Diabetes Mellitos (DM1 e DM2)

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Filipe Pivato
SÍNDROMES ENDOCRINOLÓGICAS
GT 3 – DIABETES MELITO
-Diabetes Melito (DM): grupo de doenças metabólicas com etiologias diversas, caracterizadas por hiperglicemia gerada por alteração na secreção de insulina pelas células beta pancreáticas, resistência periférica à ação da insulina ou ambas
-DM2 (90-95% dos casos) e DM1 (5-10%)
-Hiperglicemia crônica: associada a dano, disfunção e insuficiência de vários órgãos, principalmente rins, olhos, coração e vasos sanguíneos
-Tendência de aumento da prevalência devo aumento da expectativa de vida associada a aumento de consumo de gorduras saturadas, sedentarismo, urbanização e obesidade
-Prevalência de DM2 tem aumentado em todos os países, principalmente naqueles em desenvolvimento; ¾ dos casos morrem; maior prevalência é entre os índios Pima americanos
-Brasil: 2017 -> 12,5milhões de diabéticos (4º país); tendência para 2045 -> 20,3milhões (5ºpaís); maior taxa de mortalidade na região nordeste -> sul -> sudeste -> norte -> centro-oeste
-35-50% dos diabéticos tipo 2 são assintomáticos ou oligossintomáticos, fazendo com que o diagnóstico seja feito tardiamente (atraso de 4-7 anos) => complicações micro e macrovasculares
-Complicações crônicas: perda de visão, insuficiência renal em estágio terminal, amputação não traumática dos MMII, IAM, AVC (elevada morbidade), redução na expectativa de vida e mortalidade 2-3x maior
-Sintomas clássicos da DM: poliúria, polidipsia e polifagia => presente em 100% dos casos de DM1; os de DM2, como são assintomáticos ou oligossintomáticos são diagnosticados em exames de rotina
-Casos duvidosos: dosagem de autoanticorpos contra antígenos de célula beta e peptídeo C
· PRÉ-DIABETES:
· DIABETES MELITO TIPO 1:
-Causa: deficiência absoluta de insulina consequente à destruição autoimune ou, bem mais raramente, idiopática das células beta pancreáticas
-Possuem IMC normal, mas a presença de sobrepeso ou obesidade não exclui diagnóstico
-Prevalência crescente em todas as faixas etárias
-Característica marcante: tendência à cetose e invariável necessidade de insulinoterapia como tratamento
-Cetoacidose diabética pode ser a manifestação inicial da doença em até 30% dos adultos e 65% de crianças
-DM1 autoimune = DM tipo 1ª (DM1A): 5-10% dos casos
-Predomina em crianças e adolescentes, mas pode surgir em qualquer idade; mais comum diagnóstico após os 15-20 anos
-Fisiopatologia: destruição autoimune indolente das células beta
-Processo desencadeado pela agressão das células beta por fator ambiental, sobretudo infecções virais (gatilho), em indivíduos geneticamente suscetíveis
-Suscetibilidade genética é conferida pelo sistema HLA: cerca de 95% tem antígeno DR3 ou DR4; 55-60% ambos
-Agressão inicial ocorre indiretamente, ou seja, anticorpos produzidos contra antígenos acabam lesionando as células beta por causa do mimetismo molecular entre antígenos virais e antígenos das células beta => quando 90% das ilhotas de Langerhans são destruídas há manifestação da hiperglicemia
-Autoanticorpos marcadores da destruição autoimune da célula beta: ICA (autoanticorpos anti-ilhotas), IAA (anti-insulina) anti-GAD65 (antidescarboxilase do ácido glutâmico), tirosinofosfatases IA-2 e IA-2b e Znt8 (anticorpo antitransportador de zinco)
-Crianças: IAA podem preceder os demais anticorpos => SUS faz
-Anti-GAD65 pode persistir por anos, fica positivo por mais tempo
-Quanto maior o número de anticorpos e seus títulos, maior a chance de o indivíduo desenvolver a doença
-Como não há formação de insulina e peptídeo C, os níveis estarão zerados
-Desenvolvimento: fase pré-clínica (suscetibilidade genética e autoimunidade contra as células beta) -> início clínico do diabetes -> remissão transitória (“lua de mel”) -> diabetes estabelecido associado a complicações agudas e crônicas
