que mobiliza várias linhas de defesa relativamente inespecíficas (embora extremamente efetivas) para erradicar o agente infeccioso. Isso proporciona tempo para que o sistema imune adaptativo inicialmente lento possa selecionar e proceder à expansão clonal das células com receptores capazes de produzir uma resposta muito mais específica e extraordinariamente adaptada ao agente infeccioso. A resposta imune adaptativa a um agente infeccioso reforça e contribui com novas armas para o ataque desencadeado pelo sistema imune inato.
O sistema imune adaptativo é extremamente dependente das células do sistema imune inato para determinar quando e como responder e por quanto tempo.
O sistema imune inato utiliza receptores programados (PRR), que são muito confiáveis na discriminação entre próprio e não próprio. O sistema imune adaptativo utiliza receptores que são produzidos de novo por meio de recombinação genética aleatória em resposta a cada agente infeccioso encontrado, esses receptores podem facilmente acabar reconhecendo o próprio, o que constitui uma situação extremamente indesejável.  As células do sistema imune adaptativo necessitam de instrução (ou permissão) por células do sistema inato, indicando se uma resposta imune deve ou não ser deflagrada contra determinado antígeno. 
IMUNIDADE HUMORAL
· Conjunto de produtos do sistema imune que abrange os líquidos corporais (plasma, linfa, liquido cefalorraquidianos, lagrima, salviva..)
· mediada por anticorpos, que são produzidos por células denominadas linfócitos B. 
· Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam a capacidade dos micro-organismos de infectar e promovem a sua eliminação através de diversos mecanismos efetores. 
· É o principal mecanismo de defesa contra micro-organismos extracelulares 
· É um tipo de imunidade passiva
· Processo:
· Linfócitos B são ativados
· Secretam anticorpos
· RESPOSTA IMUNE HUMORAL PRIMARIA: mais rápida (tempo e não velocidade)
· Os APC´S localizam os antígenos e fazem a “apresentação ” para os linfócitos T HELPER
· Doença mostra seus sintomas no organismo
· Linfócitos T HELPER mandam CITOCINAS(moléculas sinalizadoras) para os linfócitos B, paa produzerem anticorpos para aquele antígeno
· LINFOCITOS B se ativam e viram PLASMOCITOS
· RESPOSTA IMUNE HUMORAL SECUNDÁRIA: mais lenta
· Onde acontece a produção de anticorpos
· Específica contra um determinado antígeno
· Memória imunológica 
IMUNIDADE CELULAR
· é mediada pelos linfócitos T
· Não há utilização de anticorpos
· Funcões:
· Ativação de macrófagos para destruição de micro-organismos fagocitados
· Destroem células infectadas e eliminam reservatórios de infecção
· A defesa contra essas infecções constitui uma função da imunidade celular, que promove a destruição dos micro-organismos que residem nos macrófagos ou a destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios de infecção.
IMUNIDADE ATIVA
· Induzida pela exposição a um antígeno
· Memória imunológica
· Vacinação, infecção
IMUNIDADE PASSIVA
· Administração de anticorpos de animais imunizados
· Transferência adotiva – soro ou linfocitos de indivíduos especificamente imunizado
· Objetivo de conferir resistência rapidamente
· Transferência materna de anticorpos para o feto
5-Compreender a função e os tipos de imunoglobulinas
· Imunoglobulinas (Ig): Moléculas de glicoproteína (GP´S) que são produzidas pelos plasmócitos em resposta a um imunógeno e que funcionam como anticorpos.
· Representam o nosso sistema imune humoral
· Formadas por cadeias leve e pesadas
· A parte variável que dá a especificidade da IG, que varia de acordo com o antígeno que esteja sendo combatido
· A parte constante se modifica apenas na diferenciação 
Funcões:
· Protegem o organismo extracelularmente – estão fora da célula
· Anulam o efeito de toxinas e venenos – ex: soro (imunoglobulinas já ativadas) 
· Inativam vírus
· Ativação e fixação do sistema complemento
· Imunidade para fetos – IgG transplacentaria
Algumas imunoglobulinas também se ligam a receptores em trofoblastos placentários, o que resulta na transferência da imunoglobulina através da placenta. Como resultado, os anticorpos maternos transferidos proveem imunidade ao feto e ao recém-nascido 
· Principal desencadeadora de reações alérgicas
· Participação de reações autoimunes 
· LIGAÇÃO A ANTÍGENOS: se ligam especificamente a um ou a alguns antígenos proximamente relacionados. Cada imunoglobulina na verdade liga-se a um determinante antigênico específico. 
· FUNÇÕES EFETORAS:
· Ligação a vários tipos celulares: Células fagocitárias, linfócitos, plaquetas, células master, e basófilos têm receptores que se ligam a imunoglobulinas. Essa ligação pode ativar as células que passam a realizar algumas funções. 
GRUPOS DE IMUNOGLOBULINAS
· IgG
· Monomérica
· Maior quantidade no plasma – 70 a 75%
· A única que atravessa a placenta 
· Super efetiva contra toxinas
· Envolvida na ativação de sistema complemento 
· Ligação a células – Macrófagos, monócitos e alguns linfócitos 
· ERITROBLASTOSE FETAL: mãe rh- e o filho rh+ ; as IgG´s irão atacar o feto 
· IgA
· Dimérica
· 2 em quantidade - aproximadamente 15 a 20% no plasma
· principal classe de secreções – lágrimas, saliva, colostro, muco. 
· Principal protetora das mucosas - é importante na imunidade local 
· IgM
· Pentamérica – peso molecular grande
· Terceira mais comum no soro
· Responsável pela resposta imune primária humoral 
· Responsável pela ativação do sistema complemento - são muito eficientes em levar à lise de microrganismos
· Ajuda na memoria imunológica dos linfócitos 
· é a primeira Ig a ser feita pelo feto 
· IgD
· Monomérica
· menor quantidade no plasma – aproximadamente 0,25 a 1%
· é uma BCR- receptor do linfócitos B
· faz ativação dos linfócitos B
· não tem uma função completamente definida 
· IgE
· Monomérica
· Presente aproximadamente 1 a 3% - uma vez que se liga fortemente com receptores de Fc em basófilos e mastócitos mesmo antes da interação com o antígeno
· Responsável pelas alergias (hipersensibilidade tipo I) - Como consequência da sua ligação a basófilos e mastócitos; Ligação do alergeno à IgE nas células resulta na liberação de vários mediadores farmacológicos que resulta em sintomas alérgicos.
· Atrai eosinófilos para o combate
· Responsável pelo reconhecimento de parasitas - Uma vez que os níveis sorológicos de IgE aumentam em doenças parasitárias, a quantificação dos níveis de IgE auxilia no diagnóstico de infecções parasitárias.
· Está presente na superfícies de mastócitos e basófilos