Farmacologia dos Sedativos e Hipnóticos

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Farmacologia dos Sedativos e Hipnóticos 
ESTRESSE – qualquer condição que desafia o equilíbrio e põe 
em risco a estabilidade/segurança de um organismo. 
 Nem sempre estresse é só negativo. Pode ser positivo. O 
estresse acompanha uma série de alterações fisiológicas 
como: 
o Reflexos autonômicos; 
o Secreção adrenal (GC/AD); 
o Despertar e alerta; 
o Comportamentos de defesa; 
o Emoções negativas (ansiedade). 
 
 Função fisiológica/adaptativa na quantidade certa! 
o O estresse serve para aumentar alerta, foco. 
Porem quando temos níveis de estresse 
reduzidos ao extremo, temos apatia e calma. Do 
contrário temos esgotamento físico e mental 
intenso gerando um colapso 
 
BASES NEUROQUÍMICAS 
 
Desbalanço em vias inibitórias/excitatórias do SNC. 
 Durante eventos de estresse ocorre predomínio de 
ações excitatórias e retirada de tônus inibitório. Tudo 
isso levando para o mesmo fim = hiperexcitação 
neuronal por excesso de excitadores e redução de 
inibidores 
 Ao lidar com serotonina dificilmente temos uma 
resposta para um lado só – tanto excesso quanto falta 
dela é um problema 
 Por redução muito grande de serotonina = depressão, 
ansiedade. Se aumentar muito a SE a ansiedade piora 
por exemplo. Ela sempre leva para efeitos extremos 
TRANSMISSÃO GABAÉRGICA – mais importante 
o Gaba deriva de aa e atua em 3 receptores diferentes: 
GABAA, B, C 
o A e C são canais permeáveis a cloreto – frente a abertura 
de um canal de cloreto nos neurônios há 
hiperpolarização do neurônio. Causando uma redução 
da chance do neurônio ser ativado – se tornou mais 
negativo 
o Frente a concentrações diferentes de GABA a corrente 
de cloreto varia; pico de fluxo de cloreto leva ao 
potencial inibitória 
o GABAA – mais disseminado no SNC – até hoje a 
exploração de fármacos é voltada para ele. Não temos 
que atuem em GABAC e poucos em GABAB (receptores 
inibitório acoplado a proteína G inibitória) 
GABAA 
o GABAA – canal pentametico com 5 subunidades (2alfa, 
2beta 1gama) – isso dá forma para o canal e gera vários 
pontos de interação com susbtancias 
o Há sítios para esteroides, etanol, barbitúricos, 
benzodiazepínicos 
o Barbitúricos se relacionam com o poro do canal 
o Sitio benzodiazepínico fica relacionado com a interface 
alfa e gama 
 
AGENTES SEDATIVOS E HIPNÓTICOS 
o Usados para pacientes agitados, em surto 
USOS TERAPÊUTICOS 
o Sedação emergencial; 
o Adjuvante anestésico (amnésia); - rebaixam a 
consciência e perda de memoria 
o Insônia e transtornos do sono; 
o Anticonvulsivantes; 
o Relaxante muscular; 
o Transtornos de ansiedade (agudo/crônico); para crônico 
usa-se antidepressivo. Apenas para agudo ele é indicado. 
o Transtornos de humor (agudo); 
o Esquizofrenia (agudo/crônico); 
o Controle de abstinência (depressores) – evitando a 
convulsão dos pacientes 
 
 
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CRONOLOGIA DOS SEDATIVOS/HIPNÓTICOS 
o Bebidas e poções alcoolicas – são usadas desde sempre 
para efeitos sedativos. Pacientes que usam para dormir 
o 1850 – brometo, hidrato de cloral, paraldeido, uretano, 
sulfonal 
o 1903 – barbital – usado para casos de ansiedade/insônia 
(sedativo geral) 
o 1912 fenobarbital – gadernal e hoje o uso reduziu 
o 1930 – fenitoina – substitui o fenobarbital como 
anticonvulsivante 
o 1950 - clordiazepoxido 
o 1968 - buspirona 
o 1986 – atual: zopiclone (drogas Z) 
 
