ED 5 - Metabolismo lipídeos - Bioq Fisio

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ESTUDO DIRIGIDO 5
COLESTEROL–LIPOPROTEÍNAS
1- A partir de que precursor o colesterol é sintetizado endogenamente?
O colesterol é sintetizado, de forma endógena, a partir de acetil-coA que é gerado pela
ingestão excessiva de carboidratos e/ou proteínas.
2- Explique os mecanismos de regulação por fosforilação, da síntese de colesterol na célula.
A regulação por fosforilação se dá de forma hormonal e pode ser controlada por 2
hormônios: insulina e glucagon. A insulina atua ativando uma enzima fosfatase que desfosforila a
enzima HMG-CoA redutase, fazendo com que esta se torne ativa, sendo responsável pela
formação de mevalonato, a partir do acetil-coA. Já o glucagon atua ativando a proteína quinase
AMPc dependente, que vai fosforilar a HMG-CoA redutase quinase, tornando-a ativa. Esta, por
sua vez, irá fosforilar a HMG-coA redutase, inativando-a e, consequentemente, não haverá
formação de mevalonato. Além disso, o glucagon também pode atuar inibindo a enzima fosfatase
que desfosforila e ativa a HMG-coA redutase. Ou seja, esta permanecerá inativa sem a
desfosforilação da fosfatase, que estará inibida.
3- Como é regulada a concentração intracelular de colesterol livre, quando este está alto na
célula?
Quando o colesterol está alto, ele próprio é capaz de inibir alostericamente a enzima
HMG-CoA redutase para reduzir sua síntese. Também é feito o armazenamento do colesterol sob
a forma de éster de colesterol através da ACAT (acil CoA-acil transferase). Além disso, ocorre
também a inibição da síntese de enzimas/proteínas que participam da síntese de colesterol, como
a HMG-CoA redutase e, ocorre tanto a inibição da expressão de receptor de LDL quanto a
diminuição do processo de endocitose.
4- Quais as fontes do colesterol plasmático? Que orientações podem ser dadas para se diminuir o
colesterol plasmático?
O colesterol plasmático pode ser derivado da dieta, do fígado e dos tecidos. Pode-se
orientar a inserção de fibras na alimentação, pois são derivados da glicose com ligação beta 1-4,
então não são digeríveis no nosso trato gastrointestinal e as gorduras, assim como o colesterol,
se aderem aos substratos. Então aumentando o teor de fibras na alimentação, diminui a absorção
do colesterol a nível intestinal. Além disso, o próprio colesterol também pode ser reduzido na
dieta e/ou pode-se também ser indicado o uso de medicamentos, como a ezetimiba, a
colesteramina e as estatinas. A ezetimiba reduz a absorção de colesterol, a colesteramina é
capaz de reduzir o colesterol plasmático ligando-se aos ácidos biliares no intestino delgado,
fazendo com que não ocorra reabsorção de ácidos biliares, promovendo a captação de colesterol
plasmático para formar novos sais biliares. E, as estatinas, que são parecidas com o mevalonato,
mas são muito mais parecidas com o HMG-CoA, inibindo por competição por sítio de ligação do
substrato.
5- Comente as semelhanças entre os quilomícrons e a VLDL.
Tanto os quilomícrons quanto as VLDL possuem uma quantidade bem elevada de lipídios
em sua composição. Adjunto a isso, ambas possuem as mesmas apoproteínas que auxiliam no
seu metabolismo (Apo CII e Apo E) e ambas possuem as maiores concentrações de triglicerídeos
em sua composição, já que ambas realizam o transporte dos mesmos do sangue para tecidos
periféricos/adiposo.
6- Qual a importância da presença das apoproteínas apoCII e apo E na HDL?
Elas compõem o reservatório de apoproteínas do HDL.
7- Cite as apoproteínas presentes no quilomícron maduro e explique a importância de cada uma
delas. (As principais citadas em aula).
Apo B48 com função estrutural, Apo CII com função metabólica (ativa a lipoproteína lipase
- LPL), Apo CIII com função metabólica (inibe a lipoproteína lipase - LPL) e Apo E com função de
retirar o quilomícron remanescente da circulação, já que é ela que é reconhecida pelo receptor no
fígado.
8- No exame bioquímico do sangue, o que é chamado de “colesterol bom” e “colestrol ruim”?
Explique o por que dessas nomenclaturas.
Colesterol “bom” é o HDL e “ruim” é o LDL. O HDL é assim chamado por retirar o excesso
de colesterol livre dos tecidos e levar para o fígado, realizando o transporte reverso de colesterol.
E além disso, é uma reserva de apoproteína. O LDL, por sua vez, é considerado colesterol “ruim”
por levar colesterol endógeno (do fígado) para os tecidos e formar placas ateromatosas nos
vasos sanguíneos, quando em excesso.
9-Discuta a importância da apoproteína AI, da LCAT e da CTEP para o metabolismo da HDL.
A Apo AI ativa a LCAT, que forma éster de colesterol (que fica na porção interior) a partir
do colesterol livre (superfície) do HDL, liberando espaço na superfície deste, para que o colesterol
possa continuar sendo removido dos tecidos. Quando há excesso de ésteres de colesterol no
interior dessa lipoproteína, a CTEP atua realizando a troca destes por TG da VLDL, pois o
excesso de éster de colesterol inibe a LCAT, que não converte mais colesterol livre em éster,
fazendo com que o HDL fique saturado e não consiga mais remover colesterol dos tecidos.
Atividade Extra 1
QM:
QMs transportam triglicerídeos e colesterol exógenos (da dieta) para os tecidos periféricos.
Quando já entregaram os TG para os tecidos, passam a ser nomeados QM remanescentes (na
circulação), restando o colesterol exógeno.