-Lua de mel: após terminar a glicotoxicidade, o resto de células pancreáticas irão produzir insulina
-Etiologia:
-Herança monogênica (manifesta-se isoladamente ou associada a síndrome poliglandular autoimune do tipo 1 -SPA-1 / APECED; e a síndrome IPEX) ou, mais frequentemente, poligênica (forte associação com genes ligados ao HLA)
-APECED / SPA-1: transmissão autossômica recessiva; associada a mutações no gene AIRE, necessário para manutenção dos mecanismos de imunotolerância -> proteína AIRE defeituosa
-Diagnóstico: candidíase mucocutânea crônica, hiperparatireoidismo e insuficiência adrenal crônica
-Síndrome IPEX: resulta de mutações do gene FoxP3, que controla o desenvolvimento das células T regulatórias -> ausentes -> DM1; maioria morre precocemente na infância; pode ser revertida com transplante de medula óssea
-DM1 pode se manifestar já no nascimento, porém é mais comum no período neonatal
-Diagnóstico diferencial: 50% das crianças com diabetes neonatal permanente têm mutação da molécula Kir6.2 do receptor de sulfonilureias => condição não autoimune que se diferencia do diabetes associado à síndrome IPEX por não cursar com autoanticorpos contra a célula beta e por responder ao tratamento oral com sulfonilureias
-Alelos HLA-DR e HLA-DQ são principais determinantes na DM1 de etiologia poligênica; seguidos de polimorfismo do gene da insulina e depois por poliformismos no gene de fosfatase específica dos linfócitos (PTPN22)
-Pode ser encontrado SPA-2 (manifestações endócrinas mais importantes -> doença de Addison, doenças tireoidianas e DM1), SPA-3 e SPA-4
-DM1 idiopático = DM tipo 1B (DM1B): 4-7% dos pacientes com DM1
-Inclui casos de deficiência absoluta de insulina que não são imunomediados e não estão associados ao HLA
-Cursam com cetoacidose episódica
-Graus diferentes de deficiência de insulina entre os episódios de cetoacidose
-Maioria são de descendência africana ou asiática
-Patogênese não conhecida; porém pode ser por mutações no gene da insulina
-Se não tiver autoanticorpo pode ser DM1B
-Diabetes autoimune latente em adultos (LADA): 4-14%
-Forma de diabetes autoimune em que a velocidade da destruição das células beta é mais lenta do que habitualmente
-Manifesta-se entre 30-50 anos, mas pode ocorrer mais cedo ou mais tarde
-Prevalência diminui com o progredir da idade
-Tipo mais comum de diabetes autoimune em adultos e, possivelmente, forma mais prevalente de DM autoimune em geral
-Pacientes compartilham aspectos genéticos do DM1 e DM2
-Habitualmente são diagnosticados como DM2, dos quais se diferenciam pela presença de 1 ou + autoanticorpos contra células beta (anti-GAD65, mais prevalente; e ICA) e pelos níveis de peptídeo C (normais ou elevados na DM2 e quase sempre baixos na LADA)
-Critérios diagnósticos: idade no diagnóstico entre 25-65 anos; ausência de cetoacidose diabética ou hiperglicemia acentuada sintomática no diagnóstico ou imediatamente após sem necessidade de insulina por, pelo menos, 6-12m; existência de autoanticorpos, especialmente anti-GAD65
-Comparado com DM2, pacientes com LADA têm IMC mais baixo, menor prevalência de componentes da síndrome metabólica e necessidade mais precoce de insulinoterapia
-Maior prevalência de outros autoanticorpos: anti-TPO, anti-21-hidroxilase e autoanticorpos associados à doença celíaca
-Início de insulinoterapia logo após o diagnóstico; fazer precocemente 
-Tratamento: INSULINOTERAPIA + orientação alimentar, atividade física e monitoramento glicêmico
-Objetivo: manter glicemia e HbA1 o mais próximo possível da normalidade => controlar sintomatologia e prevenir complicações; controle metabólico (carboidratos, lipídios e proteínas); diminuir risco de hipoglicemia; não ter prejuízo do bem-estar psíquico-social
