DIABETES MELLITUS (FOCO EM DM1 E DM2)

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Andressa Marques – medicina UFR 
DIABETES MELLITUS (DM) 
→O DM representa um grupo de doenças metabólicas com etiologias variadas, caracterizado por 
hiperglicemia, que resulta de uma secreção deficiente de insulina pelas células beta, resistência 
periférica à ação da insulina ou ambas; 
→As principais etiologias são o DM2 que corresponde por 90 a 95% dos casos e o DM1 que 
corresponde por 5 a 10%; 
→O estado hiperglicêmico crônico está associado a dano, disfunção e insuficiência de vários órgãos, 
principalmente olhos, rins, coração e vasos sanguíneos; 
→Nos últimos 20 anos o número de adultos acometidos mais que triplicou; 
→Essa crescente prevalência mundial se deve a uma complexa interação de fatores socioeconômicos, 
demográficos, ambientais e genéticos; 
→Em torno de 30 a 50% dos casos de DM2 são assintomáticos ou oligossintomáticos, o que atrasa 
o diagnóstico em aproximadamente 4 a 7 anos; em função desse atraso, quando há a detecção inicial 
da hiperglicemia, já se tem a presença de complicações micro e macrovasculares em vários 
casos; 
CLASSIFICAÇÃO 
→Seguindo a American Diabetes Association (ADA), a classificação se baseia na etiologia e pode ser 
dividida da seguinte forma: 
 DM1 (pode ser autoimune ou, mais raramente, idiopático; destruição das células beta 
pancreáticas, resultando em deficiência absoluta de insulina); 
 DM2 (grupo heterogêneo de distúrbios, caracterizados por graus variáveis de resistência à 
insulina, comprometimento da secreção de insulina e aumento na produção hepática de glicose; 
defeitos genéticos e metabólicos distintos na ação e/ou na secreção da insulina dão origem ao 
fenótipo comum da hiperglicemia no DM tipo 2 e comportam importantes implicações 
terapêuticas); 
 Diabetes melito gestacional (hiperglicemia diagnosticada durante a gravidez, geralmente 
surgindo a partir 24ª semana) 
 Tipos específicos de DM devido a outras causas, como síndromes monogênicas de diabetes (p. 
ex., pancreatite, fibrose cística, carcinoma etc); DM induzido por fármacos (ex. 
glicocorticoides, antipsicóticos atípicos, estatinas etc.) ou produtos químicos. 
 
DIFERENCIAÇÃO ENTRE OS TIPOS 1 E 2 
→Baseia-se fundamentalmente em dados clínicos e epidemiológicos; 
→DM1 geralmente surge na infância e adolescência, enquanto DM2 predomina em adultos com 
excesso de peso e idade > 30 a 40 anos; 
→ Os sintomas clássicos de DM1 (poliúria, polidipsia, polifagia) estão presentes em praticamente 
100% dos casos. Em contraste, muitos pacientes com DM2 são assintomáticos ou 
oligossintomáticos, sendo diagnosticados ao acaso em exames de rotina. 
→Todavia, quando o DM1 se inicia já na vida adulta, os sintomas não se apresentam de forma clássica; 
Andressa Marques – medicina UFR 
→Pacientes com DM2 podem ter cetoacidose diabética (CAD) como manifestação inicial; 
→É importante ressaltar que o panorama vem mudando muito também, visto que o crescente número 
de crianças e adolescentes com obesidade tem aumentado a prevalência de DM2 nessa população; 
→Nos casos mais duvidosos, o diagnóstico se confirma pela dosagem de autoanticorpos contra 
antígenos da célula beta e do peptídeo C; 
→Os fatores genéticos são mais relacionados ao surgimento de DM2 e estudos também vem 
mostrando uma prevalência duas vezes maior de DM1 em famílias com tipo 2, sugerindo a possibilidade 
de uma interação genética entre os dois tipos; 
 
