Sistema Imune e Câncer PC

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Proliferação Celular 
Ana Clara Silva Freitas 
 
Sistema Imune e Câncer 
Câncer é uma doença na qual as células individuais mutantes, com crescimento desorganizado e capacidade 
de invadir outros tecidos, iniciam sua prosperidade à custa de seus vizinhos, mas no final destrói toda a 
sociedade celular e morre. 
Características da transformação maligna 
Morfologia: perda da morfologia diferenciada; arredondamento-desagregação dos filamentos. Além 
disso, perde a inibição por contato e não requer tanto fator de crescimento para o seu desenvolvimento, 
pois consegue fazer isso, pois consegue também a se desenvolver em um processo de suspensão. 
Controle de crescimento alterado: perda de inibição por contato; maior capacidade de crescimento em 
suspensão; menor necessidade de fatores de crescimento. 
 
Explicação da imagem: 
I. Iniciação: praticamente todos os dias surge uma célula tumoral no corpo, a qual será destruída 
pelo. Essa destruição ocorre devido ao estresse metabólico, infecções virais que podem 
promover uma alteração celular, fatores externos como irradiação e produtos químicos 
(sistema vigilância). Contudo, chega um momento que as mutações são perpetuadas, então a 
iniciação acontece. 
II. Promoção: a promoção é o estabelecimento do processo oncogênico que está sendo formado. 
Esse processo é manifestado pela ativação de promotores tumorais e pela supressão de genes 
supressores, que confere as células a estabilidade. 
OBS: acredita-se que um câncer demora de 1 a 40 anos para surgir. Assim, é importante realizar 
os exames de prevenção para que esse câncer seja detectado no período de iniciação ou de 
promoção, com o intuito de ter maiores chances de cura. 
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III. Progressão: há acúmulo de várias mutações e já se tem uma estabilidade. Ademais, nesse 
estádio já foi promovida a ativação de EGF e formação de vasos sanguíneos. 
IV. Câncer: estado confirmado da doença. 
V. Metástase: quando a lesão do câncer não foi controlada e se espalha. 
Genes do CA 
Proto-oncogene: genes, dos quais seus produtos são responsáveis 
pela multiplicação celular. 
Oncogenes: proto-oncogenes que sofreram algum tipo de 
alteração (mutação pontual, amplificação gênica, translocação 
cromossômica e/ou aumento da expressão da proteína. 
Genes supressores de tumor: gene, dos quais seus produtos 
controlam o crescimento celular. A perda da função ou a inibição 
desses genes supressores favorecem o surgimento dos cânceres. 
Ex. de um gene supressor: P53 e BCL2. 
A P53 ativa a via das caspases, o que promove uma morte celular 
silenciosa. Além disso, ativa a apoptose e elimina a célula alterada. 
A BCL2 está sempre em contraponto ao P53. Quando há um “descompasso” desses genes, podem ser 
ocasionadas as neoplasias. 
Características da transformação maligna 
Além das alterações morfológicas, existem alterações que ocorrem dentro do material genético da célula. 
Essa, quando alterada, pode ter aumento no número de cromossomo, expressão de proteínas, presenta de 
novos antígenos, translocações cromossômicas e etc. essas alterações vão dando forma e contribuindo 
para a permanência para a mutação. 
Propriedades celulares alteradas: 
 Introdução da síntese de DNA; 
 Alterações cromossomais; 
 Surgimento de novos antígenos. 
Propriedades bioquímicas alteradas: 
 Menor concentração de AMP; 
 Intensificação da secreção do ativador de plasminogênio; 
 Glicólise anaeróbia aumentada; 
 Perda de fibronectina. 
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Sinalização 
A tirosina cinase quando está em dimerização, promove auto 
fosforilação. Nesse momento, é ativada a cascata celular, o que leva 
a ativação celular. 
O receptor de tirosina cinase irá se associar ao ligante, a partir de 
então o processo de dimerização é induzida. 
Resumidamente: 
DímeroCascata de coagulaçãoAtivação celular. 
 
Sistema imune e Câncer 
No processo tumurogênico há uma população de células imunes, 
leucócitos, Linfócitos T, TCD8, Treg, macrófagos que nutrem o 
tumor, devido a sua demanda energética ser bastante alta. O tumor 
vai se multiplicando até gerar uma zona de hipóxia, nesse momento, 
fatores progeogênicos começam a ser liberados, como o PDGF. 
Assim os vasos sanguíneos serão migrados para o tumor para que 
ele seja nutrido e tenha um melhor desenvolvimento, além de 
contribuir para a metástase. 
Mas o sistema imune não teria que destruir o câncer? 
Após o seu estabelecimento, o câncer libera fatores para modular a resposta imunológica. Esse 
modelamento impede que as células cancerígenas sejam reconhecidas. E consequentemente, possibilita 
respostas imunológicas que favoreçam o desenvolvimento desse câncer. 
Quando o sistema imune não consegue destruir o câncer, ele consegue controlar para se ter um equilíbrio, 
o qual pode durar anos. Contudo, ao longo do tempo, pode acontecer um escape das células tumorais. 
Quando isso acontece, o câncer se desenvolve e, quando não controlado evolui para uma metástase. 
Teoria da vigilância imunológica X Falhas da resposta imune na prevenção do crescimento tumoral: 
São algumas hipóteses para as falhas da resposta imune: 
 Células francamente imunogênicas; 
 Derivam do hospedeiro (antígenos estranhos); 
 Rápido crescimento e disseminação podem superar a capacidade de controle do sistema imune; 
 Mecanismos especializados de evasão da resposta imune. 
Experimentos mostram que os tumores expressam antígenos que são reconhecidos como estranhos pelo 
sistema imune. Posteriormente, há participação de linfócitos T, células NK e macrófagos, por fim, tem-se 
uma especificidade e memória. 
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Antígenos tumorais: 
Os principais antígenos tumorais são: MHC de classe I, 
MHC de classe II. 
Nesse processo, tem-se como antígenos próprios 
alterados, antígenos oncofetais, os antígenos de 
fixação (TATAs). Posteriormente a sub expressão de 
antígenos 
Eles são divididos em: 
 Produtos de genes mutados; 
 Proteínas celulares anormalmente expressas. 
 
