Proliferação Celular - Resumo do Módulo

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PROBLEMA 1: QUANTA PERFEIÇÃO???
PP: Como explicar o processo de desenvolvimento do ciclo celular até a formação do 
indivíduo para os avós da criança?
1. Descrever a morfofisiologia celular (composição química, estrutura e função)
2. Explicar a estrutura do DNA e RNA e seus processos de sínteses até a 
formação de proteínas.
3. Explicar as etapas da interfase e mitose (mecanismos de regulação)
4. Conceituar o ciclo celular (proliferação; diferenciação; mutação e apoptose 
fisiológica e programada)
MORFOFISIOLOGIA CELULAR
CÉLULA EUCARIONTE
 O citoplasma é envolvido pela membrana plasmática, e o núcleo, pelo envoltório 
nuclear.
CITOPLASMA
 Contém as organelas 
 Apresenta depósitos de substâncias (grânulos de glicogênio e gotículas lipídicas)
 É composto de citosol ou matriz citoplasmática que preenche o espaço entre as 
organelas
 Citosol: água, íons, aminoácidos, enzimas, microfibilas (actina), microtúbulos 
(tubulina)
 Polimerização actina e miosina: consistência em gel
 Despolimerização actina e miosina: consistência em sol, mais fluido.
MEMBRANA PLASMÁTICA
 Separa a célula do meio extracelular
 7 a 10nm de espessura
 Formada por uma camada bilipidica composta por fosfolipídios e moléculas proteicas
 Folheto externo: contém muitas moléculas glicolipídicas que se projetam para fora da
célula se ligando às proteínas da própria membrana para formar o glicocálice. 
MITOCÔNDRIAS
 Contém duas membranas:
 Interna: cristas mitocondriais
 Libera energia de ácidos graxos e glicoses provenientes da alimentação
 ATP é utilizado para movimentação, secreção e divisão mitótica
 Participa do metabolismo celular: degradação e síntese de moléculas
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
 Contém vesículas achatadas, esféricas e túbulos que se intercomunicam
 Cisternas: sistema de túneis que percorrem o citoplasma
RUGOSO: 
 Apresenta ribossomos (constituído de RNAr e ptns) voltados para o citosol que se 
associam apenas com os RNAm. Essa associação é chamada de polirribossomo e é 
essencial para a síntese proteica
LISO:
 Contém túbulos que se anastomosam e se continuam com o retículo rugoso
 É bem desenvolvido nas células que secretam esteroides, hepáticas e da glândula 
adrenal
ENDOSSOMOS
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 Formam um compartimento que recebe moléculas provenientes de pinocitose (a partir 
da membrana plasmática)
 É um sistema que vai da periferia até as proximidades do núcleo
 Seu interior é ácido
 Faz a separação e o endereçamentos das moléculas da pinocitose para:
 Lisossomos 
 Citosol
 Superfície celular
APARELHO (ZONA OU COMPLEXO) DE GOLGI
 Constituído por vesículas achatadas e esféricas
 Se localiza ao lado do núcleo (maioria das células)
 Faz a separação e o endereçamento das moléculas sintetizadas nas células para serem 
enviadas às células secretoras
LISOSSOMOS
 Forma e tamanho variável
 Interior ácido com enzimas hidrolíticas
 As hidrolases (pH ácido) são sintetizadas pelos polirribossomos que se prendem ao RER
 São depósitos de enzimas que digerem as moléculas da pinocitose
PEROXISSOMOS
 Contém enzimas oxidativas:
 RH2+O2→R+H 2O2
 Contém a maior parte da catalase celular 
2H 2O2 catalase
→
2H 2O2+O2
 O H 2O2 é um oxidante energético e
prejudica a célula se não for eliminado
 Participam da metabolização do ácido úrico,
resultante das bases púricas
 São importantes na desintoxicação (etanol -
fígado e rins)
 Catalisa a degradação dos ácidos graxos
produzindo acetil-CoA, que vai penetrar na
mitocôndria para participar da síntese de ATP
 Seu conteúdo enzimático varia em cada célula e são produzidos pelos polirribossomos 
conforme necessidades
 Receptores da membrana dos peroxissomos captam proteínas que 
apresentam sinal específico e são sintetizadas no citosol
 O crescimento do peroxissomo se dá pela incorporação de ptns presentes no 
citosol
 Ptn reconhecida por receptor de membrana e ao entrar no peroxissomo o faz 
crescer
 Se divide por fissão
 Síndrome de Zellweger/Síndrome Hepato-renal: Paciente sintetiza as enzimas dos
Peroxissomos, mas não transfere para a organela. Elas ficam soltas no citoplasma. Logo
esses pacientes possuem defeitos nos genes e proteínas envolvidos no processo de 
translocação das enzimas dos Peroxissomos para o interior da organela. É um distúrbio 
hereditário raro, sendo que provoca defeitos neurológicos, renais e hepáticos. Levam à 
morte muito cedo.
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 Adrenoleucodistrofia: Deficiência em apenas uma enzima. Mutação do cromossomo 
X (manifesta nos meninos antes da puberdade), com sintomas de deficiência na 
secreção da gl adrenal e disfunções neurológicas. Acumula então moléculas de ác 
graxo saturado de cadeia longa, pois os Peroxissomos não conseguem oxidar os ác 
graxos saturados de cadeia muito longa.
CITOESQUELETO
 Tem um papel mecânico de suporte, mantendo a forma celular e a organização de seus 
componentes
 Responsável por movimento de contração, formação de pseudópodos e deslocamentos 
intracelulares de organelas, cromossomos, vesículas e grânulos diversos.
 Seu principal elemento é o microtúbolo (filamento de actinas e filamentos 
intermediários responsáveis pela diferenciação das células por serem específicas)
 Células musculares: desmina é a ptn específica do filamento intermediário
 Célula epitelial: citoqueratina
DEPÓSITOS CITOPLASMÁTICOS
 Glicogênio (polímero de glicose), gotículas lipídicas, pigmentos (melanina), lipofuscina.
NÚCLEO
 Contém os cromossomos e é separado do citoplasma por membrana dupla, o envoltório
nuclear
 Tem forma variável e é bem individualizado
 O envoltório nuclear possui poros que permitem a regulação do trânsito de 
macromoléculas do núcleo para o citoplasma e vice versa
 O RNA é sintetizado no núcleo
CROMATINA
 Constituição de DNA associado à ptns importantes nas funções e organização do DNA, 
tanto no núcleo interfásico, isto é, que não está em mitose, como na condensação dos 
cromossomos na divisão celular.