 
DIABETES MELLITUS TIPO 1 
→É causado por deficiência absoluta de insulina, devido à destruição autoimune ou, mais raro, 
idiopática, das células beta pancreáticas; 
→Geralmente os pacientes com DM1 tem IMC normal, mas a presença de sobrepeso ou obesidade não 
exclui o diagnóstico, devido à prevalência crescente dessas condições em todas as faixas etárias; 
→Característica muito marcante dos diabéticos tipo 1 é a tendência à cetose e a invariável 
necessidade de insulinoterapia como tratamento. 
→A CAD pode ser a manifestação inicial da doença em até 1/3 dos adultos e até 2/3 das crianças; 
→Predomina em crianças e adolescentes (pico entre 10 e 14 anos), mas pode surgir em qualquer idade; 
PATOGÊNESE 
→Caracteriza-se por deficiência absoluta na produção de insulina, decorrente em sua maior parte 
por uma destruição autoimune indolente das células beta (DM tipo 1A). 
→Acredita-se que o processo seja desencadeado pela agressão das células beta por fator ambiental 
(sobretudo, infecções virais) em indivíduos geneticamente suscetíveis; 
→Polimorfismos no complexo antígeno leucocitário humano (HLA; human leucocyte antigen), 
localizado no cromossomo 6, são os principais responsáveis pela maios suscetibilidade genética para 
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o DM1, seguidos de polimorfismos do gene da insulina e, em terceiro lugar, por polimorfismos no gene 
de uma fosfatase específica dos linfócitos (PTPN22, protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22); 
→ Cerca de 90% dos pacientes com DM1 têm HLA-DR3, DQB1*0201 (HLA DR3-DQ2) ou HLA-DR4, 
DQB1*0302 (HLA DR4-DQ8). Em contraste, a presença de alguns alelos DR4, tais como DRB1*0403 
e DPB1*0402, reduz o risco de surgimento de DM1 mesmo na presença do alelo de alto risco 
DQB1*0302. 
→O alelo HLA DQB1*0602 também fornece proteção contra o desenvolvimento de DM1.11-15 
Somente 5% dos indivíduos com alelos de alto risco desenvolvem DM1, ressaltando a importância de 
outros fatores genéticos e não genéticos. 
→Na maioria dos casos, a agressão inicial das células beta ocorre indiretamente, ou seja, anticorpos 
produzidos contra antígenos virais acabam lesionando as células beta devido ao mimetismo molecular 
entre antígenos virais e antígenos dessas células; 
→A velocidade da destruição das cels beta é bem variável (mais rápida em crianças e mais lenta em 
adultos – GERALMENTE É ASSIM); 
→O estado hiperglicêmico permanente se manifesta quando 90% das ilhotas são destruídas; 
→Os principais autoanticorpos que foram identificados como marcadores da destruição da célula 
beta são os anti-ilhotas (ICA) e anti-insulina (anti-GAD), antitirosinofosfatases IA-2 e IA-sb e 
antitransportador de zinco 8 (anti-Znt8); esses autoanticorpos geralmente precedem a hiperglicemia 
por meses a anos (estágio pré-diabético), e um ou mais deles estão presentes em 85 a 90% dos 
pacientes no momento do diagnóstico; 
→Na predição do desenvolvimento da doença em jovens, o número de anticorpos positivos parece ser 
mais importante que os títulos dos anticorpos; 
→Fatores ambientais que podem estar relacionados a DM1: infecções virais (rubéola congênita, 
enterovírus, parotidite e sarampo), deficiência de VitD e exposição precoce ao leite bovino e ao trigo. 
(confirmados: rubéola congênita e enterovírus); 
→O DM1 idiopático ou DM tipo 1B (BM1B) representa 4 a 7% dos pacientes com DM1 recém-
diagnosticado e inclui casos de deficiência absoluta de insulina que não são imunomediados; Essa 
forma de diabetes é fortemente herdada e não está associada ao HLA; esses indivíduos geralmente 
curam com cetoacidose episódica e apresentam diferentes graus de deficiência de insulina entre os 
episódios; mais comum em africanos e asiáticos; a patogênese nesses casos não é conhecida; 
 
Andressa Marques – medicina UFR 
→Estadiamento do DM1: 
 
ETIOLOGIA 
→O DM1A pode ter herança monogênica ou poligênica (mais comum); 
→A forma monogênica pode ser apresentar isoladamente ou associada a duas raras condições: a 
síndrome poliglandular autoimune do tipo I (SPA-I) e a síndrome IPEX (desregulação imune, 
poliendocrinopatia, enteropatia, ligadas ao x); 
→A SPA-1 (ou APECED) é rara, tem transmissão autossômica recessiva e está associada a mutações 
no gene AIRE (regulador autoimune), resultando em uma proteína AIRE defeituosa, a qual é essencial 
para a manutenção dos mecanismos de imunotolerância; O diagnóstico da SPA-1 tem base na 
combinação de dois dos três critérios principais: candidíase mucocutânea crônica (CMC), 
hipoparatireoidismo (HPT)e insuficiência adrenal primária (IAP). 
→A síndrome IPEX também é muito rara e resulta de mutações do gene FoxP3 que controla o 
desenvolvimento das células T regulatórias; sem essas células, que são responsáveis por desligar as 
células T patogênicas, em torno de 80% das crianças com a síndrome desenvolvem DM1; O DM pode 
se manifestar já ao nascimento, mas é mais comum no período neonatal; a maioria dessas crianças 
morrem na infância; só pode ser revertida com transplante de medula óssea; 
→ A forma poligênica do DM1A tem fortes associações com genes ligados ao HLA.11 Nesse contexto, 
o DM1 é um dos principais componentes da SPA tipo 2 (SPA-2) e SPA tipo 3 (SPA-3). 
 
DIABETES AUTOIMUNE LATENTE EM ADULTOS (LADA) 
→É uma forma de diabetes autoimune em que a velocidade da destruição das células beta é mais lenta 
do que a observada no DM1; 
→O diagnóstico se da por volta dos 30-50 anos de idade e apresenta características clínicas mais 
semelhantes aos indivíduos com DM2; 
→É meio que uma forma híbrida de DM que compartilha características tanto do DM1 (marcadores 
autoimunes, por ex), como do DM2 (excesso de peso e resistência à insulina, por ex); 
DIABETES MELLITUS TIPO 2 
→Antes era predominante após os 40 anos, hoje vem sendo cada vez mais frequente em jovens; 
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→ No Brasil, dados do Estudo de Riscos Cardiovasculares em Adolescentes (ERICA), em que cerca de 
38 mil adolescentes foram avaliados, recentemente revelaram que 8% tinham obesidade, 20% 
síndrome metabólica, 3,3% DM2 e 22% pré-diabetes. 
→Mais ou menos 70 a 90% dos pacientes com DM2 têm também a síndrome metabólica, caracterizada 
por um aglomerado de fatores que implicam risco cardiovascular elevado (dislipidemia, obesidade 
abdominal, resistência insulínica, tolerância alterada à glicose ou diabetes e hipertensão); 
→A síndrome hiperosmolar hiperglicêmica (SHH) é a complicação aguda clássica do DM2 e implica 
elevada mortalidade. Contudo, em alguns países, cerca de um terço dos casos de CAD ocorrem em 
pacientes com DM2. Ademais, CAD é tipicamente a manifestação inicial do DM2 com tendência à 
cetose. 
FATORES DE RISCO 
 Obesidade 
 História familiar de diabetes (pais ou irmãos com diabetes) – predisposição genética mais 
importante que no DM1 
 Raça/etnia (negros, hispânicos, índios Pima, indivíduos oriundos de ilhas do Pacífico etc) 
 Idade > ou = a 45 anos 
 Sedentarismo 
 Diagnóstico prévio de intolerância à glicose 
 Hipertensão arterial 
 Dislipidemia (HDL-colesterol < 35mg/dL e/ou triglicerídeos > 250mg/dL) 
 História de diabetes mellitus gestacional ou macrossomia fetal 
 Tabagismo 
 SOP 
 
