CICLO DE KREBS

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28/10/2020
EQUAÇÃO GERAL DA GLICÓLISE: 
	Glicose + 2 ADP + Pi + 2NAD → 2 Piruvato + 2 ATP + 2H2O + 2NADH + 2H
PIRUVATO 
 
A glicólise libera somente uma pequena fração da energia total disponível da molécula de glicose. Assim, as duas moléculas de piruvato formadas pela glicose, contém a maior parte da energia química potencial da glicose. Para onde vai o piruvato? 
· Dependendo das enzimas que a célula dispõe, o piruvato pode ser convertido em diversos compostos, tais como lactato, etanol, propionato etc
· As fermentações são designadas de acordo com o produto final: fermentação lática, alcoólica e etc. 
· Contração vigorosa do músculo: transforma o piruvato em lactato (causa câimbra) 
· Em condições aeróbias: convertido em Acetil-CoA
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS DO DIABETES TIPO 1
· Distúrbio na absorção de glicose. 
· Quando você tem uma liberação de glicose na corrente sanguínea, isso determina a concentração de glicose no sistema sanguíneo. Quando tem liberação massiva, alguns receptores presentes no pâncreas só conseguem perceber a glicose quando ela está em altas concentrações 
· Ele estimula o pâncreas a secretar a insulina, e nas nossas células têm receptores para insulina e estão inativos. Quando o pâncreas libera insulina e ela se liga na membrana da célula, ela é ativada. Receptor ativado, ele dispara uma cascata de sinalização → PTNs são ativadas → estimula vesículas e mandam elas (que tem GLUT4) se fundirem com a membrana → disponibiliza GLUT4 (que são receptores de glicose) → ai a glicose consegue entrar e começam as etapas da glicólise → parte dela é degradada em piruvato → piruvato é convertido dentro da mitocôndria e é convertido em ATP e produz ATP 
****** Quando você tem diabetes: 
· Deficiência na produção de insulina 
· Se ele não tem insulina → não tem receptores ativados → não vai ter cascata de sinalização → ninguém vai dizer pras vesículas que tem GLUT4 migrarem para a membrana da célula → não vai ter receptores do tipo GLUT4 na membrana → não capta glicose para dentro da célula → glicose fica na corrente sanguínea → não vai ser utilizada para produção de ATP 
· Não vai morrer por falta de energia, pois tem outros meios (energia proveniente do tec. adiposo), como a degradação do triacilglicerol. Por isso que as pessoas diabéticas perdem muito peso. 
O CICLO DE KREBS:
· Papel central no metabolismo humano. 
· A célula obtém energia a partir de 3 etapas: Produção de Acetil-CoA, Oxidação do Acetil-CoA, Transferência de elétrons e Fosforilação Oxidativa. 
· Também denominado de Ciclo do ácido Cítrico ou Ciclo dos Ácidos Tricarboxílicos
· Objetivo: Fornecer elétrons altamente energéticos, pela degradação do citrato em oxalacetato, para alimentar a cadeia transportadora de elétrons. 
· É a junção metabólica dentro da célula. Porta para o metabolismo aeróbico de qualquer molécula que possa ser transformada em um grupamento acetila ou em um intermediário do Ciclo de Krebs. 
· Ocorre em 8 etapas na mitocôndria 
· Participa no anabolismo e catabolismo. 
CONVERSÃO DO PIRUVATO EM ACETIL-COA: 
· Elo entre a glicólise e Ciclo de Krebs 
· É um complexo multienzimático (E1, E2, E3) → Piruvato desidrogenase
· Piruvato em Acetil-CoA: descarboxilação oxidativa 
QUAIS SÃO OS INTERMEDIÁRIOS DO CICLO DE KREBS? 
Ciclo de Krebs: 8 etapas= 8 intermediários
1) Formação do Citrato 
· O citrato ele surge a partir da condensação do Acetil-CoA com oxaloacetato para formar citrato (pela enzima citrato sintase)
2) Formação do Isocitrato via Cis-Aconitato 
· A enzima aconitato hidratase catalisa a transformação reversivel do citrato em isocitrato com a formação de cis-aconitato como intermediário 
· Enzima tira H2O 
· Cis aconitato: aconitato sem molécula de água 
· Inverte a posição da hidroxila → aí forma isocitrato 
3) Oxidação do Isocitrato até alfa- cetoglutarato e CO2
· Isocitrato perde um carbono por descarboxilação oxidativa 
· isocitrato desidrogenase: tira o C e libera 2H no carbono 3
· Libera elétrons altamente energéticos
· Primeira etapa que ocorre liberação de elétrons 
4) Oxidação do Alfa-cetoglutarato a Succinil-CoA e CO2
· Ocorre segunda descarboxilação oxidativa, quem faz é o alfa-cetoglutarato desidrogenase
· Ocorre liberação de elétrons que é captado pelo NADH 
5) Conversão do Succinil-CoA em Succinato 
· Succinil-CoA sintetase 
· Ocorre produção GTP ou ATP 
· Succinil-CoA possui uma ligação tioéster que será utilizada na próxima etapa para a produção de ATP ou GTP
6) Oxidação do Succinato a Fumarato 
· Enzima: succinato desidrogenase 
· Liberação de hidrogênio
· Ocorre produção de elétrons 
7) Hidratação do Fumarato a Malato 
· A hidratação reversível do fumarato malato é catalisado pela fumarase 
8) Oxidação do Malato a Oxaloacetato 
· Ocorre produção de elétrons 
· Oxidação com formação do NADH 
· Enzima: malato desidrogenase 
O PRINCIPAL PAPEL DO CICLO: 
· Formação de elétrons altamente energéticos, CO2 e ATP. 