NUCLÉOLO
 Corpúsculos esféricos que contém grande quantidade de RNA e ptns básicas e bem 
pouco DNA
 São basófilos
ÁCIDOS NUCLEICOS
ÁCIDOS NUCLEICOS SÃO POLÍMEROS DE
NUCLEOTÍDIOS
 Cada nucleotídeo contém resíduos de uma
molécula de ácido fosfórico, uma de pentose e
uma de base púrica ou pirimídica
 Os ácidos nucleicos são formados a partir da
união de 2 nucleotídeos por meio da ligação
fosfodiéster (fosfato liga o açúcar- pentose da
posição 5’ ao açúcar da posição 3’)
 As bases púricas mais encontradas nos ácidos
nucleicos são a adenina (A) e a guanina (G)
 As principais bases pirimídicas são a timina (T),
a citosina (C) e a uracila (U).
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 Por hidrólise parcial é possível retirar o radical fosfato dos nucleotídeos. Aparecem 
então compostos denominados nudeosídeos, constituídos por uma pentose e uma base
púrica ou pirimídica
 Cada molécula de ácido nucleico contém pelo menos uma cadeia de nucleotídios 
(polinucleotídio), formada por ligações diésterfosfato entre os carbonos 3' e 5' da 
pentose
 No DNA, a pentose encontrada é a desoxirribose, e as bases são adenina, guanina, 
citosina e timina. No RNA, a pentose é a ribose, e existe uridina em substituição à 
timina
 Pentoses:
 RNA: tem um OH no carbono 2 
 DNA: Tem um H
DESOXIRRIBONUCLEICO – DNA
 É o responsável pelo armazenamento e transmissão da informação genética. É 
encontrado principalmente nos cromossomos nucleares e, em pequenas quantidades, 
nos cromossomos das mitocôndrias
 Consiste em duas cadeias de nucleotídios dispostas em hélice em torno de um eixo.
 A direção das ligações 3' e 5' diésterfosfato de uma cadeia é inversa em relação à da 
outra cadeia. Elas se unem por pontes de hidrogênio.
 As bases púricas e pirimídicas de cada cadeia polinudeotídica situam-se dentro da 
hélice dupla
 Há cada 10 pares de bases, a fita sofre uma torção
 Uma purina sempre se liga a uma piridina, tendo uma molécula regular (C=G e T≡A)
O MATERIAL GENÉTICO ESTÁ NA FORMADE CROMATINA
 Cromatina: com exceção dos nucléolos, toda a porção do núcleo que se cora e é 
visível ao microscópio de luz.
 Sua organização é dinâmica, pois se altera de acordo com a fase do ciclo celular e com 
o seu grau de atividade. 
 Núcleo interfásico: cromatina a se apresenta compactada e/ou descompactada
 Núcleo em divisão: cromatina altamente compactada, constituindo os cromossomos
CROMOSSOMO
 23 pares (22 autossômicos e 1 sexual)
A CROMATINA É CONSTITUÍDA POR DNA COMPLEXADO COM PROTEÍNAS
 As proteínas podem ser:
 Histônicas: ptn estável de caráter básico
 Não histônicas:
 DNA é constituído por duas cadeias de polinucleotídios que se associam por pontes de 
H, formando uma dupla hélice
 A maior parte do genoma de uma célula eucarionte não é funcional ou tem outras 
funções que não a codificação de proteínas
 A cromatina é organizada em nucleossomos (inclui 200 pares de nucleotídeos de DNA 
em volta da histona)
COMPACTAÇÃO
 Hetetocromatina: filamento condensado no qual o material genético está inativo
 Eucromatina: filamentos menos condensados e que apresenta atividade génica
ÁCIDO RIBONUCLEICO- RNA
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 Transfere a informação genética do DNA para as proteínas
 É um filamento único
 Apresentam funções estruturais, catalíticas e regulatórias
RNA TRANSPORTADOR OU DE TRANSFERÊNCIA (RNAt)
 São os menores
 Tem função de transportar aa para a posição correta na cadeia polipeptídica em 
formação nos complexos de ribossomos e RNAm
 Se combina com aminoácidos e é capaz de reconhecer determinados locais da 
molécula do mRNA constituídos por uma sequência de três bases (códons).
 A região que reconhece o códon é chamada de anticódon
 Sua sequência sempre termina em CCA
 A representação plana, esquemática, da molécula do tRNA tem o aspecto de uma folha 
de trevo, a qual mostra o anticódon em um de seus lados.
 Os tRNA são inicialmente sintetizados sobre os filamentos de DNA, como moléculas 
maiores que passam por um processamento (splicing) tornando-se menores, antes de 
migrarem para o citoplasma. Esse processamento do tRNA consiste na remoção de 
determinados pedaços da molécula maior e soldagem dos fragmentos que vão 
constituir a molécula final do tRNA.
RNA MENSAGEIRO (RNAm)
 Sintetizado nos cromossomos, como os demais RNA da célula, e representa a 
transcrição de um segmento de uma das cadeias da hélice de DNA.
 Durante a síntese do mRNA, os filamentos de um segmento da molécula de DNA 
separam-se temporariamente.
 Evidentemente, a molécula de mRNA é bem maior do que a de proteína por ele 
formada, porque são necessários 3 nucleotídeos para codificar um aminoácido. Além 
disso, muitas proteínas são sintetizadas com um segmento extra, formado por vários 
aminoácidos que são removidos no acabamento final da proteína.
 Nas células eucariontes, o DNA que transcreve os mRNA é constituído por partes que 
vão ser traduzidas em proteínas, denominadas éxons, e em partes que apenas 
separam os éxons. Essas partes “silenciosas” são denominadas íntrons.
RNA RIBOSSÔMICO (RNAr)
 É o mais abundante
 Quando presos a filamentos de RNA mensageiro, os ribossomos formam os 
polirribossomos, nos quais tem lugar a síntese de proteínas.