→Obesidade é o mais importante (sobretudo aquela com distribuição da gordura predominantemente 
na região abdominal); quanto maiores a circunferência abdominal e o IMC, maior o risco para DM2; 
→A incidência de DM2 é 5 vezes maior em pacientes com síndrome metabólica; 
→ Em contrapartida, há evidências de que o consumo crônico de café diminua o risco para o DM2. 
→Ademais, crianças que nascem pequenas para a idade gestacional têm risco aumentado de 
desenvolver, na vida adulta, síndrome metabólica e DM2; isso se deve ao fato de que a desnutrição 
intrauterina faz com que ocorram no feto alterações metabólicas que vão modificar os mecanismos 
reguladores da tolerância a carboidratos, aumentando a disponibilidade de nutrientes com benefício 
a curto prazo; todavia, essas adaptações metabólicas poupadoras de glicose ficariam programadas 
permanentemente, o que acaba levando a um aumento na resistência insulínica; (hipótese “fenótipo 
econômico”); 
PATOGÊNESE 
→Os principais mecanismos fisiopatológicos que levam à hiperglicemia no DM2 são: 
 RESISTÊNCIA PERIFÉRICA à ação insulínica nos adipócitos e, principalmente, no músculo 
esquelético; 
 SECREÇÃO DEFICIENTE de insulina pelo pâncreas; 
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 AUMENTO DA PRODUÇÃO HEPÁTICA DE GLICOSE, resultante da resistência insulínica 
no fígado; 
→Outros componentes que desempenham papel importante na patogênese são: o adipócito (lipólise 
acelerada), o trato gastrointestinal (deficiência/resistência incretínica), as células alfa 
pancreáticas (hiperglucagonemia), o rim (reabsorção aumentada de glicose pelos túbulos renais) 
e o cérebro (resistência à insulina); 
→Esses componentes juntos são chamados de OCTETO OMINOSO DE DeFronzo; 
→Alterações na microbiota intestinal também contribuem para o surgimento de resistência insulínica 
e DM2; 
 
→A etiopatogenia do DM2 envolve, além do componente genético, a obesidade, a inatividade física e 
o envelhecimento; 
→É uma doença que parece ser poligênica, com alterações genéticas que favorecem a resistência à 
insulina (RI) e, principalmente, a disfunção das células beta (B); 
→A hiperglicemia crônica do DM2 piora a RI e a disfunção secretória de insulina, caracterizando a 
glicotoxicidade; 
→Ademais, o conceito de lipotoxicidade também é usado para explicar a patogênese do DM2, uma 
vez que a elevação dos níveis de ácidos graxos livres circulantes e o aumento intracelular de lipídios, 
em suas diversas formas, induzem alterações na secreção e ação insulínicas; 
→A obesidade é, sem dúvida, a causa mais comum de RI; é uma evidência que a RI e o DM2 estão 
associados à inflamação subclínica, manifestada por elevação dos níveis circulantes de marcadores 
inflamatórios; citocinas pró-inflamatórias e/ou reagentes de fase aguda induzem RI e alterações de 
secreção deste hormônio. A origem da associação entre inflamação pode envolver o trato 
gastrintestinal, por meio da microbiota, o estresse oxidativo e de retículo endoplasmático, como 
também o tecido adiposo, com a infiltração de células imunes que caracterizam a obesidade; 
 
MECANISMO DE RESISTÊNCIA À INSULINA RELACIONADOS COM A OBESIDADE 
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→A glicose é transportada para dentro das células por meio dos transportadores de glicose, 
chamados GLUT; 
→Um dos efeitos da insulina é levar ao aumento do transporte de glicose, pelo GLUT-4, em músculo 
e tecido adiposo; a insulina promove a fusão, o recrutamento e a inserção do GLUT-4 na membrana 
plasmática e esse efeito, em parte, depende do aumento da atividade da fosfatidilinositol 3-quinase 
(PI3q) e da ativação da Akt; essa mesma via PI3q/Akt estimulada pela insulina exerce papel 
fundamental na glicogênese, na lipogênese e no bloqueio da neoglicogênese; 
 
→A RI da obesidade e do DM2 é caracterizada por alterações em diversos pontos da via de 
transmissão do sinal da insulina; 
→De forma geral, a RI vai ocorrer por meio da redução da concentração e da atividade quinase do 
receptor de insulina (IR), da concentração e da fosforilação do IRS-1 e do IRS-2, da atividade da 
PI3q, da atividade da Akt e do fator de transcrição FoxO1, além da redução da translocação dos 
GLUT e da atividade das enzimas intracelulares; 
→Como estamos falando de uma doença POLIGÊNICA, isso implica que as alterações podem envolver 
VÁRIOS genes com papel no controle das vias de sinalização da insulina, na secreção de insulina e no 
metabolismo intermediário; 
 