-Orientação alimentar: evitar açúcares refinados, de absorção rápida, alimentação equilibrada (50-60% de carboidratos, 15% de proteínas e 30% de gorduras); instruir sintomas de hipoglicemia 
-Atividade física: 60min todos os dias, incluindo atividades aeróbicas de intensidade vigorosa e de fortalecimento osteomuscular
-Insulinas:
1)Classificação quanto à origem:
-Insulina animal: atualmente possuem apenas interesse histórico; podia ser suína, bovina ou mista; início e pico de ação mais lentos, maior antigenicidade-Insulina humana: obtida via técnica de DNA recombinante ou humanização da insulina suína (processo de transpeptidação)
-Análogos de insulina: obtidos por alterações na estrutura química da insulina por meio da técnica de DNA recombinante => aumentam rapidez na absorção e menor tempo de ação
-Longa duração: Glargina, Determir e Degludeca
2)Quanto à farmacocinética:
-Insulina de ação rápida: representantes é o Regular (IR); aplicação subcutânea; início de ação entre 30-60min; efeito máximo de 2-3hrs; duração efetiva de 8-10hrs; mais empregada no tratamento de cetoacidose diabética; aplicar 30min antes da refeição
-Insulina de ação ultrarrápida: representantes são Lispro, Aspart e Glulisina; podem ser aplicadas um pouco antes ou logo depois das refeições; melhor controle da glicemia pós-prandial; causam menor hipoglicemias do que a IR; início de ação 5-15min; pico de ação 30min à 1:30hr; duração 4-6hrs
-Insulina de ação intermediária: representante é NPH; início de ação em 2-4hrs; pico de ação de 4-10hrs; duração efetiva de 12-18hrs; requer 2 aplicações diárias
-Insulina de ação lenta: representante é Glargina; início de ação 2-4hrs; duração uniforme durante, aprox., 24hrs sem picos; Determir ação não excede 20hrs; Degludeca tem efeito que se prolonga por até 42hrs (ação ultralenta); indicação para prover insulinemia basal; necessária coadministração da IR para evitar hiperglicemia pós-prandial; apenas 1 aplicação diária, melhor previsibilidade de ação, ausência de picos e menos risco de hipoglicemia
OBS: Detemir e Glargina pode ter 2 aplicações diárias; Detemir é mais barata e induz menor ganho de peso
-Pré-misturas: NPH e IR (proporção de 70/30) na apresentação de Penfill ou frascos; pré-misturar da Lispro com Lispro protamina neutra; pré-misturas de Aspart com Aspart protamina; inconveniente: proporções são fixas e não se adequam a todos os pacientes, aumentam risco de hipoglicemia e associam com maior ganho de peso; na PRÁTICA: mais utilizadas no tratamento do DM2
-SUS: Aspart e Glargina (protocolo em casos de hipoglicemia grave); normal: NPH + Regular
-Doses: depende da idade, peso, estadiamento puberal, duração e fase do diabetes, estado do local de aplicação da insulina, ingestão de alimentos, automonitoramento e Hb1Ac, rotina diária, prática e intensidade de atividade física e intercorrências 
-Diagnóstico recente de DM1 ou logo após diagnóstico de cetoacidose diabética: 0,5-1,0 U/kg/dia
-Fase de remissão parcial: < 0,5U/kg/dia (até <0,3 U/kg/dia)
-Após: 0,7 a 1 U/kg/dia em crianças pré-púberes, podendo, na puberdade, ser de 1-2 U/kg/dia
-Situações de estresse: 1,5 U/kg/dia
-Aumento das necessidades: estresse, infecções, puberdade, hipertireoidismo, síndrome de Cushing e uso de glicocorticoides
-Diminuição das necessidades: fase de lua de mel, IR, má absorção intestinal, hipotireoidismo e insuficiência adrenal
-Esquemas de insulinoterapia:
1)Insulinoterapia convencional: 
-1 aplicação diária: injeção única de ação intermediária ou lenta pela manhã; pode ser utilizada no período de remissão (“fase de lua de mel”)
-2 aplicações diárias (mais frequente): insulina de ação intermediária + de ação rápida/ultrarrápida, aplicadas antes do café da manhã e do jantar (70% na manhã e 30% a noite)
2)Insulinoterapia intensificada (basal-bolus): MELHOR PARA DM1, tirando fase lua de mel
-Aliar à terapia nutricional com contagem de carboidratos, automonitorização e prática regular e planejada de atividade física
