Ciclo de Krebs

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- Também chamado de ciclo do ácido cítrico ou ciclo do 
ácido tricarboxílico (TCA); 
- É o que sustenta o metabolismo, com vias catabólicas 
chegando e vias anabólicas partindo, sendo 
cuidadosamente regulado em coordenação com outras 
vias; 
 
Visão geral do metabolismo energético; 
- Antes de entrarem no ciclo de Krebs, os esqueletos de 
carbono dos açúcares e ácidos graxos são convertidos 
ao grupo acetil da acetil-CoA, a forma na qual a maioria 
dos combustíveis entra no ciclo; 
- O piruvato é oxidado a acetil-CoA e CO2 pelo COMPLEXO 
DA PIRUVATO-DESIDROGENASE (PDH), um grupo de 
enzimas localizado nas mitocôndrias de células 
eucarióticas e no citosol de bactérias; 
- A reação geral catalisada trata-se de uma 
DESCARBOXILAÇÃO OXIDATIVA, um processo de oxidação 
irreversível no qual o grupo carboxil é removido do 
piruvato na forma de uma molécula de CO2, e os dois 
carbonos restantes são convertidos ao grupo acetil da 
acetil-CoA; 
 
- São, ao todo, 9 reações mediadas por 8 enzimas e que 
fazem a oxidação da acetil-CoA; 
 a acetil-CoA doa seu grupo acetil ao composto de 
quatro carbonos oxaloacetato, formando o composto de 
seis carbonos CITRATO (triácido, base conjugada do ácido 
cítrico). Esse processo ficou conhecido como 
condensação de Claisen e é catalisado pela enzima 
citrato-sintase; 
 
 O citrato é transformado pela enzima aconitase em 
CIS-ACONITATO (triácido de 6C) por uma reação de 
desidratação (perde-se uma hidroxila e um hidrogênio); 
 A mesma enzima aconitase o transforma em 
ISOCITRATO (triácido de 6C); 
O cis-aconitato não é liberado no meio; 
 O isocitrato é desidrogenado com a perda de CO2 
(descarboxilado) pela enzima isocitrato desidrogenase 
para produzir o composto diácido de 5C ALFA-
CETOGLUTARATO/OXOGLUTARATO. Isso gera um NADH; 
 O alfa-cetoglutarato perde uma segunda molécula de 
CO2, virando SUCCINIL CO-A (diácido de 4C) e gerando 
outro NADH pela ação do complexo alfa-cetoglutarato 
desidrogenase; 
 Origina-se o diácido de 4C SUCCINATO pela enzima 
succinil CoA sintetase, gerando ATP sem a necessidade 
de oxigênio (fosforilação ao nível do substrato); 
 O succinato vira FUMARATO (diácido de 4C) pela ação 
da succinato desidrogenase, com perda de 2 hidrogênios 
na forma de FADH2; 
 
- A succinato desidrogenase é a única enzima ligada á 
membrana da mitocôndria presente no ciclo de Krebs, as 
outras 7 enzimas são solúveis na matriz mitocondrial; 
 O fumarato é hidratado pela fumarase, gerando 
MALATO (diácido de 4C); 
 O malato é oxidado pela malato desidrogenase, 
formando OXALACETATO (diácido de 4C) e outro NADH; 
 
- Em cada rodada do ciclo entra um grupo acetil (2C) na 
forma de acetil-CoA, e são removidas duas moléculas de 
CO2. Uma molécula de oxaloacetato é utilizada para a 
formação do citrato e uma molécula de oxaloacetato é 
regenerada, não ocorrendo nenhuma remoção líquida de 
oxalacetato e podendo participar da oxidação de um 
número infinito de grupos acetil; 
RESUMO: 
A 1ª e a 5ª reações são irreversíveis; 
4ª e 5ª reações: liberam 1 CO2 e 1 NADH cada; 
6ª reação: gera ATP; 
7ª reação: gera FADH2; 
9ª reação: gera NADH; 
 