Sem Apo B48, não consigo formar QM e ocorrerá um acúmulo de lipídeos no tecido intestinal;
Sem LPL, o QM continua QM, não perde os TG, não se transforma em QM remanescente e não
tem entrega de ác. graxos para o tecidos. Aumento TG na circulação e aumento de colesterol
(hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia). Sem ác. graxos a Apo E não reconhece;
Sem Apo CII, a LPL não é ativada e não forma QM remanescente = hipertrigliceridemia e
hipercolesterolemia;
Sem Apo E, o QM remanescente (enriquecido em colesterol) continua na circulação =
hipercolesterolemia.
VLDL:
Sem Apo B100 não forma VLDL, fazendo com que ocorra acúmulo de lipídeos no fígado =
esteatose hepática; pois a VLDL transporta triglicerídeos e colesterol do fígado para o sangue,
então, na sua falta, ficam em excesso no fígado e são convertidos em lipídios para serem
armazenados, gerando acúmulo de gordura nesse órgão.
LDL
LDL transporta colesterol endógeno para os tecidos. Sem LPL não tem muita alteração, pq a LDL
não é rica em TG mas sim em colesterol;
Mutação no receptor de LDL, a cél fica sem captar e ele fica acumulado no plasma =
hipercolesterolemia.
HDL
HDL transporta excesso de colesterol livre dos tecidos para o fígado. Transporte de colesterol
reverso. E é uma reserva de apoproteína. Sem Apo AI não tem a ação da LCAT e ocorre a
mesma coisa quando tem deficiência de LCAT = lipoptns ficam pequenas e com a superfície
saturada de colesterol, diminuindo a eficiência da HDL que é retirar o excesso de colesterol livre
dos tecidos;
Sem CETP, inibo a LCAT e tb diminui eficiência da HDL.
ATIVIDADE EXTRA- CURSO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS-COLESTEROL E LIPOPROTEÍNAS
1- Pesquise sobre lipoproteína A –Lp(a) e procure uma explicação para sua correlação com risco
aumentado para doenças coronarianas.
R: A lipoproteína A é similar ao LDL, tendo o potencial de causar aterosclerose por
mecanismos parecidos (infiltração na parede vascular, sofrer oxidação etc). Ela apresenta em sua
estrutura de repetição de vários domínios que são homólogos às ptns do sistema de coagulação
sanguínea, como o plasminogênio. Essa homologia acaba dificultando/inibindo o plasminogênio
(é ativado em plasmina, que tem a função de degradar o coágulo), competindo pelo seu sítio de
ligação e consequentemente inibe a degradação de trombos, formando trombofilia e aumentando
as chances de desenvolver doenças coronarianas.
2- Pesquise sobre os diferentes tipos de hipercolesterolemia familiar.
R: A Hipercolesterolemia Familiar (HF) é uma doença hereditária autossômica dominante,
sendo uma doença genética do metabolismo das lipoproteínas, principalmente por defeito do
gene LDLR que codifica o receptor de LDL, que leva a doença cardiovascular agressiva e
prematura. Isto inclui infartodo miocárdio, acidentes vasculares cerebrais e até mesmo
estreitamento das válvulas cardíacas. Existem dois fenótipos distintos: a forma homozigótica, na
qual são herdados dois genes defeituosos e os receptores de LDL não têm funcionalidade; forma
rara, 1 em 1 milhão de indivíduos e observam-se níveis de colesterol da lipoproteína de baixa
densidade (LDLc) > 650 mg/dL; e a forma heterozigótica, na qual um gene defeituoso para o
receptor de LDL é herdado de um dos pais e um gene normal, do outro. A ausência de um gene
funcional causa aumento no nível plasmático de LDLc e sendo a forma mais frequente, a
heterozigótica acomete 1 em 500 indivíduos com níveis de LDLc > 200 mg/dL.
Tipo II tem problemas de glicosilação; Tipo III tem mutação no domínio que participa exatamente
no reconhecimento da ptn; Tipo IV a mutação ocorre num local onde tá envolvido com a
internalização do receptor (endocitose não acontece); Tipo V existe um problema na reciclagem
do receptor, ptn é internalizada mas não é devolvida para membrana.
3- Explique porque os ácidos graxos de cadeia média são recomendados para pacientes com
deficiência em lipoproteína lipase.
R: Porque não precisam ser ressintetizados à TG na mucosa intestinal, não precisam
entrar na formação de QM, são absorvidos diretamente na circulação sanguínea e são
transportados pela albumina, a qual também é responsável pelo transporte de lipídeos (ácido
graxo de cadeia livre - média e curta) até os tecidos e principalmente para o fígado.
4- O aumento de LDL no plasma e sua permanência aumentada no endotélio leva à sua
penetração na camada sub-íntima do vaso e oxidação, levando ao acúmulo de LDL oxidada,
formação de células espumosas, o que resulta em inflamação, proliferação celular, deposição de
matriz extracelular, formação de placas ateromatosas, podendo chegar à obstrução do vaso.
Explique porque o acúmulo de LDL oxidado leva à formação de células espumosas no tecido
vascular.
R: Diferentemente dos outros receptores, o receptor de LDL oxidado, conhecido como
scavenger, não é inibido pela alta concentração de colesterol dentro da célula. Ele continua
internalizando o colesterol, fazendo com que haja um acúmulo intracelular de LDL oxidado. Esse
acúmulo, por sua vez, leva à formação de células espumosas, que são macrófagos preenchidos
com esse LDL oxidado, que é tóxico para a célula, a qual é lisada, gerando uma resposta
inflamatória e induzindo proliferação celular no espaço sub-endotelial, formando a placa
ateromatosa.