-Infusão contínua subcutânea (ICS ou bomba de insulina)
-Múltiplas aplicações diárias: insulina Regular antes das refeições + NPH 2x/dia (antes do café e do jantar ou à hora de deitar) ou Glargina ou Degludeca (antes do café ou do jantar); refeições: rápida ou ultrarrápidas
-50-60% de basal e cada refeição regular ou ultrarrápida
-Formas de administração da insulina:
-Prática: insulina basal (evitar lipólise e liberação hepática de glicose no período interalimentar) + insulina durante as refeições (bolus de refeição) + doses de insulinas necessárias para corrigir hiperglicemias pré e pós-prandiais ou no período interalimentar (bolus de correção)
-Efeitos colaterais: 
1)Hipoglicemia: principal e mais temida – mais comum na insulinoterapia intensiva do que com a convencional; ausência de refeição, erro na dose, excessivas atividades físicas e ingestão de bebidas alcoólicas são fatores precipitantes mais comuns
2)Ganho de peso: insulinoterapia implica ganho de peso de 3-9%; pode ser minimizado pelo uso da menor dose possível; associar dieta e atividade física
3)Reações alérgicas: local na injeção (eritema, endurecimento, prurido e sensação de ardor) ou sistêmicas (urticária, edema de glote ou choque anafilático); se observar: trocar insulina por análogo de insulina
4)Outras reações cutâneas: lipoatrofia (aplicação repetida em um mesmo sítio -> fazer rodízio), lipo-hipertrofia (menor absorção de insulina para circulação sistêmica) => trocar tipo de insulina, pode injetar betametasona juntamente
5)Agravamento temporário da retinopatia diabética: ocorre quando há controle glicêmico precário e é rapidamente corrigido
-Cirurgia: permitida quando Hb1Ac < 9% ou glicemia de jejum < 180mg/dL ou pós prandial < 230mg/dL
-Monitoramento glicêmico:
-Automonitorização: glicemia capilar domiciliar para atingir controle da HbA1c (4 aferições: antes do café, almoço, jantar e ceia) => meta glicêmica
-Como a DM1 é instável, as dosagens das glicemias em jejum e pós prandial laboratoriais são pouco uteis
-Hb1Ac: reflete média das glicemias durante os últimos 2-3m => padrão ouro na avaliação do controle glicêmico e deve ser realizada a cada 3-4m; uremia, hipertrigliceridemia, alcoolismo crônico, anemia ferropriva, anemia perniciosa aumentam falsamente; anemia hemolítica, estados hemorrágicos, hemoglobinopatias e gravidez diminuem falsamente
-Frutosamina: todas proteínas glicadas; perde validade em hepatopatias, síndrome nefrótica, enteropatia perdedora de proteína e desnutrição proteica
· DIABETES MELITO TIPO 2:
-Responsável por 90-95% de todos os casos de diabetes; surge habitualmente após os 40 anos de idade; maioria é obesa
-Aumento da incidência e prevalência na infância e adolescência => aumento na taxa de obesidade nesse grupo etário
-70-90% possuem síndrome metabólica (dislipidemia, obesidade abdominal, resistência insulínica, tolerância alterada à glicose ou diabetes e HAS)
-Complicação aguda clássica: síndrome hiperosmolar hiperglicêmica => elevada mortalidade
-Fisiopatologia: excesso de peso e outros componentes da síndrome metabólica
-Tem etiologia envolvendo componente genético (poligênica com forte herança familiar) e ambiental (inatividade física, hábitos dietéticos)
-Resistência periférica à ação insulínica nos adipócitos e, principalmente, no músculo esquelético => hiperglicemia e hiperglucagonemia
-Secreção deficiente de insulina pelo pâncreas
-Aumento da produção hepática de glicose, resultante da resistência insulínica no fígado
-Disfunção incretínica
-Aumento da lipólise -> aumento de ácidos graxos circulantes
-Aumento da reabsorção renal de glicose
1. Nos estágios iniciais, a glicose entra na célula de forma quase normal, pois, a resistência à insulina é compensada com o aumento da produção de insulina pelo pâncreas.