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TRANSCRIÇÃO E PROCESSAMENTO DO RNAm
DOGMA CENTRAL – DO DNA À PROTEÍNA
 Gene: sequência de DNA que contém informação que codifica RNA ou proteína
 A transcrição da origem a todos os RNAs
COMO EXTRAIR A INFORMAÇÃO CONTIDA EM UM GENE?
 Transcrição: ocorre no núcleo
 O RNAm é transportado para fora do núcleo
 Tradução: ocorre no citoplasma
 O DNA é compactado em forma de cromatina
 A transcrição da origem a todos os tipos de RNAs
 O RNApolimerase só tem acesso ao DNA descompactado e é responsável por fazer a 
transcrição do RNAm (contém informação para apena UMA PTN)
PROCESSOS
1. Descompactação da cromatina para que haja
expressão gênica (gene ativo)
2. RNA polimerase identifica a região
descompactada para iniciar a transcrição
3. Há a indução da ligação dos fatores gerais de
transcrição, RNApolimerase, mediador,
complexos e remodelação de cromatina e
enzimas modificadoras de histonas
4. Identificação das extremidades 5’ e 3’ para
diferenciar as sequências codificantes das
não codificantes
5. Capeamento da extremidade 5’: formação do
GAP
 Distigue o RNAm dos demais
 Remove o fosfato da extremidade 5’
 Guanil-transferase adiciona um GMP
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 Metil-transferase adiciona um Metil a guanosina
 Início do pareamento dos nucleotídeos 
6. SPLICING: retirada dos íntros e união do éxons no RNAm
 Os íntrons são identificados pelos spliceossomos
7. Poliadenilação da extremidade 3’
 Adiciona cerca de 200 nucleotídeos de adenina para que no final o RNAm ser 
capaz de codificar
DEPOIS DE PROCESSADO, O QUE ACONTECE COM O RNAm?
 Há a exportação do RNAm para o citoplasma 
 O conjunto de ptns associadas ao RNAm indica que ele foi adequadamente processado
 No citoplasma, os ribossomas os encontram e inicia a tradução
 Ribossomo livre no citoplasma
 Ribossomo associado ao RER
TRADUÇÃO
 Ocorre graças à leitura do RNAm em trincas (códons)
 RNAm no citoplasma é traduzido pelo ribossomo e transformado em uma sequência de 
ptns
INTEGRANTES DO PROCESSO DE TRADUÇÃO
 RNAm: contém a mensagem da tradução
 Ribossomo: converte a informação contida no DNA em ptn
 RNAt: carrega o aa e por meio do anticódon, se liga ao RNAm
RIBOSSOMO
 Subunidade maior: formação da cadeia polipeptídica pela catálise das ligações 
peptídicas. Responsável por fazer a união dos aas
 Subunidade menor: pareamento dos RNAt (anticódon) sobre os códons do RNAm 
(códon)
 Quando a síntese de proteínas não está ativa, as duas subunidades ribossomais estão 
separadas
LEITURA NO RNAm
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 Um aa é codificados por 3 nucleotídeos consecutivos no RNAm, o códon
 Cada trinca é constituída por um códon diferente, causando uma grande diversidade de
ptns
CÓDIGO GENÉTICO
 Relação entre a sequencia de nucleotídeos do DNA e dos aa nas ptns
 64 códons -> 61 codificantes -> 20 aas
 Códon de iniciação: AUG (metionina)
 Códons de terminação: UAA; UGA e UAG (Não são reconhecidos pelo RNAt)
ETAPAS DA TRADUÇÃO
1. Iniciação: encontro do códon de iniciação no sentido 5’ -> 3’
2. Alongamento: crescimento da cadeia polipeptídica pela adição sucessiva de aa
 A subunidade menor do ribossomo encontra o códon de iniciação e a subunidade
maior se aclopa para ocorre a ligação do RNAt (códon RNAm – anticódon RNAt)
 Formação de ligação peptídica com eliminação de 1 molécula de H2O
 Translocação para unidade seguinte
3. Terminação: encontro do códon de terminação
 Ligação de um fator de liberação quando o ribossomo possui códon de parada 
posicionado no sítio A
 Fatores de tradução: Ptns que auxiliam no processo de síntese proteica
CICLO CELULAR E SUA REGULAÇÃO
 Sequência ordenada de eventos pelos quais uma célula somática duplica seus 
conteúdos e se divide em duas
1. Crescimento celular (em volume e conteúdo citoplasmático) e replicação cromossômica
(genoma)
2. Segragação cromossômica
3. Divisão celular
FASE S
 Duplicação do material genético
FASE M
 Mitose: divisão nuclear (cromossômica)
 Citocinese: divisão citoplasmática
 Quando a célula está se dividindo
INTÉRFASE: G1, S E G2
 Célula não está se dividindo (crescendo)
 Alta atividade metabólica
 Produção proteica em larga escala
 Reorganização do citoesqueleto
 Controle do ciclo celular
 G1
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 Ponto de checagem do ambiente para saber se é favorável ocorre o ciclo 
(substrato orgânico suficiente)
 Ponto de verificação para início da duplicação
 S: Segundo ponto de verificação
 G1: verifica se todo DNA foi replicado ou se há erros que podem ser consertados e 
ainda, verifica ambiente.
CONTROLE DO CICLO CELULAR
 Sinalização intracelular altamente controlado
 CDK (Cinase Dependente de Ciclina):
 Sua atividade aumentame diminuem à medida que a célula avança no ciclo, 
levando a mudanças que iniciam ou regulam os principais eventos do ciclo 
celular
MITOSE – FASE M
 Transição entre metáfase e anáfase: verifica se todos
os cromossomos estão ligados ao fuso para que na
anáfase as duas células recebam a mesma
quantidade de cromossomo.
CÉLULA NO FINAL DA INTÉRFASE
 Célula aumentou de tamanho
 O conjunto cromossômico dobrou
 Centrossomo duplicou: origina o fuso mitótico
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PRÓFASE
 Cromossomos duplicados se condensam e há formação do fuso mitótico
 Microtúbulos crescem em direção aos cromossomos
PROMETÁFASE
 Desintegração do envelope nuclear e ligação dos microtúbulos do fuso ao cinetócoro 
dos cromossomos
 Cada cromátide irmã fica preso a um fuso
METÁFASE
 Alinhamento dos cromossomos no meio do fuso mitótico (equatorial)
 Importante para que as cromátides migrem juntas para a laterais opostas e a mesma 
distância
ANÁFASE
 Separação das cromátides irmãs pela tração dos microtúbulos
 As cromátides são separadas em polos opostos
TELÓFASE
 Cromossomos chegam no polo do fuso e dois novos núcleos são montados
 Formação do anel contrátil: estrutura que dá início à citocinese. É um cordão de actina 
que faz o estrangulamento da membrana plasmática no centro da célula, promovendo 
a divisão.
