Ensaio Clinico Randomizado

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Epidemiologia 
Isadora Lessa Chaves 
Notas de Aula da Prof. Jôsi Rodrigues 
Ensaio Clinico Randomizado
Estudo Experimental X Estudo 
Observacional 
Os estudos epidemiológicos podem ser classificados em 
observacionais ou expositivos. 
Observacionais | | 
O pesquisador mede, mas não intervém 
O investigador atribui a exposição dos participantes 
Esse estudo pode ser analítico ou descritivo 
 Analíticos: apresentam um grupo de 
comparação (controle). Nesse estudo temos: 
 Coorte: acompanha as pessoas no 
tempo a partir da exposição ao 
resultado (Exposição → Resultado) 
 Caso controle: trabalham no sentido 
inverso, verificam o resultado a partir de 
uma exposição no passado (Exposição 
← Resultado) 
 Transversais: são estudos instantâneos, 
mede a exposição e o desfecho em 
um determinado e único momento 
 Descritivo: não apresentam grupo de (controle) 
 
Experimentais | | 
O pesquisador aloca/manipula a exposição 
(intervenção) atribuída aos participantes do estudo 
Para a epidemiologia a palavra experimento implica 
que o pesquisador manipula a exposição atribuída aos 
participantes da pesquisa, sendo assim a epidemiologia 
experimental é limitada por definições que podem ser 
manipuladas. 
 Sujeitos dessas manipulações são humanos, a 
epidemiologia experimental é limitada a 
estudos que espera designações para a 
exposição não causem dano ao participante 
da pesquisa 
Esse estudo é subdivido em: 
 Randomizados 
 Não randomizados 
 
 
 
Ensaio Clinico Randomizado 
Avaliacao da eficacia de medidas preventivas 
e terapeuticas | | 
Os ensaios clínicos randomizados podem ser usados 
para diversos propósitos, como: 
 Avaliação de novas drogas e tratamentos, 
incluindo testes de novas tecnologias de 
cuidados médicos e de saúde 
 Avaliação de novos programas de 
rastreamento e detecção precoce de doenças, 
ou novas formas de organização de serviços de 
saúde 
 Esse tópico é extremamente 
importante, pois esse tipo de estudo é 
o foco de interesse das revisões 
sistemáticas. É o estudo de padrão-
ouro para se avaliar intervenções 
O que e um ensaio clinico? | | 
Muito elementos que são importantes para ensaios 
clínicos randomizados podem ser vistos em relatos de 
ensaios iniciais 
Os ensaios clínicos requer as seguintes exigências: 
1. O plano do que deve ser feito no ensaio clinico 
(protocolo) tem que ser aprovado por uma 
comissão de ética 
2. Os pacientes devem ser divididos em grupos, 
onde um deles recebera o tratamento a ser 
testado e o outro não receberá (grupo 
controle) 
 Em alguns casos o grupo de controle 
receberam um placebo, que é uma 
preparação não ativa mas com o reto 
totalmente idêntico ao tratamento 
experimental. 
 Quando já existe um tratamento com 
eficácia comprovada, os pacientes do 
grupo de controle devem receber o 
melhor tratamento disponível. 
3. Os paciente são distribuídos pelos grupos 
aleatoriamente, na maioria das vezes sendo 
realizado sorteio. 
 Esse método é aleatório e serve para 
forma grupos semelhantes, para 
quando os resultados forem 
comparados no final as diferenças se 
devam as interseções referidas e não 
as já existentes 
4. Em alguns ensaio clínicos os pacientes não 
sabem se estão a tomar o tratamento ou o 
 
 
 