2. Com a progressão da resistência à insulina e da hiperinsulinemia compensatória, as células produtoras de insulina entram em exaustão, tornando-se incapazes de preservar o mecanismo compensatório.
3. Instala-se um estado de tolerância à glicose diminuída, caracterizada por glicemia pós-prandial elevada.
4. A produção de insulina decresce continuamente, em parte, devido a hiperglicemia crônica, que prejudica a função das ilhotas (toxidade da glicose).
5. Ocorre aumento da gliconeogênese hepática, que é responsável pelo aumento da glicemia em jejum. Isso contribui ainda mais para a manutenção para hiperglicemia.
6. As células β-pancreáticas entram em falência
OBS:
-Gliconeogênese: obtenção de glicose a partir de outros substratos que não sejam carboidratos, como lactato, glicerol e aminoácidos;ocorre quando não há glicose para obter ATP -> forma glicose
-Glicogênese: ativado pela insulina; ocorre quando níveis séricos de glicose estão elevados -> estimula síntese de glicogênio no fígado e nos músculos -> adição de glicose ao glicogênio
-Glicogenólise: ativado pelo glucagon; ocorre quando há falta de glicose no sangue; degradação de glicogênio no fígado e músculos para obter ATP
-Componentes do octeto destruidor:
• Resistência periférica à ação insulínica nos adipócitos e, principalmente, no músculo esqueléticos
• Secreção deficiente de insulina
• Aumento da produção hepática de glicose, resultante da resistência insulínica no fígado
• Lipólise acelerada
• Deficiência/resistência incretínica no TGI
OBS: as incretinas são liberadas pelos enterócitos em resposta à alimentação. Elas são responsáveis por estimular a secreção de insulina.
• Células alfa pancreáticas aumentam a produção e liberação de glucagon
• Reabsorção aumentada de glicose pelos túbulos renais
• Resistência à insulina no cérebro
-FR: HF+, idade avançada, obesidade (destruição abdominal), sedentarismo, diagnóstico prévio de pré-diabetes ou DM gestacional, presença de componentes da síndrome metabólica, SOP, tabagismo, crianças pequenas para IG, desnutrição intrauterina
-Consumo crônico de café diminui o risco
-Indivíduos com sinais e sintomas: exames para confirmação diagnóstica
-Rastreamento: presença de fatores de risco, mesmo que assintomáticos; se normal -> repetição em 3 anos ou +; pré-diabetes: reavaliação anual
-Tratamento: evitar/diminuir complicações micro e macrovasculares
-MEV: dieta com alimentos com baixo índice glicêmico, atividade física pelo menos 5xsem durante 30min, perda de peso, cessação de tabagismo e etilismo. Tentar durante 3-6m em indivíduos pouco sintomáticos, motivados com tratamento e que possuem HbA1c < 7,5%
-Hipoglicemiantes orais:
-MEV + metformina: tratamento inicial de escolha; se intolerância deve ser substituída
-Se com uso de metformina o controle glicêmico permanece ou torna-se inadequado, adiciona-se segundo fármaco com mecanismo de ação diferente
-Combinação metformina com outro fármaco: tratamento inicial quando HbA1c maior ou igual a 9%
1)Medicamentos que melhoram a sensibilidade à insulina:
a)Biguanidas: metformina => 1ª escolha para DM2
-Mecanismo de ação: inibição da gliconeogênese e melhora da sensibilidade periférica à insulina; reduz hiperglicemia e turnover de glicose no leito esplâncnico; aumenta atividade do receptor da insulina (GLUT-4) 
-Vantagens: sem ganho de peso, sem hipoglicemias e reduz eventos cardiovasculares
-Efeitos colaterais: acidose lática em pacientes de risco (mais temido), diarreia, desconforto abdominal, náuseas, gosto metálico, anorexia e redução da absorção de vitamina B12