CITOCINESE
 Citoplasma é dividido em dois e originam-se duas células-filhas
 Sulco de clivagem: Filamentos de actina e miosina do anel contrátil
 Gera duas células filhas idênticas. Um ciclo de duplicação cromossômica atrelado a
um ciclo de divisão celular gerando células diploides (2n)
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COMUNICAÇÕES
CELULARES POR MEIO
DE SINAIS QUÍMICOS
COMO AS CÉLULAS SE COMUNICAM
 As células interpretam as
comunicações químicas e os
contatos físicos
1. Estímulo: Percebido pelos
receptores
2. Transdução do sinal: 
interpretação do sinal
3. Efeito celular: alteração de
comportamento
A sinalização envolve dois polos:
 Rápido
 Envolve movimentação, secreção e alteração de metabolisom
 A recepção do sinal gera
alteração em proteínas
que já existem no
ambiente intracelular
 Lento
 Crescimento e divisão
celular
 A recepção celular induz
uma resposta nuclear:
transcrição e tradução
 As ptns desencadeiam
alterações no
comportamento celular
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NATUREZA QUÍMICA DOS SINAIS CELULARES
 Podem ser chamados de sinalizadores, mensageiros, ligantes ou molécula sinal
 São: Ptns, nucleotídeos, gases, aas, peptídeos, derivado de ácidos graxos e hormônios
 São reconhecidos pelas células e alteram: metabolismo, multiplicação, secreção, 
produção de hormônio
RECEPTORES CELULARES
Intracelulares
 No caso de sinais lipossolúveis, moléculas de sinal hidrofóbico, fazem difusão simples 
ao atravessar a membrana plasmática para serem reconhecidos
 São receptores nucleares
 Regulam a transcrição gênica
Extracelulares- de superfície
SINALIZADORES RECEPTORES
Hormônios 
esteroides
Hormônio 
tireoidiano
Vitamina D3
Ác. Retinóico
Óxido Nítrico
INTRACELULARES
Ligantes – 
atravessam MP
Solutos 
Lipossolúveis
Neurotransmissor
es
Citocinas
Fatores de 
crescimento
Agentes 
bacterianos
DE SUPERFÍCIE
Associados a canais 
iônicos
Associados a 
proteínas G
Enzimáticos
Solutos 
Hidrossolúveis
VIAS SINALIZADORAS DE SINAIS
 Dependentes de contato
 Interação física entre as células
 Comum entre os leucócitos
 Uma célula tem a expressão do sinal em sua membrana e a outra célula tem o 
receptor específico
 Parácrina
 Uma célula é estimulada e responde secretando sinais para as células vizinhas 
para produzir uma resposta
 Amplificação do sinal
 Sináptica 
 Somente SN
 Nervo - músculo
 Endócrina
 A célula produz a molécula sinal e libera na corrente sanguínea
 O sinal circula pelo corpo todo e gera uma resposta ao encontrar a célula alvo 
com o respectivo receptor
 Uma célula é capaz de responder vários sinais simultaneamente
 A resposta celular depende: receptores, moléculas sinalizadoras e de proteínas efetoras
VIAS DE SINALIZAÇÃO CELULAR
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 O mesmo sinal sinalizador pode ter respostas diferenciadas a depender do tipo celular 
e do tipo de receptor
 Célula muscular cardíaca: ao receber acetilcolina (Ach), causa redução na 
velocidade e na força de contração
 Célula muscular esquelética: A Ach causa contração
 Célula da glândula salivar: Ach causa a secreção
CLASSES DE RECEPTORES DE SUPERFÍCIE
 Receptores associados a canais iônicos
 Transporte a favor do gradiente de concentração (transporte passivo)
 Sinalização sináptica
 Converte sinais químicos em sinais elétricos (milissegundos)
 Receptores associados à proteína G
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 Ativa canal iônico
 Ativa uma enzima (Adenilciclase -> síntese de AMPc; Fosfolipase C-> moléculas 
sinalizadoras)
 Receptores associados a enzimas
 O próprio receptor tem atividade enzimática ( enzimas: guanilcilase e tirosina 
cinase)
 Estimula diretamente a via de sinalização, ou seja, resposta em cascata direta
 Ocorre em horas
REGULAÇÃO DA AÇÃO DOS RECEPTOREES DE SUPERFÍCIE
 Importante para regular a sensibilidade da célula para determinado sinal
1. Sequestro do receptor: toda vez que há reconhecimento de sinal o receptor deixa de 
ficar na MP e é sequestrado por endossomo para evitar a continuação da sinalização. 
Depois de um tempo ele volta pra superfície
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2. Retrorregulação do receptor: após a ligação, o receptor e sinal são destruídos no 
lisossomo
3. Inativação do receptor: por ocupação do sítio ativo ou inibindo sua função no meio 
intracelular
DIFERENCIAÇÃO
 Diferenciação leva ao aparecimento de células especializadas para realizar diferentes 
funções com maior eficiência
 As células tronco (pluripotentes) são chamadas de indiferenciadas ou não 
especializadas, pois é a partir dela que se origina:
 Células musculares com pequenas proteínas contráteis
 Células nervosas capazes de transmitir sinais
 Pele, à prova d’agua 
 Glóbulos vermelhas
 As células especializadas são produzidas a partir da leitura de genes diferentes do DNA
 Principal exemplo: embriogênese. Contudo, o processo de diferenciação celular não 
se restringe ao embrião e continua pela vida inteira
 Expressão gênica: 
 leitura de determinado gene ativo para a produção de uma proteína específica
 Fator de transcrição (proteínas ativadoras de genes)
 As células tronco, por sua vez, somente ativa genes específicos da célula que ele irá se 
transformar
 A síntese de proteína é a chave para a expressão da informação biológica – a proteína 
EXECUTA (podem ser ptns estruturais, enzimas , proteínas contráteis, de transporte, 
reguladoras, de proteção e de armazenamento).