 
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placebo, sendo este um ensaio com ocultação. 
Esse tipo de ensaio evita que as expectativas 
influenciem nos resultados adquiridos. 
 É aconselhável que os médicos não 
saibam que está no grupo de 
tratamento ou no grupo de controle, 
para impedir que tenham influencias 
liberadas e não intencionais. Essa 
situação é chamada de dupla 
ocultação 
5. No final de um ensaio clinico os resultados 
devem ser analisados por investigadores 
independentes, que não tenham interesse nos 
resultados 
6. Um ensaio clinico em dupla ocultação deve 
reproduzido em outros ensaios independentes 
7. Não basta que seja comprovado que o novo 
tratamento é mais eficaz que o controle. Tem 
que melhorar efetivamente a saúde do 
paciente e os benefício/risco devem ser 
cuidadosamente avaliados, para ter a certeza 
que os prós superam os contras 
Riscos e armadilhas de um ensaio clinico: 
 Os placebos não devem ser usados quando 
existem outros tratamento eficazes disponíveis, 
pois a comparação deve ser feita usando o 
melhor tratamento disponível. 
 Para que os resultados das investigações sejam 
extrapolados com segurança para a pratica 
clinica esse ensaio devem incluir pacientes a 
quem o tratamento subestima. As crianças, os 
idosos, as minorias étnicas e as mulheres são 
frequentemente excluídas da pesquisa 
 Pode surgir algumas dificuldades na avaliação 
da eficácia do tratamento. O tratamento deve 
ser avaliado pela sua capacidade de produzir 
resultados que são importantes para os 
pacientes 
Ex.: Os elevados níveis de colesterol são um 
fator de risco para o infarto do miocárdio, um 
novo tratamento destinado a reduzir o 
colesterol só poderá ser considerado eficaz se 
reduzir a mortalidade. A simples redução do 
colesterol não será eficiente 
 Podem existir limitações na concessão dos 
ensaios clínicos. 
 O objetivo não é apenas decidir se o novo 
tratamento é tão eficaz como o tratamento 
atual, os ensaios clínicos devem ser concebidos 
para mostrar que o tratamento proposto é 
melhor que o tratamento já existente 
Delineamento de um ensaio randomizado | | 
Começamos com uma população definida, lembrando 
que essa população em estudo é uma amostra da 
população de referência. 
Essa população é randomizada para receber um novo 
ou um tratamento atual/placebo. 
Os participantes em cada grupo da pesquisa são 
acompanhados/seguidos ao longo do tempo para 
verificar quantos melhoraram ou não 
Se um novo tratamento a um melhor desfecho, 
poderíamos esperar encontrar melhores resultado no 
grupo do novo tratamento do que no grupo controle. 
 
O delineamento de um ensaio clínico é um ensaio 
prospectivo, onde uma intervenção será testada em 
dois grupos aleatórios de indivíduos por um tempo 
determinado. 
Existem questões importante em relação ao 
delineamento de ensaios randomizados, como: 
 Seleção dos participantes: o critério para 
selecionar que será ou não incluído no estudo 
deve ser escrito detalhadamente 
 Tamanho da amostra: estudos investigativos 
clinico, epidemiológicos, objetiva descrever ou 
comparar o comportamento de variáveis em 
subgrupos de uma população. 
 O planejamento amostral da pesquisa 
é fundamental na elaboração do 
projeto e seus problemas podem 
comprometer a analise final dos dados 
e comprometer a interpretação dos 
resultados. 
 O planejamento amostral adequado 
depende de conhecimento profundo 
do problema investigado a fim de que 
se possa unir a significância estatística 
e o significado clinico dos resultados 
 Na maior parte dos bioestatísticos 
pressuponham que a amostra 
estudada seja probabilisticamente 
representativa da população 
 Algumas amostras são coletadas por 
conveniência, como a escolha de 
pacientes consecutivos do 
ambulatório, sendo assim não 
representam adequadamente toda a 
população do estudo 
 Randomização: os participantes da pesquisa 
devem ser randomizado, ou seja, devem ser 
 
 
 
 
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alocados, distribuído para os grupos de forma 
aleatória, como através do uso de uma tabela 
de números randômicos gerados por 
computador. 
 A randomização visa distribuir 
igualmente riscos e benefícios. 
 A aleatorização gera cuidados 
especiais e deve ser gerada por uma 
técnica adequada. 
 Para que a aleatorizaçãoseja válida é 
necessário que cada participante da 
pesquisa elegível, tenha chance igual 
de ser alocado para grupo do estudo, 
sem que haja influência dos 
pesquisadores 
 É fundamental que os pesquisadores 
não sejam capazes de prever a 
locação dos próximos participantes. 
 Número do prontuário, data de 
nascimento, dia da semana não são 
métodos validos de randomização 
 Cegamento (mascaramento): sempre que 
possivel os ensaios clínicos devem empregar 
esse método. Esse método previne erros que 
poderiam afetar a alocação, a avaliação ou a 
adesão ao estudo. 
 É objetivo do cegamento evitar a 
ocorrência de viés relacionado ao fato 
de se conhecer ao qual grupo o 
indivíduo pertence, levando a 
diferença na identificação do 
desfecho. 
 Existem três tipos de cegamento; 
↪Procedimento simples: só o paciente 
↪Duplo cego: paciente e equipe de 
campos 
↪Triplo cego: paciente, equipe de 
campo e responsável pela análise de 
dados 
 Placebo: é considerada um técnica especial 
de cegamento 
 
