Diabetes Mellitus (DM2)

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Sabrina Cavalcanti
Diabetes Mellitus (DM2)
→ Introdução:
↪ grupo de doenças metabólicas com etiologias diversas,
caracterizado por hiperglicemia que resulta de uma secreção
deficiente de insulina pelas células beta, resistência periférica à
ação da insulina ou ambas.
→ Epidemiologia:
↪ o número de acometidos pela DM subiu 3x mais nos últimos 20
anos
↪ IDF: 9,3% dos adultos entre 20-79a vivem com DM.
↪ DM e suas complicações implicam em redução da expectativa de
vida e elevada mortalidade (1 morte a cada 8s - 2019)
↪ Fat. demográficos + socioeconômicos + ambientais + genéticos.
↪ Aumento do DM2 -> fatores de risco: urbanização e mudanças
de hábitos.
↪ Prevalência de DM no BR -> 9,4% (5º lugar na lista de países
com maior número de diabéticos)
↪ 35-50% dos casos de DM2 são assintomáticos -> diagnóstico
tardio.
→ Classificação de DM:
↪ DM1:
- 5 a 10% dos casos
- pode ser autoimune ou idiopático
- destruição das células Beta pancreáticas -> deficiência
absoluta de insulina.
- Peptídeo C < 0,1
↪ DM2:
- 90 a 95% dos casos
- perda progressiva da secreção adequada de insulina pelas
células beta
- Associada à Resistência à insulina
↪ DM gestacional:
- Hiperglicemia diagnosticada durante a gravidez, a partir de
24 semanas.
↪ DM devido a outras causas:
- síndromes monogênicas de diabetes -> Defeitos genéticos:
- (DM neonatal) (MODY - maturidade dos jovens)
- DNA mitocondrial
- doenças do pâncreas exócrino (pancreatite, fibrose cística,
carcinoma, hemocromatose, DM pós-transplante);
- Endocrinopatias: Acromegalia, Sind. de Cushing,
Glaucoma, Hipertireoidismo.
- DM induzida por fármacos ou produtos químicos:
glicocorticóides, antipsicóticos atípicos, estatinas,
hormônios tireoidianos, tiazídicos.
- Infecções: Rubéola congênita, CMV
- Defeitos genéticos na ação da insulina: RI tipo A,
Leprechaunismo, Diabetes lipoatrófico.
- Formas incomuns: Síndrome da pessoa rígida, Anticorpos
antirreceptores insulínicos.
→ Diferenciação entre DM1 e DM2:
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↪ Se baseia em dados clínicos e epidemiológicos
↪ DM1:
- geralmente surge na infância e adolescência
- Sintomas clássicos: 4Ps = Poliúria, polidipsia, polifagia e
perda de peso
- Quando surge na vida adulta os sintomas não se
apresentam de forma clássica
- Dúvida = dosagem de autoanticorpos contra antígenos de
célula Beta e do peptídeo C
↪ DM2:
- adultos, obesos, idade > 30 a 40 anos
- Assintomáticos ou oligossintomáticos -> diagnóstico ao
acaso em exames de rotina
- DM2, ocasionalmente, podem ter CAD como manifestação
inicial.
→ Diabetes melito tipo 2:
↪ É comum após 40 anos e cerca de 80% dos pacientes são
obesos.
↪ Última década -> aumentando em jovens e adolescentes obesos.
↪ Brasil, segundo dados do Estudo de Riscos CV em Adolescentes
(ERICA) -> 8% obesos, 20% SM, 3,3% DM2 e 22% pré-DM.
↪ Síndrome Hiperosmolar hiperglicêmica (SHH) é a complicação
aguda clássica do DM2 -> elevada mortalidade
↪ Alguns países -> ⅓ dos casos de CAD ocorrem em pctes DM2
↪ Patogênese:
↠ Mecanismos Fisiopatológicos que levam à hiperglicemia no DM2:
- Resistência periférica à ação insulínica nos adipócitos e M.
esquelético.
- Secreção deficiente de insulina pelo pâncreas
- Aumento da produção hepática de glicose, resultante da
resistência insulínica no fígado.