 O controle transcricional é específico para cada tipo de célula e varia desde o silencio 
total do gene até sutis diferenças de atividade transcricional.
DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS TRONCO
 Divisão assimétrica: dependem dos fatores determinantes nas células
 Divisão independente: dependem dos fatores ambientais
 Diferenciação dependente de fatores externos:
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COMO SABER EM QUAL CÉLULA SE DIFERENCIAR
 A célula tronco recebe sinais que os auxiliam na diferenciação
 Sinais internos: segregação assimétrica dos determinantes celulares
 Fatores de transcrição -> ativam determinas genes -> são expressos
 Sinais externos: indução
 Grupo de células -> emite sinais -> induz outro grupo a se diferenciar
 Difusão: os sinais de uma célula se ligam aos receptores das outras células para 
se diferenciar
 Contato direto: por meio de proteínas de superfície
 Junções GAP: pequenas conexões entre as células (contém ptns conexinas)
 O objetivo dos fatores de transcrição e os sinais recebidos na indução é mudar a 
expressão gênica da célula ativando e desativando genes para que a célula se 
diferencie em células especializadas.
APOPTOSE ou MORTE CELULAR PROGRAMADA
 É uma via de morte celular induzida porum programa de suicídio regulado, na qual as 
células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e suas 
ptns nucleares e citoplasmáticas.
 As células apoptóticas se fragmentam e são fagocitadas rapidamente antes que seu 
conteúdo interno cause inflamação.
 Necrose: caracterizada pela perda da integridade da membrana, digestão enzimática 
dos constituintes celulares, liberação do conteúdo celular, e, frequentemente, uma 
reação do hospedeiro
APOPTOSE EM SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS
 Apoptose é um fenômeno normal que visa eliminar as células que não são mais 
necessárias e manter um número cte das diversas populações celulares
 Destruição programada de células durante a embriogênese: a apoptose ocorre 
de forma precisamente regulada, em momentos bem definidos durante o 
desenvolvimento dos organismos multicelulares. O termo morte programada deve ser 
evitada para indicar a apoptose, uma vez que, em alguns casos, a necrose pode 
também ser uma forma de morte celular programada.
 Involução de tecidos hormônio-dependentes sob privação do hormônio: 
colapso das células endometriais na menstruação, a atresia folicular ovariana na 
menopausa, a regressão da mama da lactação após o desmame, e a atrofia prostática 
após castração
 Perda celular em populações celulares proliferativas: linfócitos imaturos na 
medula óssea e timo e os linfócitos B nos centros germinativos que não expressam os 
receptores antigênicos adequados, e as células epiteliais das criptas intestinais, para 
manter constante o seu número (homeostase).
 Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivo: antes ou depois 
de eles terem completado sua maturação, para impedir reações contra os próprios 
tecidos do indivíduo
 Morte de células normais que já tenham cumprido sua atividade funcional, tais como os
neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos ao término da resposta imune.
Nessas situações, as células sofrem apoptose porque são privadas dos sinais de 
sobrevivência necessários, tais como os fatores de crescimento.
ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS E MORFOLÓGICAS NA APOPTOSE
MECANISMOS DA APOPTOSE
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 Ativação de enzimas chamadas caspases (proteases de cisteína que clivam proteínas 
após resíduos de aspartato)
 As capeases é um indicador de que a célula esta sofrendo apoptose
 Fase de iniciação: quando as capeases se tornam ativas
 Fase de execução: caspases iniciam a degradação de componentes celulares críticos.
VIAS DE CATIVAÇÃO DAS CAPEASES:
 As vias se convergem na ativação das capeases e se divergem na indução e regulação
 Via mitocondrial: a permeabilidade da sua membrana de desequilibra e a liberação 
de ptns ativam as capeases
 Via do receptor de morte: os sinais dos receptores da MP fazem com que haja a 
montagem de um complexo de sinalização, incluindo a morte, que ativa as capeases.
VIA INTRÍNSECA (MITOCONDRIAL) DA APOPTOSE
 É o principal mecanismo de apoptose
 Aumenta-se a permeabilidade da membrana externa -> liberação de moléculas 
indutoras da morte no citoplasma
 O citocromo C da mitocôndria, quando encontrada no citoplasma inicia a apoptose
 Antiapoptótico: BCL2, BCL-XL e 
MCL1. Ficam na membrana externa da
mitocôndria, citosol e membrana do 
RE. Tem função de impermeabilizar a 
membrana e impedir a saída do 
citocromo C.
 Pró-apoptótico: BAX e BAK. Ao 
sertem ativados, se ligam a ptns 
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externas da mitocôndria tornando sua membrana permeável permitindo a saída do 
Cito-c
 Sensores: BAD, BIM, BID, Puma e Noxa. São sensores de estresse celular e de danos. 
Regulam o equilíbrio entre os outros dois grupos, sendo um árbitro da apoptose.
 Fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência estimulam a produção de 
antiapoptícos.
 Quando a célula ou DNA sofre alguma lesão, as ptns apoptíticas são ativadas por 
provocarem estresse no RE
 O cito-C no citoplasma, se liga a ptn APAF-1, formando um complexo capaz de se ligar 
á capeasse-9 -> autoamplificação ->ativa pró capeases -> apoptose
VIA EXTRÍNSECA DA APOPTOSE (INICIADA POR RECEPTOR DE MORTE)
 É ativada por receptores da morte, que são 
membros do receptor TNF. São essências na 
entrega de sinais apoptóticos
 Principais receptores: TNFR-1; proteína Fas CD95
 Os ligantes do Fas (FasL) são expressos nas células 
T que reconhecem antígenos próprios (atuam 
eliminando linfócitos autorreativos) e em alguns 
Lin-T citotóxicos (eliminam células tumorais e 
infectadas por vírus)
 Após a ligação da Fas nas cél, forma-se um sítio de 
ligação para ptn adaptadora (FASS) que também 
contém um domínio de morte
 A FADD ligada aos receptores se coneta às 
capeasse-8 inativa -> forma-se a capeasse-8 ativa 
-> ativa várias capeases executoras -> apoptose
 A ptn FLIP pode impedir essa apoptose por se ligar 
à capeasse-8 inativa. Alguns vírus e células 
normais produzem FLIP e usam esse inibidor para 
se proteger da apoptose mediada por Fas.