· Cada Acetil-CoA oxidado gera, ao final do ciclo, 3 NADH, 1 FADH e 1 ATP.
IMPORTÂNCIA NO ANABOLISMO: 
· A importância da regeneração do Oxalacetato (reciclagem) 
· A retirada de qualquer intermediário pode ser reposta
COMO OS INTERMEDIÁRIOS INTERAGEM NO METABOLISMO SECUNDÁRIO? REAÇÕES ANAPLERÓTICAS 
· Vias metabólicas em todos tecidos removem intermediários do Ciclo de Krebs para vias biossintéticas. 
· Intermediários que foram desviados, devem ser reabastecidos → reações anapleróticas (reações de preenchimento) 
· A reação anaplerótica mais importante é catalisada pelo piruvato carboxilase ( converte piruvato a CO2 e oxalacetato) 
· Qualquer diminuição da velocidade do ciclo causada pela insuficiência de oxaloacetato ou outros intermediários leva a um aumento da concentração de Acetil-CoA. Tal aumento ativa a piruvato carboxilase que reabastece o oxaloacetato
· Os AA, tais como o glutamato e aspartato, também são convertidos em intermediários para o Ciclo de Krebs 
· Ciclo de Krebs é uma via anfibólica (via catabólica e anabólica) 
· Os intermediários são precursores anabólicos 
A REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS 
· Ele é regulado principalmente pela taxa de conversão de piruvato em Acetil-CoA, através da citrato sintase, isocitrato desidrogenase e alfa-cetoglutarato desidrogenase. 
· Enquanto que produtos como ATP e NADH são inibitórios, substratos como NAD e ADP são estimulatórios 
· A produção de Acetil-CoA para o Ciclo de Krebs é inibida alostericamente por metabólitos que sinalizam que a reserva de energia está íntegra (ATP, Acetil-CoA, NADH e ác. graxos) e estimulada por metabólitos que indicam a redução da fonte de energia (AMP, NAD, CoA) 
· O ciclo de Krebs se relaciona intimamente com outras vias metabólicas. 
· O Acetil-CoA tem origem na degradação de: glicose, ácidos graxos, glicerol e diversos aminoácidos. 
· O alfa-cetoglutarato, fumarato, malato e oxaloacetato podem formar-se a partir de compostos que não fazem parte do ciclo, como AA e ácidos graxos. 
RESUMO: 
· O ciclo do ácido cítrico é a via final comum para a oxidação das moléculas energéticas. 
· A piruvato desidrogenase una a glicólise ao Ciclo de Krebs: a maioria das moléculas energéticas adentra no ciclo como Acetil-CoA. O elo entre a glicólise e o Ciclo de Krebs é a descarboxilação oxidativa do piruvato, formando Acetil-CoA
· O Ciclo de Krebs oxida unidades de 2 Carbonos: O ciclo começa com a condensação de oxaloacetato mais Acetil-CoA, dando origem ao citrato que é isomerizado a isocitrato. A descarboxilação oxidativa desde intermediário forma a alfa-cetoglutarato. A segunda molécula do CO2 é eliminada na reação seguinte, na qual a alfa-cetoglutarato sofre a descarboxilação oxidativa, originando succinil-CoA. A ligação tioéster da succinil-CoA é clivada por um ortofosfato, produzindo succinato. O succinato é oxidado a fumarato, que é hidratado a malato. Este é oxidado, regenerando o oxaloacetato. 
· A entrada do Ciclo no metabolismo é controlada: O ciclo opera em condições aeróbicas, pois requer um suprimento de NAD e FAD. A formação irreversívelde Acetil-CoA a partir do piruvato é um ponto regulador importante para a entrada do piruvato, derivado da glicose, no Ciclo de Krebs. 
· O Ciclo de Krebs é uma fonte de precursores da biossíntese de macromoléculas: O ciclo pode ser uma fonte de blocos de construção para biomoléculas importantes, tais como nucleotídeos, proteína e heme.