 MECANISMOS REGULATÓRIOS E O PAPEL QUE DESEMPENHAM NO 
DESENVOLVIMENTO DA RI 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA SUBCLÍNICA NO TECIDO ADIPOSO 
→O adipócito hipertrofiado do obeso PRODUZ e LIBERA adipocitocinas (resistina, fator de necrose 
tumoral alta (TNF-alfa), IL-6 etc), que contribuem para a instalação da inflamação crônica subclínica; 
→Todavia, o papel mais importante/relevante é o das CÉLULAS IMUNES INFILTRADAS no tecido 
adiposo do obeso induzindo inflamação crônica subclínica; 
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→Ademais, na pessoa obesa há também um acúmulo de macrófagos, particularmente no tecido 
adiposo, mas também em outros tecidos. Estas células imunes infiltradas são as principais 
contribuintes para a inflamação crônica; 
→Além do aumento do número de macrófagos no tecido adiposo do obeso,essas células sofrem uma 
mudança no seu estado de polarização para um fenótipo pró-inflamatório; nesta situação, são 
denominados M1 ou macrófago classicamente ativado, e são caracterizados pela expressão elevada 
de TNF-alfa e IL-6; essas citocinas podem atuar de maneira parácrina, inibindo a ação da insulina em 
células alvo, como hepatócitos, miócitos e adipócitos, ou, então, podem entrar na circulação sanguínea 
sistêmica e causar RI por efeitos endócrinos; 
→Portanto, os macrófagos M1 amplificam o sinal inflamatório na obesidade e contribuem para o 
surgimento de RI; por outro lado, os macrófagos alternativamente ativados ou M2 promovem a 
homeostase do tecido pela liberação de IL-10 e do fator de crescimento transformador beta (TGF-
beta), que são fatores anti-inflamatórios; 
→A IL-6 é predominantemente produzida por M1 e, juntamente com o TNF-alfa, é frequentemente 
utilizada como marcador de um ambiente pró-inflamatório associado à obesidade; 
→Outras células imunes que também podem contribuir com o estado inflamatório e a RI do obeso: 
células natural killer, células T, B, mastócitos, neutrófilos e eosinófilos. 
 
ATIVAÇÃO DE VIAS INFLAMATÓRIAS EM DIFERENTES TECIDOS 
→No DM2 há ativação de vias inflamatórias que atingem diversos tecidos e órgãos (músculo, fígado, 
TGI e SNC). Essa inflamação subclínica decorre de diversos estímulos, com ativação do receptor toll-
like 4 (TLR-4), ativação de receptores de citocinas, estresse oxidativo, estresse de retículo 
endoplasmático e ativação por lipídios intracelular dessas vias que inibem sinal de insulina por 
mecanismos transcricionais e pós-transcricionais. 
→Tanto TNF-alfa quanto agonistas de receptores do sistema imune inato, principalmente TRL-4, 
ativam a via IKK/IkappaB/NFkappaB. Uma vez fosforiladas as IKK controlam degradação de IkapaB 
na via proteossômica, por regularem sua fosforilação em serinas 32 e 36. A degradação de IkapaB 
induz liberação do fator nuclear kappa B (NFkappaB) que migra para o núcleo celular, onde atua como 
fator de transcrição e aumenta expressão de genes envolvidos na resposta inflamatória (TNF-alfa, 
IL-1beta, IL-6, MCP-1 e as próprias IKK). 
→A conexão entre ativação da via e RI resulta do fato de a IKK-beta atuar como serina quinase que 
é capaz de promover a fosforilação em serina (sítio inibitório) de IRS, como IRS1 e 2. Essa 
fosforilação em serina reduz a capacidade do IRS-1 e 2 de interagir com o receptor de insulina, 
bloqueando a fosforilação em tirosina (sitio de ativação) e induz a degradação proteosômica do IRS-
1, resultando em estados de RI. 
→A via JNK/Ap-1 pode ser ativada pelo TNF-alfa e pela ativação do TLR-4. JNK também é serina 
quinase e fosforila diretamente resíduos de serina do IRS-1, inibindo o sinal de insulina, resultando 
em RI. 
 
ACÚMULO DE LÍPIDIOS INTRACELULARES E AMINOÁCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA 
CIRCULANTES 
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→ ICS pode ser ativada ou mantida por outras alterações celulares na obesidade, como acúmulo de 
lipídios intracelulares e elevação dos níveis circulantes de alguns aminoácidos que alteram sinalização 
de insulina. 
→Excesso de consumo de lipídios pode induzir efeitos lipotóxicos contribuindo para RI. AG livres ou 
não esterificados ativam vias intracelulares nos tecidos, por meio do diacilglicerol, ativando 
proteínoquinase C theta (PKCtheta) que fosforila diretamente IRS-1 em serina, inibindo sinal de 
insulina. AG também aumentam biossíntese intracelular de ceramidas que ativam fosfatases (PP2A) 
que inibiem ativação da Akt, induzindo RI. 
→Níveis circulantes de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) como leucina, isoleucina e valina 
estão elevados em obesos e estão associados à predição de RI ou DM2, sendo risco 5x maior de 
desenvolver DM2. Mecanismos sugeridos para a associação entre BCAA e DM2 envolve ativação do 
complexo 1 da mTOR (mTORC-1) pela leucina. Quando ativado contribui para expansão do tecido 
adiposo por meio da ativação de fatores adipogênicos e lipogênicos e também resulta na ativação de 
S6 K-1 que leva a fosforilação do IRS-1, induzindo RI. Outro mecanismo seria a identificação de um 
metabolismo anormal dos BCAA em obesos, levando ao acúmulo de metabólitos tóxicos, culminando 
em disfunção mitocondrial e RI ou DM2. 
→ICS, anormalidades lipídicas e de aminoácidos são processos completamente separados e esses 
sistemas intercomunicam-se e podem unificar-se, induzindo estresse do retículo endoplasmático. 
 