REMOÇÃO DAS CÉLULAS MORTAS
 A formação de corpos apoptóticos quebra as células em fragmentos para serem 
fagocitadas
 Os fragmentos sofrem alterações em suas membranas para promover a fagocitose 
antes de sofrer necrose e liberar seus conteúdos que poderiam gerar inflamação 
lesiva.
 Há a expressão de fosfatidilserina na membrana dos fragmentos que são 
reconhecidos pelos macrófagos 
 As células que estão morrendo por apoptose secretam fatores solúveis que 
recrutam os fagócitos
 Corpos apoptóticos também podem se revestir com anticorpos naturais e proteínas 
do sistema do complemento, principalmente C1q, que são reconhecidos pelos 
fagócitos.
 A fagocitose ocorre dentro de minutos.
MUTAÇÃO
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 O DNA é a macromolécula que contém toda a informação genética de um 
organismo, ele é dotado de uma estrutura auto-replicativa e que possibilita a 
transmissão da informação/características ás gerações seguintes
 O material genético possui uma característica em sua estrutura que permite uma 
fiel replicação em cada divisão celular
 Se o material genético codifica uma imensidão de proteínas expressas pelo 
organismo, ele deve apresentar um conteúdo informacional, conteúdo este que está
diretamente ligado 
à mutação 
 As mutações atuam como base para a seleção evolutiva, desse modo, o material 
genético deve ser capaz de mudar. Ao mesmo tempo, essa estrutura tem de ser 
capaz de ser estável para que os organismos possam se basear na informação 
codificada.
 As mutações são alterações com potencial para interferir e modificar a 
informação codificada pelos genes
 Embora seja estável, mutações podem ocorrer no DNA. As mutações apresentam-se
em taxas mensuráveis, porém são eventos altamente controlados por meio de 
mecanismos de reparo
 As mutações constituem um paradoxo essencial à evolução dos sistemas vivos, 
pois, embora em alguns casos sejam deletérias, são elementos que conferem 
variabilidade genética entre os indivíduos
REPARO
 Os organismos possuem enzimas que percorrem o DNA à procura de erros e iniciam 
seu reparo
 Mutações em genes que codificam proteínas de reparo levam à doenças
 Reparo por excisão: Dano a uma ou a poucas bases do DNA é frequentemente 
corrigido por remoção (excisão) e substituição da região danificada. No reparo por 
excisão da base, apenas a base avariada é removida. No reparo por excisão do 
nucleotídeo, como no reparo do mal pareamento é removido um retalho do 
nucleotídeo.
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PROBLEMA 2: PRÊMIO NOBEL DE MEDICINA
PP: Como auxiliar Antônio a compreender o processo da Oncogênese para descobrir
a cura do câncer.
1. Descrever o processo e os princípios da Oncogênese (como surge o câncer).
2. Descrever os Genes de inibição, reparo e defesa contra o câncer. (mecanismo 
de defesa e escape)
3. Explicar a vigilância imunológica do corpo contra o câncer.
4. Identificar os agentes carcinógenos químicos, físicos e biológicos e o 
mecanismo de ação/defesa/escape de cada um deles (fatores internos eexternos- genes de inibição tumoral, reparo e ativação dos geneses) - origem 
do câncer.
NEOPLASIA
NOMENCLATURA
 Neoplasia = novo crescimento
 Tumor = edema causado pela inflamação
 Oncologia = (oncos: tumor) estudo dos tumores ou neoplasmas.
 Uma neoplasia é um distúrbio no crescimento desencadeado por mutações. Uma 
massa anormal de tecido tem um crescimento excessivo e não coordenado com aquele
dos tecidos normais, e persiste da mesma maneira excessiva após a interrupção do 
estímulo que originou as alterações. 
 Todos os tumores apresentam dois componentes básicos: 
1. células neoplásicas clonais que constituem o parênquima tumoral
2. estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e números variáveis de
células do sistema imune inato e adaptativo. 
 A classificação dos tumores e seu comportamento biológico são baseados no 
componente parenquimatoso, mas seu crescimento e disseminação são criticamente 
dependentes do seu estroma. 
 Em alguns tumores, o tecido conjuntivo é escasso e então a neoplasia é macia e 
carnosa. 
 Em outros casos, as células do parênquima estimulam a formação de um estroma 
colagenoso abundante, referido como desmoplasia (alguns cânceres da mama feminina
são duros como pedra ou cirróticos)
TUMORES BENIGNOS 
 Quando os aspectos micro e macroscópicos permanecem localizados e não se 
disseminam para outras áreas
 Geralmente pode ser removido por cirurgia local.
 Alguns desses tumores “benignos” podem causar morbidade significativa e às vezes 
serem até fatais.
 Fibroma: tumor benigno que surge nos tecidos fibrosos
 Condroma: tumor benigno cartilaginoso
 Adenoma: neoplasia epitelial benigna derivada de glândulas (pode ou não 
formar estruturas glandulares) – exemplo: neoplasia epitelial dos túbulos renais
 Papiloma: neoplasias epiteliais benignas que produzem projeções visíveis 
(dedos ou verrucosas)
 Cistadenomas: formam grandes massas císticas, tais como no ovário
 Pólipo: a projeção macroscopicamente visível acima da superfície mucosa e se 
projeta, por exemplo, na luz gástrica ou colônia.
TUMORES MALIGNOS 
 São referidos coletivamente como cânceres
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 Os tumores malignos podem invadir e destruir as estruturas adjacentes e se disseminar
para áreas distantes (metastatizar), levando à morte.
 Os descobertos cedo são excisados cirurgicamente ou são tratados com sucesso com 
quimioterapia ou radiação
 Sarcomas: surgem em tecidos mesenquimais sólidos
 Leucemias: surgem de células formadoras de sangue
 Carcinomas: origem nas células epiteliais, derivadas de qualquer uma das três 
camadas germinativas
 Adenocarcinoma: lesão em que as células epiteliais neoplásicas crescem em 
um padrão glandular
TUMORES MISTOS
 Na maioria das neoplasias benignas e malignas, todas as células parenquimatosas se 
assemelham entre si. Contudo, pode ocorrer a diferenciação divergente de um único 
clone neoplásico cria um tumor misto
 Adenoma pleomórfico: esse único clone é capaz de originar células epiteliais e
mioepiteliais
 EXCESSÃO- Teratoma: se origina de células germinativas totipotentes, 
normalmente presentes nos ovários e nos testículos e, algumas vezes, é também
encontrado em restos embrionários anormais na linha média. Tais células podem 
se diferenciar em qualquer um dos tipos celulares encontrados no corpo. 
