Introdução à Farmacologia do TGI

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Carolina Cidrack – S2 M1 CONFERÊNCIAS 
 
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Farmacologia do tgi 
 
Fisiologia da secreção gástrica: 
 
Fatores neurais (acetilcolina), parácrinos (histamina) e 
endócrinos (gastrina) regulam a secreção de íons H+ pelas 
células parietais 
 
Células envolvidas: 
− Célula ECL > histamina 
− Célula do SNE > acetilcolina 
− Célula parietal > ácido 
− Célula epitelial superficial > muco e bicarbonato 
 
Esse conjunto gera uma elevada concentração de íons H+ 
no lúmen gástrico, o que requer mecanismos intensos de 
defesa para proteger o esôfago e o estômago, como: 
 
• Esôfago: esfíncter esofágico inferior, que impede o 
refluxo do estômago 
 
• Estômago: secreção de muco que reveste a mucosa, 
retardando a difusão de íons e a lesão da mucosa por 
macromoléculas, como a pepsina 
 
Produção de muco é estimulada por prostaglandinas, que 
são mediadores endógenos, produzidos a partir de lipídios da 
membrana; tem papel essencial no controle da secreção do 
HCl e na proteção gástrica. 
 
AINEs: anti-inflamatórios não esteroidais, que representam a 
classe de fármacos que impedem a formação de 
prostaglandinas, que geram uma maior pré-disposição de 
doença ácido-péptica. 
 
Mecanismos de secreção de controle do ácido gástrico: 
 
1. Gastrina: atua em seu receptor específico na membrana 
das células ECL, então, ocorre uma série de reações 
bioquímicas que culminam na liberação de histamina 
 
2. Histamina: atua em receptores H2 presentes na 
membrana das células parietais, o que vai ativar uma 
proteína GS. Essa proteína vai mediar uma série de 
reações bioquímicas com aumento da produção de 
AMPc, o qual ativa uma proteína quinase A, que age 
fosforilando e ativando a bomba de prótons 
 
3. Acetilcolina: atua nos receptores muscarínicos, que vai 
ativar uma proteína GQ, que leva ao aumento do cálcio 
intracelular, com consequente ativando de uma 
proteína quinase C, que vai fosforilar e ativar a bomba 
de prótons 
 
4. Gastrina: também ativa um receptor chamado CCK2, 
que também está acoplado a uma proteína GQ, 
ocasionando o aumento do cálcio intracelular, que vai 
ativar a proteína quinase C, gerando fosforilação e 
ativação da bomba de prótons 
 
5. Prostaglandinas: atuam em receptores EP3 nas células 
parietais, o que gera reações bioquímicas que diminuem 
a produção do AMPc, com menor ativação de proteína 
quinase A e menor ativação da bomba de prótons 
 
6. Prostaglandinas: também atuam em receptores 
presentes nas células epiteliais superficiais, promovendo 
o aumento da produção de muco e de bicarbonato, 
protegendo a mucosa gástrica 
 
 
 
Produção do HCl: 
 
1. Dentro da célula parietal, existe CO2 e H2O, que 
reagem, sendo catalizados pela enzima anidrase 
carbônica, formando ácido carbônico (H2CO3) 
 
2. Esse ácido carbônico é bastante instável, sendo 
dissociado em H+ e HCO3- 
 
3. Íons H+ são bombeados para fora pela bomba de 
prótons, enquanto o K+ vai ser colocado para dentro 
 
4. O K+ vai sair da célula pelos canais de K+, enquanto os 
íons HCO3- vão sair pelo trocador Cl-/HCO3-, ao passo 
que os íons Cl- entram na célula 
 
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5. O cloreto sai da célula pelo canal de cloreto, 
alcançando o canalículo da célula parietal 
 
6. Assim, no interior do canalículo, o H+ vai interagir com o 
Cl-, produzindo o HCl 
 
 
 
Fármacos para distúrbios do TGI: 
 
Farmacocinética: estuda os processos de absorção, 
distribuição, metabolismo e excreção de fármacos 
 
1. Absorção: transferência do fármaco do seu local de 
administração para a via sistêmica 
 
2. Distribuição: os fármacos normalmente se juntam a 
transportadores, sendo que a fórmula 
farmacologicamente ativa é o fármaco livre; a albumina 
é a proteína que mais auxilia na distribuição de fármacos 
 
3. Metabolismo: pode ocorrer em qualquer parte do 
organismo, mas geralmente acontece em maior 
quantidade no fígado, por meio do sistema enzimático 
citocromo p450, formando metabólicos 
farmacologicamente inativos 
 
4. Excreção: após a metabolização, volta para a 
circulação sistêmica, é filtrado e excretado pelos rins e, 
também, pode ocorrer filtração glomerular, secreção 
tubular, suor, fezes e saliva 
 