ESTRESSE DO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO OXIDATIVO (EREO) NA RESISTÊNCIA À 
INSULINA 
→Exposição crônica excessiva de nutrientes (lipídios, proteínas e carboidratos) pode causar 
sobrecarga às respostas adaptativas metabólicas. 
→RE é organela que possui papel fundamental na homeostase metabólica celular, onde ocorre 
biogênese, dobramento, montagem, tráfego e degradação de todas as proteínas destinadas às demais 
organelas a espaço extracelular. Qualidade do dobramento de proteína pe essencial para 
sobrevivência e função da célula e fisiologia normal. No RE, existem diversos mecanismos de controle 
para assegurar transporte de proteínas corretamente dobradas, modificadas e montadas. Alteração 
da sua homeostase leva à acúmulo de proteínas mal dobradas ou deformadas no lúmen do RE, o que é 
conhecido como ERE. ERE ativa resposta conhecida como resposta proteica desdobrada (UPR-
unfolded protein response). Quando o ERE é acentuado e prolongado, pode ocorrer UPR cronicamente 
sustentada, induzida pela hiperatividade da via PERK, causando apoptose e morte celular. 
→Consumo de dieta hiperlipidica, a obesidade e o DM2 sobrecarregam capacidade funciuonal do RE, 
induzindo estresse e vários tipos celulares (hepatócitos, adipócitos e cels do SNC). Na ativação de 1 
das vias da UPR, a IRE-1alfa, na sequência, pode ativar a JNK, serina quinase que fosforila IRS-1 
levando a RI. ERE e vias inflamatórias se conectam de várias maneiras. 
→Aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) induzida por dieta hiperlipídica, 
obesidade e hiperglicemia, pode ser consequência da auto-oxidação de glicose ou ativação das NADPH 
oxidases. Aumento de ROS derivadas de xantina ou NADPH oxidases induzem ativação de serinas 
quinases JNK e IKK e contribuem para indução de RI. 
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EPIGENÉTICA E RI 
→Epigenética: mudança na expressão gênica que independe de modificações na sequência primária do 
DNA, que envolve metilação do DNA, modificação de histonas e regulação por RNA não codificante. 
Parece ter papel importante na RI e obesidade. 
→Hipermetilação na região promotora de proteínas mitocondriais reguladoras provoca disfunção 
mitocondrial. Alterações em microDNA ehistonas foram descritas em obesos e DM2, destacando 
ação na regulação da sensibilidade à insulina. 
→Função da cél B pode ser facilmente alterada por modulações eigenéticas, cmo metilação de DNA 
e regulação por microRNA, contribuindo para a redução da massa de céls B e de secreção de insulina. 
 