-Contraindicações: disfunção renal (clearence menor do que 30; metade da dose se entre 30-45; acima de 45 mantem dose plena), doença hepática grave, DPOC, ICC, sepse, história de acidose lática, fase aguda da doença miocárdica isquêmica e etilistas
-Dose máxima 3 comprimidos de 850g; 500mg ->não faz diferença dar 4 ou 5, então da 4 (2g)
-Redução de 50% da metformina com clearence menor do que 45
b)Tiazolinedionas (glitazonas): pioglitazona
-Pouco utilizado e alto custo
-Mecanismo de ação: ativação do PPAR-gama (receptores ativados por proliferadores de peroxissomo gama) expressos no tecido adiposo, hepático e muscular -> redução da produção hepática de glicose, melhora da sinalização insulínica pós-receptor (aumento da expressão do GLUT-4), inibição da lipólise e redução dos ácidos graxos circulantes
-Vantagens: reduz eventos cardiovasculares
-Efeitos colaterais: ganho de peso, cefaleia, edema, anemia dilucional discreta, maior risco de fraturas em mulheres, ICC, Ca de bexiga e aumento de transaminases
-Contraindicações: hepatopatas, ICC e etilistas
2)Medicamentos que aumentam os níveis circulantes de insulina:
a)Sulfonilureias: glibenclamida (pode causar hipoglicemia grave), glimepirida, glicazida (preferível para idoso)
-Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de K dependentes de ATP, despolarização da membrana e aumento de influxo de Ca, estimulando liberação de insulina pelo pâncreas; reduz débito hepático de glicose e aumenta utilização periférica de glicose
-Efeitos colaterais: hipoglicemia e ganho de peso
-Contraindicação: insuficiência hepática grave, IR, gravidez e amamentação
-Dose: dose máxima de glibenclamida de 20mg; a de glicazida é de 120mg (SUS)
b)Glinidas (meglitinidas): repaglinida e nateglinida; pouco usadas
-Mecanismo de ação: estimula secreção de insulina pelo fechamento dos canais de K dependentes de ATP na membrana das células beta-pancreáticas
-Vantagens: ação mais rápida e de menor duração; úteis para controle de glicemia pós-prandial
-Efeitos colaterais: ganho de peso e hipoglicemia
c)Análogos de GLP-1: liraglutida, dulaglutida e semaglutida
-Mecanismo de ação: GLP-1 é produzido no organismo após as refeições, permitindo a saciedade; está diminuído no DM2.
A DPP4 degrada o GLP-1 e acaba seu efeito, então os análogos de GLP-1 são resistentes à DPP4, simulando as várias ações do GLP-1, como estimular secreção de insulina e diminuir secreção de glucagon -> GLICOSE DEPENDENTE 
-Geralmente são administrados junto com metformina e/ou sulfonilureia
-Vantagens: reduz glicemia, reduz peso (utilizado off-label para obesidade), melhora perfil lipídico, reduz PA e reduz PCR; reduz risco cardiovascular
-Desvantagens: injetável e custo elevado
-Efeitos colaterais: náuseas, vômitos e diarreia
d)Inibidores da dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4): vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina e alogliptina. 
-Mecanismo de ação: inibidores competitivos da DPP4 (enzima que degrada rapidamente o GIP e GLP1). Assim, há aumento dos níveis circulantes de GLP1 e incretina após refeição, com consequente estímulo da secreção insulina e inibição da secreção de glucagon. Isso resulta em redução das glicemias de jejum e pós-prandial. 
-Vantagens: efeito neutro no peso (não gera saciedade porque o GLP-1 só irá agir naquela refeição) e não causam hipoglicemia; bem tolerado
-Desvantagem: custo elevado. 