BARBITÚRICOS 
o Todos os barbitúricos tem um anel básico em comum. 
o A Troca de O por S no anel gera um tio no nome e 
aumenta a lipossolubilidade 
o Fenobarbital é usado para epilepsia, porem não é a 
primeira escolha 
o Tiopental é utilizado em anestesia hospitalar 
o O uso como ansiolítico desses compostos caiu, porque 
existem outros mais seguros, como os benzodiazepínicos 
e anti depressivos 
 Obsoletos como ansiolíticos; 
 Anticonvulsivantes e anestésicos (até hoje). 
MECANISMO DE AÇÃO 
o QUASE IDENTICO AO DOS benzodiazepínicos 
o Sítio de ação (receptor) no canal de cloreto do GABAA – 
grande capacidade de abrir o CANAL GABAA por si só – 
em doses grandes eles atuam como se fossem agonistas 
GABAA e conseguem abrir o canal mesmo na ausência de 
GABA. 
o Se a pessoa tem overdose ela pode ter uma depressão 
do SNC muito grande 
o Normalmente são moduladores alostericos que facilitam 
a ação de GABA sobre GABAA – maior abertura do canal 
gera hiperpolarização da celula 
 ↑ afinidade GABA (↓dose); 
 ↑ tempo de abertura; 
 Causam Hiperpolarização; 
 ↑ afinidade BZDs; 
 ↓ ativação AMPA – via excitatoria mediada pelo 
glutamato 
 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS E POTENCIAL INDESEJÁVEL 
 Anticonvulsivante (córtex); 
 Anestésico geral (sistema reticular ativador); 
 Sedativo/hipnótico (hipotálamo); 
 Indutores enzimáticos (interações); 
 Tolerância e dependência; 
 Tolerância cruzada (outros depressores) – se você usa 
um barbitúrico por muito tempo e troca por 
benzodiazepínico, haverá tolerância também porque o 
mecanismo de ação é parecido. 
 Depressão geral do SNC (morte) – são tóxicos, com janela 
terapêutica estreita, com usos injustificáveis hoje em dia 
pois existem outros fármacos melhores para as mesmas 
ações 
CONSIDERAÇÕES: 
o Hipotálamo sendo alvo dos barbitúricos tem um 
efeito importante no controle do sono. Apesar de ter 
efeitos negativos 
o Fenobarbital – são indutores enzimáticos – 
AUMETNAM A EXPRESSAO DE ENZIMAS HEPATICAS 
E AUMENTO DO METABOLISMO DE FARMACOS 
o Barbitúricos causam tolerância de efeitos quando 
usados cronicamente – isso facilita a ocorrência de 
dependência pelo aumento de dose e tolerância – 
evitar crise de abstinência 
o Causam redução na consciência e não na sensação 
de dor – alguns pacientes relataram que embora não 
tinham consciência, tinham sensação de dor 
prolongada após a cirurgia – isso fez com uqe o uso 
como anestésico único fosse deixado de lado 
o Marilyn monroe usava barbitúricos e hidrato de 
cloral 
 
Intoxicação barbitúrica 
o Janela terapêutica estreita; 
o Depressão cardiorrespiratória – diferentes do 
opioides que causam depressão respiratória sem 
dano cardíaco 
o Perda de consciência e cianose; 
o Interação com depressores SNC – comum em 
tentativa de suicídio 
o São poucos usados de modo geral hoje em dia 
FARMACOCINÉTICA 
o São lipofílicos, chegam no SNC com alta velocidade – 
efeito sedativo, hipnótico rápido 
o Podem se acumular em tecidos gordurosos 
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Relação ‘duração de efeitos x aplicação clínica’ 
⌐ Em intoxicações: hidratação e ↑pH urinário. 
o A duração do efeito dos barbitúricos pode variar 
decidindo o perfil terapêutico 
o Mais rápidos = anestésicos; ação duradoura = sedativos, 
anticonvulsivantes 
o Intermediários = usado para insonia (causam hipnose e 
o efeito dura algumas horas para você acordar bem no 
outro dia) 
o De acordo com esse tempo, o uso terapêutico é 
diferente 
o Tiobarbitúrico duram até 30min – pouco – sendo usados 
como anestésicos 
o Fenobarbital tem inicio de ação em 30 após adm oral – 
efeito dura até 24h por isso é usado como 
anticonvulsivante uma vez ao dia tendo seu efeito ao 
longo do dia. 
 
o Em casos de intoxicação – como todos são derivados do 
acido barbitúrico – eles tem caráter acido 
o Sua eliminação pode ser aumentada aumentando o PH 
urinário 
CURIOSIDADE: O caso do pentotal sódico – soro da verdade 
⌐ Injeção letal (+KCN). 
o É um barbitúrico que ao usar dose pequena causa 
inibição mais seletiva no córtex pre frontal do que 
em outras regiões do cérebro de modo que você não 
consegue esconder algumas coisas. 
o É usado também em casos de pena de morte nos 
EUA 
BENZODIAZEPÍNICOS 
o “Novos” agentes depressores mais seguros 
o TEM QUE SABER PARA A VIDA 
o São mais SEGUROS – por isso são mais utilizados do que 
barbitúricos 
o EX: diazepam, lorazepam, midazolam 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
o SÃO SEMPRE Agonistas alostéricos GABAA (sítio BZD)- 
ATUAM EM seu sitioespecifico na interface alfa gama e 
aumentao a afinidade do receptor pelo GABA. Eles não 
aumentam o tempo de abertura e sim A FREQUENCIA DE 
ABERTURA DO CANAL – mais facilmente aberto 
o Menos cloreto entra, mesmo que o canal abra varias 
vezes. E só gera efeito na abertura do canal se o GABA 
estiver ligado no receptor 
o Ele ativa GABAA de forma dependente do GABA – sem o 
transmissor natural ele não tem efeito – mecanismo de 
proteção 
o Se frente a uma ativação constante e degradação de 
GABA o canal pode ser modulado pela disponibilidade 
menor ou maior do GABA – por isso é MAIS SEGURO QUE 
BARBITURICO 
o Ligação entre αγ; 
o ↑ afinidade GABA; 
o ↑ frequência abertura; 
o Hiperpolarização. 
 