Faces do Ensaio Clinico 
Pre clinica | | 
Um novo medicamento é testado primeiro em 
laboratório e em estudos em animais. Somente após 
esses testes pré-clínicos pode ter avanço para a 
experimentação clinica ou para se realizar um ensaio 
clinico 
Laboratório: propriedades químicas, físicas e biológicas 
e processo de produção 
Modelos animais: indica eficácia potencial e limites de 
segurança para uso em humanos 
Fase 1 | | 
Segurança humana 
Nesse momento se forma pequenos grupos de 
voluntários para receber a dose do medicamento e 
verificar se ela atua no organismo da mesma forma que 
nos modelos animais 
Fase 2 | | 
Eficácia 
Monta-se grupos maiores de pessoas e entram no 
estudo pessoas que tem a doença, para qual o 
medicamento está sendo desenvolvido 
É o momento chave do processo, pois nessa fase são 
registrados os efeitos em quem tem a doença e definido 
as questões essenciais, como uma dose ideal e a forma 
mais eficaz de apresentação (comprimido, gotas, 
capsulas ou injeções) 
Fase 3 | | 
Multicêntrico 
Aumenta-se ainda mais o número de pessoas estudas 
em vario centro de pesquisas, muitas vezes me países e 
continentes diferentes. Sempre avaliando e ajustando 
segurança e eficácia 
Nessa fase o candidato a novo medicamento é 
comparado a medicamentos já existente que tem a 
mesma ação terapêutica, o novo medicamento só é 
aprovado se for mais eficaz do que aqueles que já 
existem 
Se for aprovado é colocado no mercado 
Fase 4 | | 
Estudos pós-comercialização 
Acontecem com o medicamento já sendo 
comercializador. O seu uso vai ser monitorado para 
rastrear possíveis efeitos adversos não observados 
durantes as fases anteriores ou confirmar a frequência 
de efeitos colaterais já relatados. 
Essa fase também auxiliar no acompanhamento da 
eficácia de diferentes esquemas de tratamento. 
 
 
 
 
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Formas de Expressar os Resultados do 
Ensaio Randomizado 
Tabela de 2x2 | | 
Sendo o objetivo do estudo avaliar o risco de quem foi 
exposto ao novo medicamento: 
EXPOSIÇÃO 
(TRATAMENTO) 
Sim Não Total 
Sim A B A+B 
Não C D C+D 
Total A+C B+D 
 
Medida de associacao: risco relativo (rr) | | 
Essa é uma medida calculada pela razão entre o risco 
do tratamento divido pelo risco do controle 
𝑅𝑅 = 
𝑎/(𝑎 + 𝑏)
𝑐/(𝑐 + 𝑑)
 
RR = 1 não há associação 
RR > 1 indica associação positiva 
RR < 1 indica associação negativa 
Ex.: O risco da droga e o risco do placebo 
 
Eficacia | | 
A eficácia de um tratamento testado, como uma 
vacina, pode ser expressa em termos de taxas de 
desenvolvimento da doença no grupo vacinado e no 
grupo placebo: 
(𝑇𝑎𝑥𝑎 𝑛𝑜 𝑞𝑢𝑒 𝑟𝑒𝑐𝑒𝑏𝑒𝑚 𝑃𝐿𝐴𝐶𝐸𝐵𝑂) − (𝑇𝑎𝑥𝑎 𝑛𝑜𝑠 𝑞𝑢𝑒 𝑟𝑒𝑐𝑒𝑏𝑒𝑚 𝑇𝑅𝐴𝑇𝐴𝑀𝐸𝑁𝑇𝑂)
𝑇𝑎𝑥𝑎 𝑛𝑜𝑠 𝑞𝑢𝑒 𝑟𝑒𝑐𝑒𝑏𝑒𝑚 𝑃𝐿𝐴𝐶𝐸𝐵𝑂
 