MICROBIOTA E RI 
→Na obesidade e DM2, há mudanças drásticas na composição da microbiota intestinal em todos os 
níveis, incluindo filos, gêneros e espécies. Quase todas as bactérias presentes no intestino e nas 
fezes pertencem a dois principais filos bacterianos (bacterioidetes – maioria gram negativa – e 
Firmicutes – maioria gram + – com predominância do 1º). Em pessoas com sobrepeso ou obesidade 
ocorre redução em nº e diversidade de Bacterioidetes com aumento da proporção F/B. Dentre os 
mecanismo, há aumento da absorção de LPS (lipídio presente na membrana de bactérias gram 
negativas da microbiota intestinal, em decorrência do aumento da permeabilidade intestinal. 
→LPS, cujo nível sérico está elevado em obesos, pode induzir processo ICS e obesidade, levando a 
RI mediante ativação do TLR-4, expresso na maioria das cels e macrófagos. Ligação do LPS ao TLR-
4 ativa extensa via de sinalização que induz resposta inflamatória ea expressão e secreção de 
citocinas. 
→Aumento da permeabilidade ao LPS se deve à expressão reduzida das proteínas da zonula 
occludens-q (ZO-1), claudina e ocludina, que compõe a junção estreita, criando barreira epitelial 
intestinal que impede a população bacteriana e os produtos do lúmen intestinal de atingirem a 
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circulação. Quebra da função leva à translocação do LPS que pode ser fator precoce no 
desenvolvimento de inflamação e Ri em humanos. 
→Mecanismo adicional seria redução da população de bactérias que produzem AGCC (acetato, 
butirato, propionato) que são bons estimuladores do metabolismo energético. Menor produção de 
butirato poderia contribuir para alteração na permeabilidade intestinal. 
→Também estão envolvidos aminoácidos de cadeia ramificada, cuja absorção e produção estão 
aumentadas na obesidade. 
→É possível ocorrer integração de mecanismos da RI como alteração da microbiota, estresse 
oxidativo e de RE, ativação de citocinas e aumento de lipídios intracelulares, convergindo para 
fosforilação em serina do IRS-1. Contudo, cada um desses mecanismos promove uma regulação tecido-
específica. 
FALÊNCIA DA CÉLULA BETA 
→DM2 tem início quando o pâncreas endócrino falha em secretar insulina adequadamente para as 
demandas metabólicas, por disfunção secretória e/ou diminuição da massa de células B. Disfunção 
secretória bem caracterizada é uma redução relativa da fase rápida de secreção de insulina, 
demonstrada durante o teste oral ou intravenoso de tolerância à glicose, ou mesmo após refeições 
mistas. Menor secreção pode ser consequência de alterações funcionais genéticas e/ou adquiridas da 
célula B, mas é mais provável que a associação da disfunção secretória e da redução da massa dessas 
células seja a causa na maioria dos casos de DM2. 
→Massa de céls B no adulto é plástica, e ajuste nos mecanismos de crescimentos e sobrevivência 
destas células é o que mantém o balanço entre oferta de insulina e demanda metabólica. Obesos sem 
DM apresentam aumento dessa massa, que parece compensar a maior necessidade metabólica da RI 
associada à obesidade. Isso não ocorre de maneira apropriada em obesos diabéticos, assim, maioria 
dos diabéticos magros ou obesos apresentam redução dessa massa. Logo, DM2 pode ser visto como 
doença caracterizada por deficiência relativa de insulina. 
→Nos idosos a massa de cels B pode reduzir-se porque a apoptose supera a replicação, o que pode 
explicar a maior propensão a DM2 nesse grupo. Aproximadamente 1/3 dos obesos desenvolve DM2, 
provavelmente pela predisposição genética que envolve esse controle da massa de céls B. 
→No DM2 há maior grau de apoptose de céls B, provavelmente em decorrência de: hiperglicemia, 
lipotoxicidade, estresse oxidativo, ERE e ação de citocinas. Nesse ponto, papel do IRS-2 tem papel 
na sobrevivência da cél B: o aumento de sua expressão induz replicação, neogênese e maior sobrevida, 
enquanto a diminuição de expressão desse substrato causa apoptose espontânea. 
→Hiperglicemia crônica leva à geração de ROS e `expressão IRS-1 dentro das ilhotas, soma-se a isso 
a elevação dos níveis de TNF-alfa, IL-6 e aumento dos AG livres como fatores ativadores de serina-
quinases que podem induzir fosforilação do IRS-2 em serina. Quando o IRS-2 é fosforilado em serina, 
ele é mais facilmente degradado, deixando desprotegida a cél B. 
→Menor efeito insulinotrópico na obesidadecontribui para a redução na secreção de insulina, 
sobretudo no DM2. Incretinas (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose e peptídeo 
semelhante ao glucagon 1 – GIP e GLP-1) induzem secreção de insulina mediada por glicose, estimulam 
proliferação da cél B e inibe apoptose. Esses hormônios do TGI são responsáveis por 50% da secreção 
de insulina após uma refeição. No DM2, o GLP-1 apresenta atividade insulinotrópica inferior à 
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observada em indivíduos saudáveis, mas ainda é substancial. Já efeito estimulador do GIP é quase 
todo perdido, sendo ele o principal responsável pelo efeito enteroinsulinar na secreção de insulina. 
→Desdiferenciação da célula beta em animais diabéticos envolve transformação dessa célula em 
outras células endócrinas não alfa e não beta, mas com maior produção de glucagon, sugerindo que 
esta transformação celular esteja presente nas ilhotas de diabéticos, sendo adicional à apoptose. 
Isso ocorreria como fenômeno secundário ao estresse oxidativo e à menor expressão de proteínas 
da via de sinalização de insulina. Mesmo pequenas elevações da glicemia poderiam induzir essa 
adaptação. Lembrar: no DM1 e DM2 esta diferenciação pode ajudar a explicar a elevação dos níveis 
circulantes de glucagon. 
OUTROS MECANISMOS PATOGÊNICOS 
→Cérebro está bem envolvido na patogênese da obesidade e DM2. Dieta rica em gordura, estresse 
oxidativo e citocinas pró-inflamatórias podem causar inflamação hipotalâmica, com redução dos sinais 
anorexígenos mediado pela insulina e leptina, gerando hiperfagia e ganho de peso. RI cerebral leva a 
aumento da produção hepática de glicose e redução da captação muscular. 
DIABETES MELLITUS TIPO 2 COM TENDÊNCIA À CETOSE 
→Tem sido descrito em alguns países um subgrupo de pacientes, na maioria negros ou hispânicos e 
obesos, que apresentam a CAD como manifestação inicial do DM, sem aparente fator precipitante, 
mas evoluem de modo atípico, e, dentro de poucos meses, a insulinoterapia pode ser interrompida, e 
os pacientes tratados com hipoglicemiantes orais ou, em alguns casos, apenas dieta; 
→ Tais indivíduos têm a pesquisa de autoanticorpos negativa, porém antígenos HLA classe II DRB1*03 
e/ou DRB1*04 estão frequentemente presentes. 
→ Essa variante de diabetes, que ainda não foi incorporada nas classificações da ADA, da Organização 
Mundial da Saúde (OMS) ou da IDF, já foi chamada de diabetes atípico, diabetes tipo 1,5, diabetes 
Flatbush e, mais recentemente, diabetes tipo 2 com tendência à cetose (DM2TC). 
 
DIABETES MELLITUS GESTACIONAL (DMG) 
→Representa a principal complicação metabólica da gravidez; 
→É definido como a intolerância à glicose, de qualquer grau, diagnosticada pela primeira vez durante 
a gravidez, e que pode ou não persistir após o parto; 
→É preciso atentar-se para os casos de mulheres com DM2 em idade fértil e que não tiveram o 
diagnóstico ainda; logo, mulheres nas quais for detectado diabetes na primeira visita do pré-natal 
devem ser diagnosticadas com diabetes pré-gestacional e não DMG; 
→O quadro de DMG é revertido após o parto, mas tende a recorrer em gravidezes subsequentes. 
→Gestantes com DMG estão sujeitas a complicações obstétricas (polidrâmnio, toxemia gravídica, 
ruptura prematura de membranas amnióticas etc.) e a maior frequência de partos por cesárea. Além 
disso, têm risco aumentado para, futuramente, desenvolver DM2, dislipidemia e hipertensão. 
→Macrossomia (peso > 4 kg) é a anormalidade fetal mais característica, observada em até 30% dos 
casos, podendo predispor a traumatismos obstétricos, se o parto for por via transvaginal. 
Andressa Marques – medicina UFR 
→Como o DMG geralmente se manifesta a partir da 24ª semana de gestação, não implica risco 
aumentado para teratogênese, diferentemente do que ocorre quando há hiperglicemia no período da 
embriogênese fetal. 
 