o Em a: concentração constante de GABA e varia a 
concentração dos fármacos e a corrente de cloreto nas 
linhas. Mesmo que aumente a dose de midazolam, ele 
não aumenta a abertura do canal de modo pronunciado 
para abrir o canal 100% 
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 O barbitúrico com aumento da dose ocorre abertura 
maior do canal ate 100%. Ele abre o canal por si só 
em doses grandes 
o EM B: a sensibilidade do GABAa 
 Dose fixa dos fármacos e variação na 
concentração do GABA 
 Mesmo com dose fixa de barbitúrico o canal já 
abre e há aumento mais intenso com uso de 
barbitúrico 
 Completar 
RELAÇÃO MECANISMO VS. PERFIL DE SEGURANÇA 
o As doses letais variam entre eles. Benzodiazepínicos tem 
menor chance de causar morte por que a dose letal deve 
ser muito alta. 
o As pessoas não morrem de overdose exclusiva de 
benzodiazepínico, embora pode ocorrer com 
barbitúricos que tem perfil de segurança menor 
o O benzo é perigoso com outros depressores e não só 
sozinho 
 
PRINCIPAIS BENZODIAZEPÍNICOS(BZDS) 
o Midazolam 
o Alprazolam 
o Clonezepam – mais potente – usado em crises de pânico 
o Diazepam 
o bromazepam 
Efeitos farmacológicos e potencial indesejável 
o ANSIOLÍTICOS – efeito em estruturas límbicas 
(córtex, amigdala, hipocampo, hipotálamo, PAG) 
o SEDATIVO/HIPNÓTICO; – efeito em estruturas 
límbicas (córtex, amigdala, hipocampo, hipotálamo, 
PAG) 
o ANTICONVULSIVANTE (córtex); 
o RELAXANTE MUSCULAR (medula espinal) – GABAA 
na medula espinal. Ao abrir esses canais isso retira a 
tensão mm – importante para casos em que o 
paciente somatiza 
o AMNÉSICO (córtex e hipocampo); 
o BLOQUEIO DE CANAIS DE CÁLCIO T (clonazepam) – 
é GABAA independente 
o ANTIDEPRESSIVO (alprazolam) – é GABAA 
independente 
 
o CLONAZEPAM TAMBEM BLOQUEIA CANAL DE 
CALCIO DO TIPO T E PODE SER USADO PARA CRISE 
DE AUSENCIA 
PRINCIPAIS USOS E LIMITAÇÕES TERAPÊUTICAS 
o Alívio agudo de ansiedade (não é primeira escolha!); 
o Pânico (clonazepam e alprazolam); 
o Epilepsia (clonazepam, lorazepam e diazepam); 
o Adjuvante anestésico (midazolam); 
CONTRAINDICAÇÕES 
o TOC e PTSD (estresse pos traumático) – podem 
piorar o quadro 
o Incoordenação motora; 
o Descontinuação gradual – evitar abstinência 
o Uso crônico (>3 meses); 
o Abuso e dependência; 
 
FARMACOCINÉTICA 
o Alta biodisponibilidade (lipofílico); 
o “Reservas” plasmáticas e adiposa (↑t1/2 aparente); 
o Oral, injetável (i.v. ou i.m.) e retal. 
o Pico de ação (Tmáx); 
o Duração de efeito (t1/2). 
 Drogas Z não são benzodiazepínicos 
COMPLETAR 
 
Metabólitos ativos e eliminação renal 
o 
 
Metabólitos ativos e manutenção da ação 
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ALTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS 
o Idosos naturalmente tem: 
 Insuficiência renal; 
 Alterações hepáticas; 
 Massa adiposa; 
o Requer ajuste de dose e monitoração! 
o Pouco risco de letalidade. 
o Em geral não é indicado seu uso em idosos 
 
Efeitos indesejados 
 Efeito paradoxal – ao invés de ficar sedada ela fica 
hiperexcitada. É como se a pessoa reagisse como se 
fosse uma dose pequena – pessoa fica desinibida 
 Sedação/confusão e hipnose; 
 Induz amnésia anterógrada; 
 Relaxamento muscular; 
 olerância e dependência; 
 Síndrome de retirada (↑Pot, ↓t1/2 ); 
 Toxicidade e depressão SNC (↓); 
 Parada respiratória per se (enfisema, bronquite, 
apneia do sono). 
 