Essa formula nos mostra a redução da doença pelo uso 
da vacina 
 
Exemplos: 
Uma vacina contra influenza foi testada num grupo de 
voluntários do sexo feminino. De 95 mulheres que 
receberam a vacina, 3 tiveram influenza. Dentre as 48 
que receberam placebo, 8 tiveram influenza. 
EXPOSIÇÃO 
(TRATAMENTO) 
Sim Não Total 
Sim 3 a b 95 a+b 
Não 8 c d 48 c+d 
Total a+c b+d 
 
𝑅𝑅 = 
𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑ê𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝑖𝑛𝑓𝑙𝑢𝑒𝑛𝑧𝑎 𝑣𝑎𝑐𝑖𝑛𝑎𝑑𝑜𝑠
𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑ê𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝑖𝑛𝑓𝑙𝑢𝑒𝑛𝑧𝑎 𝑔𝑟𝑝𝑜 𝑝𝑙𝑎𝑐𝑒𝑏𝑜
= 
3/95
8/48
= 
0,031
0,166
= 0,19 
Conclusão: RR influenza = 0,19. O risco de contrair 
influenza no grupo que recebeu a vacina equivale 19% 
do risco de influenza do grupo placebo. 
Como estamos falando de uma intervenção benéfica 
(vacina) esperamos que a incidência nos expostos seja 
menor do que a dos não expostos. O RR terá um 
resultado menor do que 1 (fator de proteção). 
 
nnt | | 
Outra forma de expressar os resultados dos ensaios 
clínicos randomizados é estimar o número de pacientes 
que necessitam de tratamento (NNT – Number Needed 
to Treaf) para prevenir um desfecho adverso. 
 Desfecho adverso pode ser uma doença ou o 
obtido 
O objetivo principal do ensaio clinico randomizado é ter 
impacto na pratica da clínica medica e de saúde 
pública, o cálculo do NNT é muito útil. 
𝑁𝑁𝑇 = 
1
(𝑡𝑎𝑥𝑎 𝑛𝑜 𝑔𝑟𝑢𝑝𝑜 𝑛ã𝑜 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑜) − (𝑡𝑎𝑥𝑎 𝑛𝑜 𝑔𝑟𝑢𝑝𝑜 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑜)
 
Quando o resultado da estimativa do NNT for uma 
fração arredonda-se para o número inteiro maior, pois 
a intensão é prevenir um desfecho adverso 
Exemplo: Uso de aspirina e redução de eventos 
cardiovascular. Nesse ensaio é observado que a taxa 
de incidência de doença cardiovasculares do no grupo 
tratado foi de 12% e no grupo placebo foi 17%. Quando 
pacientes necessitam de tratamento para evitar um 
evento cardiovascular? 
𝑁𝑁𝑇 = 
1
17% − 12% 
= 
1
0,05
= 20 
NNT = 20, significa que necessitaríamos tratar 20 
pacientes com aspirina para evitar 1 evento 
cardiovascular 
 
 
 
 
 
 
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o 
 
O NNT quantifica o grau do benefício, ou seja, quanto 
menor este número, maior o benefício. 
O ideia é NNT de 1, que significa que todo paciente 
tratado se beneficia da terapia 
 O NNT de 1 para o desfecho morte significa que 
se implementarmos a terapia o paciente vai 
sobreviver e se não implementarmos ele irá 
morrer. 
NNT = 100, significa que de 100 pacientes tratados, um 
vai ter sua vida salva pela terapia. 
 
Exemplo: Tratamento hipotético cujo objetivo é prevenir 
apenas a morte no infarto de risco alto. 
 