Farmacodinâmica: mecanismo de ação do fármaco, onde 
ele age, como ele age 
 
Supressores da secreção ácida: 
 
1. Inibidores da bomba de prótons ou IBP: supressores mais 
potentes da secreção de ácido gástrico; inibidores da 
bomba de prótons; diminuem a produção diária de 
ácido (basal e estimulada) em 80 a 95% 
• Omeprazol: via oral; disponível na rede pública de 
forma gratuita 
• Esomeprazol: via oral e parenteral 
• Lansoprazol: via oral e parenteral 
• Dexlansoprazol: via oral 
• Rabeprazol: via oral 
• Pantoprazol: via oral e parenteral 
 
Farmacocinética dos IBP: 
 
Absorção: 
 
− IBP são bases fracas, são formas farmacêuticas 
gastrorresistentes (resistem ao ácido do estômago) 
 
− Deve ser feita a administração oral com o estômago 
vazio ou de 30 minutos a 1h antes das refeições, porque 
a presença de alimentos reduz a biodisponibilidade 
(porcentagem na qual uma dose de fármaco chega ao 
seu lugar de ação e alcance a circulação sistêmica) 
 
− Sua absorção vai acontecer no intestino delgado por 
difusão 
 
Distribuição: 
 
− Ligam-se a proteínas plasmáticas (de modo reversível) e 
são distribuídos 
 
Metabolismo: 
 
− Metabolização hepática: CYP 450 
− Metabolismo hepático de primeira passagem: na 
primeira vez que passa pelo fígado, uma parte já é 
metabolizado antes de atingir a circulação sistêmica 
 
Excreção: 
 
− Renal 
 
Farmacodinâmica dos IBP: 
 
▪ IBP são pró-fármacos, ou seja, substância inativa, que é 
convertida em substância ativa no organismo 
 
▪ Ativação em ambiente ácido: interage com a bomba 
de prótons, inibindo irreversivelmente 
 
▪ Pró-fármaco livre (sem estar associado à proteína) 
difunde-se nas células parietais do estômago 
 
▪ Acumulam-se nos canalículos secretores ácidos 
 
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OBS: a secreção de ácido só retorna se houver produção de 
novas moléculas da bomba de prótons e sua inserção na 
membrana da célula parietal 
 
OBS 2: célula parietal existe em dois estágios: 
a. De repouso: poucas proteínas na membrana 
b. Fase estimulada: muitas proteínas na membrana 
 
Como nem todas as bombas ou nem todas as células 
parietais estão simultaneamente ativas, pode ser que o IBP 
não alcance todas as bombas 
 
Assim, a supressão máxima da secreção ácida requer várias 
doses dos IBP. 
 
Por exemplo: podem ser necessários de 2 a 5 dias de 
tratamento com uma dose diária para obter a inibição de 
70% das bombas de prótons, observada no estado de 
equilíbrio dinâmico 
 
 
 
 
Vantagens dos IBP: 
✓ Inibição mais potente da secreção ácida 
✓ Poucos efeitos colaterais 
✓ Posologia uma vez ao dia 
 
Desvantagens e efeitos adversos: 
✓ Interação com absorção de outros fármacos 
✓ Cefaleia, diarreia, tontura, sonolência, confusão 
mental e dores musculares 
✓ Diminuição da absorção da vitamina B12 
 
Indicações: 
✓ Promover a cicatrização de úlceras gástricas e 
duodenais 
✓ Tratamento da doença do refluxo gastroesofágico, 
incluindo esofagite erosiva 
 
2. Antagonistas dos receptores da histamina: inibem a 
produção do ácido, competindo de modo reversível 
com a histamina pela ligação aos receptores H2 na 
membrana basolateral das células parietais 
 
Cimetidina: via oral e parenteral 
Ranitidina: via oral e parenteral 
Famodipina: via oral e parenteral 
Nizatidina: via oral 
 
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Farmacocinética: 
 
 
Farmacodinâmica: 
 
Normal: 
1. Histamina interagindo com o receptor H2 
2. Leva ao aumento de AMPc e ativação de uma proteína 
quinase A 
3. Ativação da bomba de prótons 
 
Na presença da cimetidina: 
1. Liga-seao receptor H2 
2. A histamina não consegue reagir 
 
 
 
Indicações: 
✓ Promover a cicatrização de ulceras gástricas e 
duodenais 
✓ Tratamento da doença de refluxo gastresofágico, 
incluindo esofagite erosiva 
✓ Ulcera péptica 
✓ Sangramento relacionado ao estresse 
 
Efeitos adversos: 
✓ Interação com absorção de outros fármacos 
✓ Cefaleia, sonolência, diarreia, constipação e dores 
musculares