-Efeitos colaterais: urticária, angiodema e ICC
3) Medicamentos que diminuem a absorção intestinal de glicose: 
a)Inibidores da α-glicosidase: acarbose 
-Pouco utilizado e pouco eficaz. 
-Mecanismo de ação: inibe por competição a ação das α-glicosidases, enzimas localizadas na borda em escova dos enterócitos e responsáveis pela hidrólise de oli, di e trissacarideos. Por isso, ocorre retardo na digestão e na absorção dos carboidratos pelo intestino delgado postergando-se a passagem da glicose para o sangue. Desse modo, é eficiente em reduzir a glicose pós-prandial. 
-Efeitos colaterais: dor abdominal, diarreia e flatulência. 
b)Inibidores do transportador 2 de sódio e glicose: dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina 
-Mecanismo de ação: inibe a reabsorção renal de glicose através da inibição do transportador 2 de sódio e glicose no túbulo renal proximal (SGLT2), resultando em aumento da eliminação renal de glicose (glicosúria), com melhora da glicemia e da hemoglobina glicada. 
-Vantagens: perda de peso (apenas em diabéticos), reduz discretamente a pressão arterial sistólica e diastólica e reduz a hiperuricemia; melhora IC descompensada 
-Efeitos colaterais: infecções do trato urinário, infecções genitais, depleção de volume. 
-Contraindicações: DM1 (off-label), insuficiência renal (clearance de creatinina < 45 ml/min), idosos. 
-Insulinoterapia 
Indicações: 
-Falência terapêutica aos hipoglicemiantes orais. 
-Durante a gravidez. 
-Doenças agudas (sepse, IAM, AVC) ou complicações agudas hiperglicêmicas. 
-Tratamento inicial para pacientes sintomáticos com glicemias > 300-350 mg/dl e/ou HbA1c ≥ 10-12%. 
-Insulina após doses máximas de dupla terapia: NPH 10 U a noite + dupla terapia
-Esquemas de insulinização: 
 Esquema 1: 
-Intermediária (NPH) à hora de deitar OU Lenta (Glargina, Detemir) antes do jantar ou ao deitar, com manutenção da metformina. 
-Indicação: controle inadequadocom hipoglicemiantes orais. 
Esquema 2: 
-Esquema 1 + adição de insulina Rápida (Regular) ou Ultrarrápida (Lispro) antes da principal refeição do dia. 
-Indicação: hiperglicemia pós-prandial. 
Esquema 3: 
-Esquema 1 + adição de insulina Rápida (Regular) ou Ultrarrápida (Lispro) antes da principal refeição do dia e de uma segunda refeição. 
-Indicação: hiperglicemia pós-prandial mais de uma vez ao dia. 
Esquema 4: 
-Insulinização convencional: 2 regular – duas vezes ao dia, antes do desjejum e do jantar. 
-Indicação: ausência de resposta adequada aos esquemas anteriores. 
Esquema 5: 
-Insulinização intensiva: NPH 2x + Regular nas refeições; retirar sulfonilureia
 
-Diagnóstico para DM:
-Clínico: 
-DM1: sintomas clássicos (poliúria, polidipsia e polifagia associadas à perda ponderal) 
- A poliúria leva ao aumento da osmolaridade sanguínea (desidratação) e, consequentemente, à sede (polidipsia).
- A lipólise induzida por hormônios eleva a concentração plasmática de lipídeos total, colesterol, triglicerídeos e ácidos graxos livres (Dislipidemia). Além disso, gera diminuição das reservas subcutâneas lipídicas, acarretando perda de peso.
- Sem a entrada de glicose nas células, instala-se um “estado de desnutrição celular”. Com isso, sinais intracelulares são identificados por circuitos neuronais, que estimulam o centro hipotalâmico da fome, causando polifagia.
- A elevação dos hormônios contrarreguladores (epinefrina, cortisol, GH e glucagon) e a resistência insulínica no fígado geram aumento da gliconeogênese e glicogenólise hepática, que é responsável pelo aumento da glicemia em jejum.