Seguindo as diretrizes desse tratamento, ele só precisaria 
ser implementado aos 12% dos pacientes que morrem 
na fase aguda do infarto, estes estão representados 
pelas carinhas vermelhas. Porém vale ressaltar que no 
momento da admissão no hospital o médico não sabe 
quem vai morrer e quem vai sobreviver (representadas 
pelas carinhas laranjas do grupo controle). 
Dessa forma os médicos tratam todos os pacientes para 
que aqueles 12% que estão predestinados a morrer 
recebam tratamento, isso significa que os outros 88% em 
laranja não precisariam receber o tratamento pois não 
iriam morrer. 
 12% que vão ou iriam morrer: quase nenhum 
tratamento consegue impedir a morte de 
todos, portanto apenas uma parcela dos 
pacientes terão a sua morte 
prevenida/evitada. Na figura 2 do grupo 
tratamento apenas 4 (verde) dos 12 pacientes 
(vermelho) predestinados nãomorrem. 
Tratamos 100 pacientes para prevenir 4 mortes, 
logo, precisaríamos tratar 25 pacientes para 
prevenir 1 morte (100 / 4 = 25). → NNT 
Lembrando que estamos falando de risco, ou seja, a 
probabilidade de um paciente apresentar um desfecho 
indesejado (infarto de alto risco), sendo este chamado 
de risco absoluto. Quando subtraímos o risco observado 
no grupo controle pelo risco observado no grupo 
tratamento, obtemos a redução absoluta do risco. 
 O risco absoluto de morte no grupo que utilizou 
o tratamento é 12% e o risco absoluto de morte 
do grupo placebo é 8%, então essa redução 
absoluta dói de 4% (12% - 8%). 
𝑁𝑁𝑇 = 
1
(12% − 8%)
= 
1
0,04
= 25 
 
Generalização dos Resultados 
Sempre que realizamos um ensaio clínico randomizado 
ou analisamos o resultado de um paper, o principal 
objetivo é generalizar os seus resultados para além da 
população estudar. Neste contexto é o último 
apresentar dois conceitos: validade interna e validade 
externa. 
 
Esse diagrama representa um ensaio clínico 
randomizado no qual a população em estudo é a 
amostra, identificada como um subconjunto de uma 
população de referência. 
 A população de referência pode ser todos os 
pacientes com lúpus eritematoso e a 
população em estudo serão os pacientes com 
a doença, atendidos em várias clinicas dessa 
cidades 
Organizamos a população em estudo em dois grupos, 
um para um novo tratamento e outro para o tratamento 
atual. 
 Se o estudo é realizado adequadamente, sem 
problemas metodológicos, e leva em conta 
todas as questões discutidas anteriormente 
pode-se dizer que temos um estudo com 
validade interna. 
 Se o resultados podem ser generalizados para 
além da população estudada, essa é uma 
generalização ou validade externa. 
 Para podermos levar esse estuda para 
além da população estudada é 
necessário saber: “O quanto os 
pacientes estudados representam 
 
 
 
 
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Epidemiologia 
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todos os pacientes com a doença em 
questão?” 
 Para que ocorra essa generalização é 
necessário caracterizar aqueles que 
não participaram do estudo, identificar 
características dos pacientes 
estudados que poderiam impedir a 
generalização dos resultados para os 
pacientes que não participaram do 
estudo 
Desvantagens e Vantagens dos 
Ensaios Clínicos 
DESVANTAGENS VANTAGENS 
Perdas de seguimento: recusa 
posterior, mudança na 
decisão, falta no dia da 
intervenção 
Fornece medida direta 
de incidência → 
Permite o cálculo direto 
do Risco Relativo (RR) 
É um estudo muito caro Maior controle de vieses 
Só é permitido avaliar fatores 
protetores → questões éticas 
 
 
Conclusões 
O ensaio clinico randomizado é o padrão-ouro para 
avaliar intervenções, principalmente tratamento. E 
quando bem delineados e conduzidos, os ECR nos 
auxiliam para a tomada de decisão na pratica clínica. 
A análise crítica das evidencias exige muito 
conhecimento por parte do médico, principalmente 
porque nem todos os estudos publicados possuem 
dados ou delineamentos de qualidade, para tomarmos 
como verdadeira tais informações. 
O médico deve avaliar criteriosamente os estudos 
conduzidos para um questão clínica. Desta triagem, o 
médico deve selecionar os estudos de melhor validade 
interna e externa e concluir, pela evidencia mais 
convincente e adequada para o perfil de seus 
pacientes, qual é a melhor conduta a ser seguida.