Contudo, pode gerar neoplasias que contêm: osso, epitélio, músculo, gordura, 
nervo e outros tecidos
CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS
 Os tumores benignos parecem ser geneticamente “simples”, abrigando menos 
mutações que os cânceres, e geneticamente estáveis (raramente se transformam em 
malignidade). 
 Há quatro características fundamentais pelas quais se podem distinguir tumores 
benignos e malignos: diferenciação e anaplasia, velocidade de crescimento, 
invasão local e metástase.
DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA
 Características observadas apenas em células parenquimatosas que constituem os 
elementos transformados das neoplasias. 
 A diferenciação das células tumorais parenquimatosas refere-se à extensão em que se 
assemelham aos seus antepassados normais morfológica e funcionalmente.
1) Neoplasias benignas: 
 Células bem diferenciadas que se assemelham estreitamente a suas contrapartes 
normais. 
 Lipoma: células adiposas maduras carregadas com vacúolos lipídicos
 Condroma: células de cartilagem maduras que sintetizam sua matriz 
cartilaginosa — evidência de diferenciação funcional e morfológica. 
 Em tumores benignos bem diferenciados, normalmente as mitoses são raras e sua 
configuração é normal.
2) Neoplasias malignas: 
 Ampla diferenciação celulares parenquimatosas
 Adenocarcinomas bem diferenciados da tireoide podem conter folículos com 
aparência normal (pode ser difícil distinguir esses tumores das proliferações 
benignas). Entre os dois extremos situam-se os tumores livremente referidos 
como moderadamente bem diferenciados. 
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 O estroma que contém o suprimento sanguíneo é crucial para o crescimento de 
tumores, mas não ajuda na separação dos tumores benignos dos malignos. 
 A quantidade de tecido conjuntivo estromal determina a consistência da 
neoplasia. 
 Desmoplasia: estroma fibroso abundante, tornando-os duros, os chamados 
tumores cirrosos.
Anaplasia:
 Falta de diferenciação = malignidade
 Neoplasias malignas anaplásticas: compostas por células indiferenciadas 
 É uma “formação retrógrada” — sugerindo desdiferenciação ou perda de diferenciação 
estrutural e funcional das células normais.
 OBS: a falha na identificação, em vez de desdiferenciação de células especializadas, é 
a responsável por sua aparência indiferenciada. 
 As células anaplásicas mostram acentuado pleomorfismo (variação de tamanho e 
forma). 
 Muitas vezes, os núcleos são extremamente hipercromáticos (coloração escura) e 
grandes, resultando em aumento da proporção nuclear para a citoplasmática que pode 
se aproximar de 1:1 em vez do normal 1:4 ou 1:6.
 Os núcleos anaplásicos são variáveis e têm tamanho e forma bizarros. 
 A cromatina é grosseira e grumosa, e os nucléolos podem ter tamanho surpreendente. 
 As mitoses com frequência são numerosas e distintamente atípicas; múltiplos fusos 
anárquicos podem produzir figuras mitóticas tripolares ou quadripolares. 
 Quanto mais depressa crescer e mais anaplásico for um tumor, menos probabilidade 
haverá de que tenha atividade funcional especializada.
Displasia (não é sinônimo de câncer): 
 Refere-se à proliferação desordenada, mas não neoplásica. 
 É encontrada principalmente em lesões epiteliais.
 É a perda de uniformidade de células individuais e em sua orientação arquitetural. 
 As células displásicas exibem considerável pleomorfismo e, com frequência, possuem 
núcleos hipercromáticos que são anormalmente grandes para o tamanho da célula. 
 O número de mitoses é mais abundante que o normal (aparecem em localizações 
anormais dentro do epitélio). 
 Carcinoma in situ: alterações displásicas acentuadas que envolvem toda a espessura
do epitélio (estádio pré-invasivo de câncer).
 Algumas podem regredir completamente
TAXA DE CRESCIMENTO 
 Muitos tumores benignos crescem lentamente e a maioria dos cânceres cresce 
muito mais depressa, eventualmente disseminando-se localmente e para sítios 
distantes (por metástase) e causando morte. 
 Exeções: alguns tumores benignos crescem com mais facilidade do que alguns 
cânceres. 
 Muitos tumores benignos aumentam de tamanho lentamente no período de meses a 
anos. 
 A taxa de crescimento dos tumores malignos normalmente correlaciona-se 
inversamente com o seu nível de diferenciação. Tumores mal diferenciados tendem a 
crescer mais rapidamente do que os tumores bem diferenciados. 
 Alguns crescem lentamente durante anos e então entram em fase de crescimento 
rápido, significando a emergência de um subclone agressivo de células transformadas. 
 A maioria dos cânceres aumenta progressivamente de tamanho com o tempo, algunslentamente, outros rapidamente, mas a noção de que eles “são completamente 
inesperados” não é verdadeira. 
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 Os tumores malignos de crescimento rápido geralmente contêm áreas centrais de 
necrose isquêmica, porque o suprimento sanguíneo tumoral, derivado do hospedeiro, 
falha em manter o mesmo ritmo para atender às necessidades de oxigênio da massa 
celular em expansão.
Células-tronco Cancerosas e Linhagens Celulares 
 O crescimento e a manutenção contínuos de muitos tecidos que contêm células de vida
curta (elementos formados do sangue, células epiteliais do trato gastrointestinal e da 
pele) requerem células-tronco teciduais de vida longa e capazes de autorrenovação. 
 Células-tronco teciduais 
 São raras e existem em um nicho criado por células de suporte, que produzem 
fatores parácrinos que as sustentam.
 Dividem-se de maneira assimétrica para produzir dois tipos de células-filhas: 
I. Limitado potencial proliferativo: sofrem diferenciação terminal para formar
tecidos especiais
II. As mantêm o potencial de célula-tronco. 
 Os cânceres são imortais e têm ilimitada capacidade proliferativa, indicando que, como
os tecidos normais, eles também devem conter células com propriedades do “tipo 
tronco”. 