↠ Outros componentes que possuem papel importante na
patogênese:
- Adipócito (lipólise acelerada)
- TGI (deficiência/resistência incretínica)
- Célula alfa pancreáticas (hiperglucagonemia)
- Rim (reabsorção aumentada de glicose nos túbulos renais)
- Cérebro (RI)
↠ Coletivamente esses componentes constituem o Octeto de
DeFronzo
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↪ Fatores de risco:
- Crianças que nascem PIG têm risco aumentado de
desenvolver DM2 e SM quando adultos. E crianças de
gestações com DMG.
↪ Diagnóstico:
↠ Clínico:
- DM2 maioria assintomático
- Sintomas inespecíficos: tonturas, dificuldade visual, astenia,
↠ Laboratorial:
- Diagnóstico = Glicemia ao acaso (aleatória) > 200mg/dl
- 2 resultados anormais de GJ, HbA1c (padrão-ouro) u TOTG
(mesma amostra ou duas separadas)
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↠ META:
- ADA recomenda níveis de HbA1c < 7% -> valores acima
implicam elevação progressiva no risco para as
complicações micro e macrovasculares, e aumento nas
mortalidades CV por DAC;
- No UKPDS -> cada redução de 1% na A1c diminui 35% o
risco de complicações microvasculares.
- HbA1c -> avaliação do TTO, 2x por ano.
↠ 2009 -> ADA e IDF -> indivíduos com valores = ou > 6,5 da
glicada = DIABÉTICOS.
↠ Condições que levam a valores anormalmente altos da HbA1c:
- DRC
- Hipertrigliceridemia
- álcool
- esplenectomia
↪ Rastreamento:
↠ Sempre considerada em pacientes com sintomas clássicos (4ps),
naqueles com queixas de vulvovaginites de repetição ou disfunção
erétil.
↠ Assintomáticos:
- pesquisado em >45a
- nos mais jovens com fatores de risco: sobrepeso,
hipertensão, história familiar de DM, dislipidemia,
diagnóstico prévio de DMG, SOP.
↠ DM2: uma das principais etiologias da DHGNA -> encontrada em
até 60% dos diabéticos tipo 2.
↠ Indivíduos que fazem uso de fármacos que podem levar à DM
↠ Fibrose cística -> triagem anual, TOTG a partir dos 10a. HbA1c
não é indicada para eles.
↠ Transplantados: triagem com TOTG quando estiverem estáveis
↠ ADA -> em crianças, bianual a partir de 10a quando houver
sobrepeso e 2 ou + dos seguintes:
- HF de DM2 em parentes de primeiro ou segundo grau
- doenças raras ou etnias
- sinais de RI ou condições associadas à RI
- História materna de DM ou DMG
↪ Fisiopatologia do DM2:
↠ hiperglicemia crônica do DM2 agrava a RI e a disfunção
secretória de insulina -> glicotoxicidade.
↠ Lipotoxicidade -> aumento dos AGL
→ Mecanismo de Resistência à insulina relacionados com a
Obesidade:
↠ Normal:
- Transporte da glicose para o interior da célula pelos
transportadores de glicose (GLUT)
- Efeitos da insulina -> aumento do transporte de glicose ->
pelo GLUT-4, em Músculo e tecido adiposo
- Insulina promove a fusão, o recrutamento e a inserção do
GLUT-4 na memb. plasmática -> esse efeito depende da via
PI3q/Akt
- a via PI3q/Akt 0> estimulada pela insulina -> exerce papel
fundamental na gliconeogênese, na lipopatogênese e no
bloqueio da neoglicogênese.
↠ DM2:
- RI da obesidade e do DM2 -> alterações em diversos
pontos da vida de transmissão do sinal da insulina
- RI -> redução da concentração e da atividade da quinase
do receptor de insulina (IR), além da redução da
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translocação dos GLUT e da atividade das enzimas
intracelulares.
- DM2 é poligênico -> podem envolver vários genes com
papel no controle das vias de sinalização da insulina, na
secreção da insulina e no metabolismo intermediário.
- Outros fatores do mecanismo de RI: Inflamação crônica
subclínica, estresse de retículo endoplasmático e alterações
na microbiota intestinal.