INTERAÇÕES COM OUTROS DEPRESSORES DO SNC 
⌐ Sinergismo supra-aditivo – quando o efeito fica pior 
quando misturo com outras coisas 
 Risco real de intoxicação; 
 Ex. benzo +valproato = psicose. 
 
OUTROS LIGANTES DO SÍTIO BZD EM GABAA 
 Antagonistas (flumazenil) – não pende a 
conformação do receptor para nenhum lado, 
mantem o equilíbrio, mas impede a ação do agonista 
porque ele ocupa o sitio – ANTIDOTO PARA 
INTOXICAÇOES COM BENZO 
 Agonista inverso (abecarnil) – não tem uso = ele 
reduziria a chance de abertura dos canais de cloreto 
e aumentaria a chance de hiperexcitabilidade e 
convulsão – não tem uso clinico 
COMPOSIÇÃO PENTAMÉRICA HETEROGÊNEA DE GABAA 
 GABA entre αβ; 
 BZDs entre αγ; 
 Subunidades α1-6; 
 As subunidades alfa tem no mínimo 6 possibildiades 
diferentes de interação – alfa pode ser 1 até 6 
 No SNC há GABAA em vários lugares, porem em 
alguns lugares ele pode ser feito por subunidades 
diferentes e isso pode mudar o padrão de ação dos 
benzodiazepínicos em dado lugar do cérebro 
 A afinidade varia conforme cada subunidade que 
compõe aquele canal 
DISTRIBUIÇÃO DOS RECEPTORES GABAA NO SNC 
 Há Distribuição heterogênea de populações GABAA 
no SNC 
 Há também locais diferentes do cérebro com dadas 
particularidades na expressão de receptores 
contendo alfa 1 e alfa 2 
 Quando benzo atua em locais que tem gabaa alfa1 
ocorre ação anticonvulsivante, sedação, hipnose, 
dependência, amnesia 
 Quando benzo atua em a2 há efeito – ansiolitoc e 
relaxante muscular 
 Anestésicos gerais e etanol com afinidade a α4 e α6. 
 Afinidade diferenciada por subunidades α 
 Perfil mais “limpo” de efeitos indesejados. 
 
 
“COMPOSTOS Z”, Z-HIPNÓTICOS (BZD-LIKE) 
 Zolpidem, zopiclone, eszopiclone, zaleplom... 
 ⌐ Não são benzodiazepínicos – estrutura química é 
diferente 
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 Afinidade pelo sítio BZD; 
 Seletivo para GABAA com α1; 
 Efeito ultracurto (4-6 h); 
 Hipnóticos de nova geração; 
 Perfil indesejado mais sutil de efeitos indesejados, 
porque eles não se ligam tanto ao GABAA que contem 
alfa1 
 Pouco efeito ansiolítico (nulo); 
 ↓tolerância/dependência (?). 
 
Regra “geral” dos depressores do SNC 
 Em concentrações plasmáticas pequenas, os 
depressores são ansiolíticos 
 Com o aumento da concentração plasmatica, ocorre 
efeito sedativo 
 Porem se for muito grande ocorre sono, hipnose, 
coma 
 
 Tanto benzo quanto drogas Z são mais seguros que 
barbitúricos 
 Compostos Z e benzo tem seu efeito revestido pelo 
flumazenil – antidoto – aumentando a margem de 
segurança 
AÇÃO SEDATIVA E HIPNÓTICA DOS AGENTES 
Benzodiazepínicos de curta duração (em uso agudo) 
 Sono: ↓Latência (hipnogênico) / ↑ duração 
(hipnogógico) – solução apenas a curto prazo, 
porque ela dorme mas não descansa 
 Crônico: ↓ondas lentas, ↑frequências rápidas. 
Zolpidem e seletivos GABAA subunidade α1; 
 Agonistas melatonina - Ramelteon (MT1/2); 
 Alguns antidepressivos (sedação > hipnose); 
 Anti-histamínicos de 1a geração (difenildramina e 
prometazina). 
 
Curiosidade GABAérgica 
 Expressão de GABAA x hormônios sexuais 
 Transtorno disfórico pré-menstrual, agressão x 
anabolizantes... 
 No canal gamaa existem sítios de interação para 
esteroides – inclusive hormônios sexuais 
 Pode haver flutuações na quantidade de ativação de 
gabaA e perfil de presença e dessenbilização de 
receptores 
 TPM – alterações na expressão de gaba em regiões 
límbicas do cérebro