Antígenos dos vírus oncogênicos: 
São produtos proteicos que funcionam como antígenos tumorais e provocam respostas específicas de 
células T. 
Características: 
 São apresentados pelo MHC I; 
 São tumores induzidos pelos vírus de DNA e estão entre os tumores mais imunogênicos 
conhecidos; 
 HTLV-1, único bem definido. 
Antígenos oncofetais: 
São proteínas expressas em alto níveis em fetos de desenvolvimento normal e em células cancerosas, mas 
não em tecidos de adultos normais. 
Características: 
 São proteínas aumentadas em tecidos e na circulação em diversas condições inflamatórias, e são 
encontradas em pequenas quantidades mesmo em tecidos normais; 
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 Os antígenos carcinoembrionário (CEAou CD66) são aumentados em carcinomas de cólon, 
pâncreas, estômago e mama; 
 A alfafetoproteína (AFP) é um indicador útil para os tumores hepáticos. 
Repostas imunológicas naturais a tumores 
Participam desse processo: células NK, MIC A, MIC B e 
ligantes de NKG2D. Além disso, os macrófagos estão 
presentes, eles apresentam antígenos e produzem TNF. 
Células NK: 
Reconhecem e matam a célula, para isso ela precisa estar 
atrelada ao MHC1. O tumor impede que o MHC 1 seja 
expresso, não havendo sinalização imunológica e 
conseguir se multiplicar. 
A célula NK recebe estímulo de IL-12 para produzir mais 
IFN gama, o qual induz a ativação de macrófagos. O IFN 
gama vai ser como um segundo sinal para ativar linfócitos 
T-CD4, o que vai estimular a morte das células tumorais e estimular os linfócitos B a produzir anticorpos. 
Toda essa cascata, na imunidade inata, ocorre com o intuito de destruir o tumor. 
Em suma, para que a ativação das células NK aconteça, é preciso que as células neoplásicas deixem de 
expressar MHC classe I. A partir de então, acontece a vigilânciaimunológica, na qual as células NK 
reconhecem as células neoplásicas sem o MHC 1. O MHC 1 constitui um receptor inibidor da ação de células 
NK. 
Macrófago 
O macrófago age procurando algo estranho na superfície da célula. Quando encontram alguma alteração 
eles lançam os pseudópotos e englobam as células e as fagocitam. 
Resposta adaptativa 
A resposta adaptativa envolve linfócitos TCD8+ e TCD4 (responsáveis pela citotoxidade celular) e anticorpos 
(responsáveis pela ativação do complemento ou citotoxidade celular mediada por anticorpos). 
Os linfócitos TCD4 vai orquestrar a resposta imunológica do indivíduo. Nesse contexto, a célula 
apresentadora de antígeno que fagocitou a célula tumoral vai apresentar, via MHC 1) e ativar o linfócito 
TCD4. Diante disso, as citosinas serão liberadas e vão agir como sinal, por fim, vão ativar os linfócitos TCD8, 
que vai em busca do tumor, para mata-lo. 
Em suma, nessa resposta há uma apresentação de resposta cruzada dos antígenos tumorais por APCs 
profissionais para células TCD8+. 
Macrófago 
São responsáveis pela apresentação de antígenos e produção de TNF. 
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Anticorpos 
São fundamentais para o controle de uma célula tumoral, pois eles interagem com o sistema imunológico, 
promovendo opsonização ou ativando o complemento, dentre outros mecanismos. 
 
 
Evasão tumoral das respostas imunológicas 
A evasão das células tumorais pode ocorrer por diversos 
fatores, entre eles: 
 A não expressão de moléculas co-estimuladoras e HHC II; 
 Ausência de expressão de antígenos tumorais; 
 Alteração na expressão do MHC I; 
 Produção de proteínas imunossupressoras. 
Principais mecanismos de evasão: 
OBS: a resposta imune depende da sinalização, a qual é 
dada pela interação do receptor com o ligante. 
1° sinalização: ligação do TCR com o MHC I ou II. Se for 
linfócito TCD4 utiliza o MHCI, se for TCD8 utiliza o MHC II. 
Em relação as moléculas co-estimulatórias: se acontecer a ligação de CD86 com CD28, a célula será ativada. 
Contudo, o tumor se liga ao CD80 e DD82 com o CTLA4, assim ele bloqueia a ativação da célula. Assim, o 
linfócito T fica anérgico. 
 
 
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Imunoterapia e câncer 
Os quimioterápicos interferem no ciclo celular de 
células neoplásicas e células normais. A 
ciclofosfamida e a azatioprina, por exemplo, 
interferem na rápida divisão celular agindo sobre a 
síntese do DNA. 
As respostas imunológicas a tumores são específicas 
para antígenos tumorais, não causando grandes 
danos as células. 
As vacinas terapêuticas são baseadas em células 
dendríticas pulsadas com antígenos tumorais ou 
transfectadas com DNA, codificando antígenos 
tumorais. Essa vacina é aplicada em um indivíduo já 
com o câncer para ajudar na resposta do sistema 
imune. 
Imunoterapia inespecífica: BCG e citosinas, como interferons, IL-2, G-CSF, etc. 
Imunoterapia passiva: terapia celular adotiva. 
Imunoterapia específica: utilização de células CAR T.