GTP- organismos inferiores/ ATP: organismos superiores; 
- Se considerarmos a oxidação da molécula de glicose que 
gerou 2 piruvatos, os quais foram introduzidos na 
mitocôndria virando 2 acetilas, uma glicose gerará 6 
NADH, 2 FADH2 e 2 ATP; 
- Embora o ciclo do ácido cítrico gere diretamente 
somente um ATP por rodada (na conversão de succinil-
CoA a succinato), as quatro etapas de oxidação do ciclo 
abastecem a cadeia respiratória, via NADH e FADH2, com 
um grande fluxo de elétrons e, assim, levam à formação 
de um grande número de moléculas de ATP durante a 
forforilação oxidativa; 
- Embora o ciclo do ácido cítrico seja fundamental ao 
metabolismo gerador de energia, sua função não está 
limitada à conservação energética (é um ciclo aberto). 
Intermediários do ciclo com 4 e 5 carbonos servem como 
precursores para uma ampla variedade de produtos. 
Para repor os intermediários removidos com este 
propósito, as células utilizam REAÇÕES ANAPLERÓTICAS 
(DE REPOSIÇÃO); 
- Alguns microrganismos anaeróbios atuais utilizam um 
ciclo de Krebs incompleto não como fonte de energia, 
mas de precursores biossintéticos. Esses organismos 
utilizam as três primeiras reações do ciclo para 
sintetizarem alfa-cetoglutarato, porém, como carecem 
de alfa-cetoglutarato-desidrogenase, não podem realizar 
o conjunto completo das reações do ciclo de Krebs; 
- O que esses organismos de fato possuem são 4 
enzimas que catalisam a conversão reversível de 
oxaloacetato a succinil-CoA e podem produzir malato, 
fumarato, succinato e succinil-CoA a partir de 
oxaloacetato, em uma inversão do sentido “normal” 
(oxidativo) do fluxo do ciclo. Essa via é uma fermentação, 
e o NADH produzido pela oxidação do isocitrato a alfa-
cetoglutarato é reciclado a NAD+ pela redução do 
oxaloacetato a succinato; 
 
- Em organismos aeróbios, o ciclo do ácido cítrico é uma 
via anfibólica, ou seja, que serve a processos catabólicos 
e anabólicos. Além do papel no catabolismo oxidativo de 
carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos, o ciclo fornece 
precursores para muitas vias de biossíntese; 
- O alfa-cetoglutarato e o oxaloacetato podem, por 
exemplo, ser os precursores dos aminoácidos aspartato 
e glutamato por simples transaminação. Por meio do 
aspartato e do glutamato, os carbonos do oxaloacetato e 
alfa-cetoglutarato são, então, utilizados para a síntese de 
outros aminoácidos, assim como para a síntese de 
nucleotídeos de purinas e pirimidinas. O oxaloacetato é 
convertido em glicose na gliconeogênese. A succinil-CoA é 
um intermediário central para a síntese do anel 
porfirínico dos grupos heme, que agem como 
transportadores de oxigênio (na hemoglobina e na 
mioglobina) e transportadores de elétrons (nos 
citocromos); 
- A reação anaplerótica mais importante no fígado e nos 
rins de mamíferos é a carboxilação reversível do piruvato 
pelo CO2 para a formação de oxaloacetato, catalisada 
pela piruvato-carboxilase. Quando o ciclo do ácido cítrico 
está deficiente em oxaloacetato ou qualquer outro 
intermediário, o piruvato é carboxilado para produzir mais 
oxaloacetato; 
- A piruvato-carboxilase é uma enzima de regulação 
essencialmente inativa na ausência de acetil-CoA, seu 
modulador alostérico. Sempre que a acetil-CoA, o 
combustível do ciclo do ácido cítrico, está presente em 
excesso, ela estimula a reação da piruvato-carboxilase 
para a produção de mais oxaloacetato, permitindo que o 
ciclo utilize mais acetil-CoA na reação da citrato-sintase; 
Em vermelho: reações anapleróticas; 
- As reações de “esvaziamento” (quando um 
intermediário é retirado do ciclo) são denominadas 
REAÇÕES CATAPLERÓTICAS; 
- A velocidade global do ciclo do ácido cítrico é controlada 
pela taxa de conversão do piruvato a acetil-CoA e pelo 
fluxo pelas enzimas citrato-sintase, isocitrato-
desidrogenase e alfa-cetoglutarato-desidrogenase. Esses 
fluxos são determinados pelas concentrações dos 
substratos e dos produtos: os produtos finais ATP e 
NADH são inibidores, e os substratos NAD+ e ADP são 
estimuladores; 
- A produção de acetil-CoA para o ciclo do ácido cítrico 
pelo complexo da PDH é inibida alostericamente pelos 
metabólitos que sinalizam a suficiência de energia 
metabólica/combustível disponível em grande quantidade 
(ATP, acetil-CoA, NADH e ácidos graxos), sendo estimulada 
pelos metabólitos que indicam um suprimento de energia 
reduzido/quando a demanda de energia está alta e a 
célula necessita de um maior fluxo de acetil-CoA para o 
ciclo de Krebs (AMP, NAD+, CoA); 
- Os complexos multienzimáticos asseguram a passagem 
eficiente do produto de uma reação enzimática para a 
próxima enzima da via. Tais complexos são chamados de 
metabolons e existem fortes evidências da canalização 
de substratos por eles possibilitada; 
 