→ Falência da célula Beta
↠ DM2 inicia quando o pâncrea endócrino falha em secretar
insulina adequadamente para as demandas metabólicas -> por
disfunção secretória ou por diminuição da massa de células B.
↠ Disfunção secretória: redução relativa da fase rápida de secreção
de insulina -> demonstrada no TOTG. -> pode ser consequência de
alterações funcionais genéticas e/ou adquiridas
↠ Massa de células beta no adulto é plástica
↠ Obesos:
- Não desenvolvem DM -> apresentam aumento de massa
das células beta -> compensa a maior necessidade
metabólica da RI. Adaptação
↠ Maioria dos pacientes com DM2 apresenta redução da massa de
células B.
↠ Regulação da massa de células beta: replicação, neogênese e
apoptose
↠ Células B no idoso: reduz porque a apoptose supera a replicação
↠ DM2:
- maior grau de apoptose de células beta -> decorrente de:
hiperglicemia, lipotoxicidade, estresse oxidativo, estresse do
RE e ação de algumas citocinas.
- Aumento de IRS-2 -> induz replicação, neogênese e maior
sobrevida de células beta
- Incretinas: Polipeptídeo insulinotrópico dependente de
glicose (GIP) e o GLP-1 -> induz secreção de insulina
mediada por glicose , estimulam a proliferação de células B
e inibe a apoptose.
- GLP-1-> atividade insulinotrópica inferior à dos indivíduos
saudáveis. GIP -> efeito completamente perdido.
- Enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), inativa os hormônios
GLP-1 e GIP
↪ Tratamento:
↠ Metas do tratamento:
- diminuir as complicações macro e microvasculares
- redução da HbA1c < 7% na maioria dos pacientes ->
diminuir complicações micro.
- GJ = 80 a 130
- Glicemia pós-prandial = < 180
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- Casos mais rigorosos -> HbA1c < ou = 6,5
- Pacientes com DM por mais tempo não beneficiam com
metas mais rigorosas (6,5-6,0%) -> em relação aos
desfechos cardiovasculares.
- Individualizar as metas terapêuticas
↠ Priorizar:
- mudança do estilo de vida -> redução e controle de peso
- atividade física, diminuição dos hábitos sedentários ->
melhora da capacidade cardiorrespiratória, da composição
corporal, da massa óssea e da sensibilidade à insulina.
↠ Opções de tratamento:
→ MEV e administração de medicamentos com diferentes
mecanismos hipoglicemiantes:
- Agentes antidiabéticos orais
- Inibidores da DPP-4
- sulfonilureias
- SGLT-2
- Agonistas do receptor do GLP-1
- Insulinas
→ Biguanidas:
- Metformina
- Mecanismo de ação: não em efeito direto sobre as células B
e leva à redução da glicemia por meio de 2 mecanismo ->
melhora da sensibilidade periférica à insulina e inibição da
gliconeogênese hepática
- Aumenta a atividade da tirosinaquinase do receptor de
insulina estimulando a translocação do GLUT-4 e a
atividade da glicogênio sintase
- Inibe as vias de sinalização hepática do glucagon; estimula
a secreção de GLP-1 pelas células L
- HbA1c pode reduzir cerca de 1,5-2%
- Efeitos adversos: TGI, baixa absorção de B12, acidose látic
- CONTRAINDICADO em pctes com doença renal (TFG <30)
→ Sulfonilureias:
- Estimulam a secreção pancreática de insulina -> ação no
receptor SUR1 -> requer células B. funcionantes.
- De primeira -> Clorpropamida
- De segunda -> Glibenclamida, gliclazida, glipizida e
glimepirida
- Efeitos adversos: pode causar hipoglicemia grave, aumento
de peso, risco de fraturas atípicas
- Contraindicada em pacientes com DRC
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→ Inibidores de DPP-4:
- Vildagliptina, linagliptina.
- Gliptinas atuam estimulando o sistema das incretinas (GLP-
e GIP) -> aumento dos níveis de GLP-1 -. estímulo
glicose-dependente da secreção de insulina pelas células B
-> inibição da secreção de glucagon pelas células alfa
pancreáticas.