- A interação hormonal e ausência de glicose disponível para as células faz com que o organismo passe a utilizar os substratos lipídicos como fonte energética. Com isso, os ácidos graxos livres são desviados para a produção de corpos cetônicos. Estes, por sua vez, passam a ser liberados em excesso, ultrapassando a capacidade de utilização periférica e de excreção renal. Consequentemente, eles se acumulam no sangue, podendo gerar acidose (quadro agudo).
-DM2: maioria assintomáticos ou oligossintomáticos => sintomas inespecíficos, como tontura, dificuldade visual, astenia e/ou cãibras; cerca de 80% tem excesso de peso
-Laboratorial:
1)Glicemia de jejum: meio mais prático; 2 valores superiores ou iguais a 126mg/dL, obtidos em dias diferentes confirma diagnóstico de DM; 100-125mg/Dl significa glicemia de jejum alterada -> fazer TOTG
-Exame ao acaso: maior que 200 + presença de sintomas => diagnóstico
-Glicemia jejum maior que 126 + HbA1c maior que 6,5 na mesma amostra => diagnóstico
-Controle: glicemia pós-prandial
2)Teste oral de tolerância à glicose (TOTG): amostra de sangue em jejum -> administração de glicose -> coleta em 2hrs de novo; realizar jejum 8-14hrs e, pelo menos, 3 dias de dieta sem restrição de carboidratos
-Glicemia 2h maior ou igual a 200mg/dL: diabetes
-Glicemia entre 140-199: tolerância diminuída à glicose
-Glicemia < 140: tolerância normal
-Indicações: diagnóstico de DM quando GJ propiciar resultados dúbios; diagnóstico de DG; pacientes com glicemia de jejum alterada (GJ maior ou igual a 100 e menor que 126) => pré diabéticos 
3)Hemoglobina glicada (HbA1c): representa média ponderada global das glicemias médias diárias durante os últimos 2-3m => PADRÃO OURO NA AVALIAÇÃO DO CONTROLE GLICÊMICO
-Maior ou igual a 6,5 em 2 ocasiões diferentes: diabetes
-Entre 5,7-6,4: risco elevado de progredir para diabetes (pré-diabéticos)
-Sempre considerar inúmeros fatores, como método laboratorial, situações que encurta sobrevida das Hm, altas doses de vitamina C e E => diminuem; uremia, hipertrigliceridemia, alcoolismo crônico e etc => aumentam falsamente
-NÃO fazer em pacientes com hemoglobinopatias, principalmente em formas homozigotas => fazer via frutosamina
4)Frutosamina: reflete controle glicêmico nos últimos 7-14 dias; método alternativo para avaliar controle glicêmico em pacientes que tenham condições que alterem valores de HbA1c
5)Glicosúria: baixa sensibilidade diagnóstica; costuma surgir apenas quando glicemia > 180
6)Pesquisa de corpos cetônicos: cetonúria via fitas reagentes -> cetoacidose diabética; orientar paciente com DM1 que deve realizar sempre que houver alteração importante do seu estado de saúde (infecções, gestação)
7)Dosagem de peptídeo C: mede capacidade secretória do pâncreas; secretado em concentrações equimolares com a insulina; DM1 0,25 basal e de 0,5 após estímulo; DM2 2,1 basal e 3,3 após estímulo
-A insulina é sintetizada nas células β das ilhotas pancreáticas: pré-pró insulina -> pró-insulina -> peptídeo c + insulina.
8)Dosagem dos autoanticorpos contra célula beta: DM1A e LADA; permite distinção dessas condições com DM2; anti-GAD65 tem maior utilidade 
-Metas terapêuticas universais:
-Glicada menor que 7; jejum e pré-prandial menor que 100 (tolerável 130); pós prandial menor que 140 (tolerável 160); menor que 80 é hipoglicemia.
-Rastreamento universal:
-Pacientes com sintomas clássicos, queixas de vulvovaginite de repetição e disfunção erétil
-Assintomáticos: idade > 45 anos, jovens com FR, sinais ultrassonográficos sugestivos de esteatose hepática