DIAGNÓSTICO 
CLÍNICO 
→Sintomas clássicos do DM1: 
 Poliúria 
 Polidipsia 
 Polifagia 
 Associados à perda ponderal (maioria dos casos) 
→No DM2, cerca de 40 a 50% dos pacientes são assintomáticos ou oligossintomáticos, 
apresentando mais comumente sintomas inespecíficos, como: 
 Tontura 
 Dificuldade visual 
 Astenia e/ou cãibras 
 Vulvovaginite de repetição e disfunção erétil podem, também, ser sintomas iniciais. 
 Cerca de 80% dos pacientes têm excesso de peso. 
LABORATORIAL 
→O diagnóstico requer 2 resultados anormais de GJ, HbAIC ou glicemia de 2 horas no TOTG da mesma 
amostra ou em duas amostras de teste separadas;→Se um paciente tiver resultados discordantes de dois testes diferentes, deve ser repetido o teste 
que estiver acima do valor de referência para o diagnóstico; 
 
GLICEMIA 
→A GJ representa o meio mais prático de avaliar o status glicêmico, e dois valores superiores ou 
iguais a 126 mg/dL, obtidos em dias diferentes, são suficientes para estabelecer o diagnóstico de 
DM; 
→Níveis entre 100 e 125 mg/dL caracterizam a GJ alterada; nesses casos os pacientes devem ser 
submetidos a um TOTG; 
→ A hiperglicemia inequívoca (p. ex., GJ > 250 a 300 mg/dℓ) com descompensação metabólica aguda 
ou sintomas óbvios de DM torna desnecessária a repetição do exame em um outro dia para 
confirmação do diagnóstico da doença. 
 
Andressa Marques – medicina UFR 
 
 
 
TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA À GLICOSE (TOTG) 
→Coleta-se amostra de sangue para a dosagem da GJ, administram-se 75 g de glicose anidra 
(equivalentes a 82,5 g de glicose monoidratada – Dextrosol), dissolvidos em 250 a 300 ml de água; 
→Após 2 horas, obtém-se uma nova amostra para medir a glicemia; 
→Em crianças, a sobrecarga de glicose deve ser de 1,72 g/kg, até um máximo de 75 g. 
→O teste deve ser realizado pela manhã, após 8 a 14 horas de jejum e pelo menos 3 dias de dieta 
sem restrição de carboidratos (ingestão superior a 150 g/dia); 
➢ Interpretação do teste 
→Níveis de glicemia de 2 horas: 
 < 140 mg/dl = tolerância normal à glicose 
 entre 140 e 199 mg/dl = tolerância diminuída 
 ≥ 200 mg/dl = diabetes mellitus 
Andressa Marques – medicina UFR 
→Tolerância diminuída à glicose e glicemia de jejum alterada caracterizam o chamado pré-diabetes, 
situação com risco elevado de progressão para diabetes; 
→O TOTG tem indicação mais limitada a algumas situações específicas, sobretudo para o diagnóstico 
de DMG e em casos de GJ alterada; 
→Também representa a melhor opção para o diagnóstico do DM pós-transplante. 
 
 
HEMOGLOBINA GLICADA (HbA1C) 
→A hemoglobina glicada ou glicosilada representa 4 a 6% da hemoglobina total; 
→É o produto da reação não enzimática entre glicose sanguínea e o grupo aminoterminal de um resíduo 
de valina na cadeia beta da hemoglobina a partir de uma reação não enzimática, irreversível e de 
intensidade diretamente proporcional à glicemia; 
→Os valores de HbA1C refletem a média das glicemias durante os últimos 2 a 3 meses, que o tempo 
de sobrevida das hemácias; 
→Quanto maior a concentração de glicose plasmática e maior o período de contato, maior a 
porcentagem da HbA1C; 
 
→Embora a HbA1c seja considerada representativa da média ponderada global das glicemias médias 
diárias durante os últimos 2 a 3 meses, modelos teóricos e estudos clínicos sugerem que, em pacientes 
com controle estável, 50% da HbA11c são formados no mês precedente ao exame; 25%, no mês 
anterior a este; e os 25% restantes, no terceiro ou quarto mês antes do exame. 
Andressa Marques – medicina UFR 
 
➢ Acurácia 
→É considerada o padrão-ouro na avaliação do controle glicêmico, devendo ser realizada a cada 3 a 4 
meses; 
→A ADA tem recomendado como meta níveis de HbA1C < 7% (53 nmol/mol), uma vez que valores 
acima desse patamar implicam elevação progressiva no risco para as complicações micro e 
macrovasculares, bem como aumento nas mortalidades cardiovasculares, por doença arterial 
coronariana (DAC) entre outras. 
→ No UKPDS, cada redução de 1% no valor absoluto da A1C diminuiu em 35% o risco de complicações 
microvasculares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
→Pacientes em tratamento e que atingiram controle glicêmico devem realizar dosagem de HbA1c 2 
vezes por ano; 
→Pacientes que não atingiram o controle glicêmico ideal devem realizar a dosagem a cada 3-4 meses; 
Andressa Marques – medicina UFR 
→Após uma revisão realizada, recomenda-se que indivíduos com HbA1C > ou = a 6,5% 
(48nmol/mol) já sejam considerados diabéticos; 
→A escolha desse ponto de corte de 6,5% baseou-se no maior risco de ocorrência de retinopatia 
diabética a partir desse valor; 
→Se observou também que pacientes com valores de HbA1C entre 5,7 e 6,4% têm mais risco de 
progredir para diabetes e, se desejados, poderiam também ser considerados pré-diabéticos; 
 