- muito difícil de causar hipoglicemia
- Baixa cerca de 1-1,5% da HbA1c
→ Agonistas do GLP-1:
- hormônio liberados pelas células L enteroendócrinas
- Estimula a secreção de insulina de maneira
glicose-dependente
- Inibe a secreção de glucagon e o débito hepático da gliose
- Retarda o esvaziamento gástrico -. saciedade -. perda
ponderal
- Melhora a sensibilidade periférica à insulina -> aumento da
captação de glicose pelo músculo esquelético e adipócitos
- Liraglutida e semaglutida
- Baixa em 0,8-1,2% a HbA1c
→ Inibidores de SGLT2:
- GLIFOZINAS -. dapagliflozina, canagliflozina e
empagliflozina
- Atuam aumentando a excreção renal da glicose -. por isso
ainda atuam diminuindo o peso e pelo efeito diurético -.
diminuem a PA.
- Consegue baixar cerca de 0,7-1% da Hb1Ac
→ Glitazonas:
- Agonistas dos receptores ativados por proliferadores de
peroxissomo gama
- Pioglitazona
- efeitos adversos: aumento do peso, risco de fraturas atípica
- Contraindicação: IC grave, osteoporose. Benefício: DRC
→ Organizando:
- mudança no estilo de vida + metformina
- Se doença aterosclerótica + agonista GLP-1 ou ISGLT2
- HbA1c 7,5-9%= segundo antidiabético
- HbA1c >9% ou glicemia > ou = 250 + sintomas = insulina ->
insulinização plena X insulina à noite (NPH bedtime) ->
inibe a gliconeogênese.
→Qual antidiabético escolher?
- Preocupação com DRC? Pioglitazona e inibidores DP4
(baixa TFG) ou iSGLT2 (albuminúria)
- preocupação com risco CV ou peso? Agonistas GLP-1 e
iSGLT2
- preocupação com o custo? Sulfonilureia e pioglitazona
→ Insulinas:
- agente mais potente para reduzir a glicemia
- injetável, causa ganho de peso e pode causar hipoglicemia
- INDICADA: meta desejada de HbA1c não foi alcançada
com a combinação de 2 ou 3 antidiabéticos.
- Insulinoterapia temporária -> em doenças agudas: IAM,
AVC ou complicações agudas hiperglicêmicas
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→ Esquema de Insulinização:
↠ Esquema Basal:
- adição de insulina basal (NPH ao deitar) em DU diária ->
manutenção dos antidiabéticos orais.
- Indicação: controle glicêmico inadequado com a
combinação de med. orais e agonistas do GLP-1 injetáveis.
Terapia inicial de DM2 muito sintomáticos e (GJ >300 e A1c
> 10)
↠ Basal plus:
- esquema anterior + insulina regular (INS-R) ou um análogo
de ação ultrarrápida -> antes da principal refeição do dia
- Indicação: hiperglicemia pós-prandial
↠ Basal-bolus:
- Insulinoterapia intensiva
- Insulina basal (NPH ou detemir 2x/dia ou análogos de longa
ação 1x/dia) + injeções pré-prandiais de INS-R
- Controle glicêmico maior -> ruim porque precisa de
múltiplas injeções diárias
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→ SBD:
↠ Classe A - Nível A:
- Medidas de estilo de vida
↠ Classe I - Nível B:
- Metformina (Biguanida) -> primeira linha -> baixa incidência
de hipoglicemia e baixo custo
- Pode ser combinada com inibidor de DPP-4 (para terapia
inicial e com HbA1c entre 6,5 e 7,5)
- Obrigatoriamente combinada a outro antidiabético quando:
HbA1c entre 7,5-9%
↠ Classe IIa - Nível A:
- Terapia dupla: metformina + qualquer outro antidiabético
- Superior a metformina isolada
- A decisão do segundo medicamento -> INDIVIDUALIZADA
↠ Classe I - Nível A:
- Inibidores de DPP-4 + Metformina
- Metformina + Sulfonilureias
- Metformina + Pioglitazona