- Em muitos organismos que não os vertebrados, o ciclo 
do glioxilato funciona como mecanismopara a conversão 
de acetato a carboidratos. Em plantas, certos 
invertebrados e alguns microrganismos (incluindo E. coli e 
levedura), o acetato pode ser tanto um combustível rico 
em energia como uma fonte de fosfoenolpiruvato para a 
síntese de carboidratos. Nesses organismos, as enzimas 
do ciclo do glioxilato catalisam a conversão líquida de 
acetato a succinato ou outros intermediários de 4 
carbonos do ciclo de Krebs; 
 
- No ciclo do glioxilato, a acetil-CoA é condensada com o 
oxaloacetato para formar CITRATO, e o citrato é 
convertido a ISOCITRATO, exatamente como no ciclo do 
ácido cítrico. A próxima etapa, porém, não é a quebra do 
isocitrato pela isocitrato-desidrogenase, mas a clivagem 
do isocitrato pela isocitrato-liase, formando SUCCINATO e 
GLIOXILATO. O glioxilato, então, é condensado com uma 
segunda molécula de acetil-CoA para a geração de 
MALATO, em uma reação catalisada pela malato-sintase. 
O malato é posteriormente oxidado a OXALOACETATO, o 
qual pode ser condensado com outra molécula de acetil-
CoA para iniciar outra volta do ciclo ou pode ser 
convertido a fosfoenolpiruvato pela PEP-carboxicinase, e, 
assim, à glicose pela gliconeogênese; 
- Os vertebrados não têm as enzimas específicas do ciclo 
do glioxilato (isocitrato-liase e malato-sintase) e, portanto, 
não conseguem realizar a síntese líquida de glicose a 
partir de lipídeos; 
 
- O compartilhamento de intermediários comuns requer 
que os ciclos de Krebs e do glioxilato sejam reguladas de 
forma coordenada. O isocitrato é um intermediário 
crucial, no ponto de ramificação entre essas vias. A 
regulação da atividade da isocitrato-desidrogenase 
determina a participação alternada do isocitrato entre os 
ciclos do glioxilato e de Krebs. Quando a enzima está 
inativada por fosforilação (por uma proteína-cinase 
específica), o isocitrato é direcionado para reações 
biossintéticas, via ciclo do glioxilato. Quando a enzima é 
ativada por desfosforilação (por uma fosfatase 
específica), o isocitrato entra no ciclo de Krebs e ATP é 
produzido;