 
➢ Interpretação 
→Para a interpretação dos resultados é preciso considerar o método laboratorial, sendo padrão ouro 
o utilizado no DCCT (HPLC – cromatografia líquida de alta eficiência); 
→Ao usar HbA1C para diagnosticar o diabetes, é importante reconhecer que a HbA1C é uma medida 
indireta dos níveis médios de glicose no sangue e levar em consideração outros fatores que podem 
afetar a glicação da hemoglobina independentemente da glicemia; 
→ Situações que encurtam a sobrevida das hemácias, como anemia 
hemolítica, estados hemorrágicos etc., resultam em valores 
inapropriadamente baixos de HbA1c, enquanto as que aumentam a 
sobrevida das hemácias (p. ex., anemias por 
carência de ferro, vitamina B12 ou folato) cursam 
com HbA1c inapropriadamente elevada etc (tem 
mais fatores); 
→É válido ressaltar também que existem 
diferenças étnicas e raciais que influenciam a 
capacidade de glicação da hemoglobina (níveis 
menores nos brancos do que em negros e 
hispânicos), independentemente da condição 
socioeconômica do paciente; 
 
GLICOSÚRIA 
→A pesquisa de glicose na urina tem baixa sensibilidade diagnóstica, uma vez que a glicosúria costuma 
surgir apenas com glicemias > 180 mg/dL; 
→Lembrar que também pode ocorrer glicosúria sem DM (gravidez, tubulopatias renais, insuficiência 
renal crônica e glicosúria renal familiar etc. 
 
PESQUISA DE CORPOS CETÔNICOS 
Andressa Marques – medicina UFR 
→Em pacientes com DM e hiperglicemia, o achado de cetonemia e cetonúria é característico de CAD 
– necessitando de intervenção imediata; 
→Para o diagnóstico adequado da CAD e durante o seu tratamento, é ideal a dosagem do beta-
hidroxibutirato (B-OHB) no sangue capilar, porque ele corresponde a 75% das cetonas formadas; 
valores < 0,6 mmol/l são normais e valores > 1 mmol/l representam hipercetonemia, enquanto níveis > 
3 mmol/l indicam a cetoacidose diabética; 
 
DOSAGEM DO PEPTÍDEO C 
→A capacidade secretória do pâncreas pode ser analisada por meio da dosagem no plasma de peptídeo 
C, que é secretado na circulação porta em concentrações equimolares com a insulina, sendo ambos 
originados da clivagem da proinsulina; 
→ O método mais utilizado é a determinação do peptídeo C basal e 6 minutos após a injeção 
intravenosa de 1 mg de glucagon. 
→Os pacientes com DM1 têm valores médios de peptídeo C de 0,35 ng/mℓ no basal e de 0,5 ng/mℓ 
após estímulo. No DM2, esses valores são de 2,1 e de 3,3 ng/mℓ, respectivamente. 
→Como ponto de corte para classificar os pacientes, deve ser considerado que níveis do peptídeo C > 
0,9 ng/mℓ no basal e > 1,8 ng/mℓ após glucagon indicam uma reserva de insulina compatível com DM2. 
Valores inferiores confirmam o diagnóstico de DM1 
 
DOSAGEM DOS AUTOANTICORPOS CONTRA A CÉLULA BETA 
→Autoanticorpos contra a célula beta são encontrados no DM1A e no LADA; 
→Sua dosagem permite a distinção dessas condições com o DM2; 
→O autoanticorpo de maior utilidade é o anti-GAD; ele está presente em cerca de 80% dos casos de 
DM1 de instalação recente e ainda é detectado em 50% dos pacientes após 10 anos de diagnóstico; 
→Outros autoanticorpos (ICA, IAA, IA-2 e anti-Znt8A) são encontrados em cerca de 70 a 80% dos 
pacientes diabéticos tipo 1 logo após o diagnóstico, mas tendem a desaparecer após 2 a 3 anos de 
doença; 
 
DIAGNÓSTICO DO DIABETES GESTACIONAL 
→TOTG: Os pontos de corte para diagnostico são: GJ ≥ 92 mg/dℓ, após 1 hora ≥ 180 mg/dℓ e após 2 
horas ≥ 153 ng/dℓ. A demonstração de um desses valores já leva ao diagnóstico de DMG; 
→Na primeira consulta do pré-natal, uma GJ ≥ 126 mg/dℓ aponta para o diagnóstico de diabetes 
pré-gestacional, enquanto valores entre 92 e 125 mg/dℓ são considerados como diagnósticos de 
DMG; 
 
Andressa Marques– medicina UFR 
RASTREAMENTO 
→O DM deve sempre ser considerado em pacientes com os sintomas clássicos da doença (poliúria, 
polidipsia e perda de peso, apesar da polifagia), assim como naqueles com queixas de vulvovaginites 
de repetição ou disfunção erétil; 
→Nos indivíduos assintomáticos, o diabetes deve ser pesquisado naqueles com idade acima de 45 anos 
ou nos mais jovens, caso haja fatores de susceptibilidade (IMC ≥ 25 kg/m2, hipertensão, história 
familiar de diabetes, dislipidemia, diagnóstico prévio de DMG etc.) 
 
→ A ADA também recomenda que, em crianças, o DM2 seja pesquisado bianualmente, a partir dos 10 
anos de idade ou no início da puberdade, quando houver sobrepeso (IMC > 85o percentil para idade e 
sexo ou peso, 120% do ideal para a altura) e dois ou mais dos seguintes fatores de risco: 
 História familiar de DM2 em parentes em primeiro e segundo graus 
 Determinadas raças ou etnias (p. ex., índios norte-americanos, negros, latino-americanos etc.) 
 Sinais de resistência insulínica ou condições associadas à resistência insulínica (p. ex., 
acantose nigricans, hipertensão, dislipidemia, SOP ou recém-nascido com baixo peso para a 
idade gestacional) 
 História materna de DM ou DMG na gestação da criança 
 
 
REFERÊNCIA 
Vilar, Lúcio: Endocrinologia Clínica - 7ª Ed.