 A hipótese de célula-tronco cancerosa propõe que, em analogia com os tecidos 
normais, somente um subgrupo especial de células dentro dos tumores tem capacidade
para autorrenovação. 
 Se as células-tronco são essenciais para a persistência do tumor, elas devem ser 
eliminadas para curar o paciente. 
 As células-tronco cancerosas são resistentes às terapias convencionais, devido à 
sua baixa taxa de divisão celular e expressão de fatores, como o fator 1 de 
resistência a múltiplas drogas (MDR-1), que reage contra os efeitos das drogas 
quimioterapêuticas. 
 O limitado sucesso das terapias atuais pode ser explicado por sua falha em matar as 
células-tronco malignas.
 As células-tronco cancerosas podem surgir de células-tronco teciduais normais ou de 
células mais diferenciadas, que, como parte do processo de transformação, adquirem a
propriedade de autorrenovação. 
Invasão Local 
 Uma neoplasia benigna permanece localizada em seu sítio de origem. 
 Não tem capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar-se para locais distantes, 
como as neoplasias malignas. 
 Os adenomas apresentam lenta expansão, a maioria desenvolve uma cápsula 
fibrosa envoltória que os separa do tecido hospedeiro. 
 Nem todas as neoplasias são encapsuladas. Embora a encapsulação seja a regra nos 
tumores benignos, a falta de cápsula não significa que um tumor seja maligno. 
 Os cânceres crescem por meio de infiltração, invasão, destruição e penetração do 
tecido circundante. Não desenvolvem cápsulas bem definidas. 
 Há situações ocasionais em que um tumor maligno de crescimento lento parece ser 
enganosamente envolvido pelo estroma do tecido hospedeiro circundante, mas o 
exame microscópico normalmente revela diminutos pedículos cancerosos que 
penetram a margem e infiltram as estruturas adjacentes. 
 O modo infiltrativo de crescimento torna necessária a remoção de ampla margem de 
tecido normal circunjacente, quando se tenta a excisão cirúrgica de um tumor maligno.
 Além do desenvolvimento de metástases, a invasividade local é a característica mais
confiável que distingue os tumores malignos dos benignos.
Metástase
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 São implantes secundários de um tumor, as quais são descontínuas com o tumor 
primário e localizadas em tecidos remotos
 Nem todos os cânceres têm capacidade equivalente de se metastatizar
 Aproximadamente 30% dos pacientes com tumores sólidos recém- diagnosticado se 
apresentam com metástases clinicamente evidentes. Cerca de 20% têm metástases 
ocultas no momento do diagnóstico.
 Quanto mais anaplásica e maior a neoplasia primária, mais provável será a 
disseminação metastática
 A disseminação prejudica muito e pode obstar a possibilidade de cura da doença
 As neoplasias malignas disseminam-se por uma de três vias: 
1. Semeadura nas cavidades corporais: as neoplasias invadem uma cavidade 
corporal natural (câncer de ovário)
2. Disseminação linfática: típica de carcinomas
3. Disseminação hematogênica: favorecida pelos sarcomas
CARCINOGÊNESE: A BASE MOLECULAR DO CÂNCER
 Dano genético (mutação) pode ser adquirido pela ação de agentes ambientais, como 
substâncias químicas, radiação ou vírus ou pode ser herdada na linhagem germinativa. 
 Uma massa tumoral resulta de expansão clonal de uma só célula progenitora que 
sofreu dano genético.
 Quatro classes de genes reguladores normais são os principais alvos do dano 
genético:
1. Proto-oncogenes: promotores de crescimento;
2. Genes supressores de tumor: inibidores do crescimento; 
3. Genes que regulam a morte celular programada (apoptose);
4. Genes envolvidos no reparo do DNA.
 As alterações genéticas em células tumorais conferem as vantagens de crescimento e
sobrevivência em relação às células normais. 
 Oncogenes: são genes que induzem um fenótipo transformado quando expresso em 
células. Em sua maioria, são versões mutadas ou superexpressas de genes celulares 
normais, chamados de proto-oncogenes. 
 Grande parte dos genes conhecidos codifica fatores de transcrição, proteínas 
reguladoras do crescimento ou proteínas envolvidas na sobrevivência celular e 
interações celulares. São dominantes pois a mutação de um único alelo pode levar à 
transformação celular.
 Genes supressores de tumor: 
 Impedem o crescimento descontrolado e, quando sofrem mutação ou se perdem 
de uma célula, permitem o desenvolvimento de fenótipo transformado (ambos 
os alelos supressores devem ser danificados para a expressão, apenas um deles 
causa haploinsuficiência)
 “Governantes”: supressores de tumor clássicos. Quando a mutação do gene 
leva à transformação pela remoção de um importante freio à proliferação celular.
 “Guardiões”: responsáveis pelo sensoriamento do dano genômico. Iniciam uma
“resposta de controle do dano” que leva à cessação da proliferação ou à indução 
de apoptose. 
 TP53 “guardião do genoma”: é um gene supressor tumoral prototípico 
desse tipo.
 A perda dos genes guardiões permite e acelera a aquisição de 
mutações em oncogenes e genes supressores de tumor que 
podem levar ao desenvolvimento do câncer. 
 Os genes que regulam a apoptose e o reparo do DNA podem agir 
como proto-oncogenes (a perda de uma cópia é suficiente) ou genes 
supressores de tumor (perda de ambas as cópias).
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CARACTERÍSTICAS DO CÂNCER
AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO
 Sob condições fisiológicas, a proliferação celular pode ser facilmente resolvida nas 
seguintes etapas: 
1. Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico na 
membrana celular. 
2. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que
por sua vez ativa várias proteínas transdutoras de sinal no folheto 
interno da membrana plasmática. 
3. Transmissão do sinal transduzido através do citosol para o núcleo por 
meio de segundos mensageiros ou de uma cascata de moléculas de 
transdução de sinal. 
4. Indução e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam e 
regulam a transcrição do DNA. 
5. Entrada e progressão da célula em um ciclo celular, acabando por 
resultar em divisão celular.
Fatores de crescimento
 Estimula a proliferação
 são feitos por um tipo de célula e agem sobre a célula vizinha para estimular a 
proliferação (ação parácrina). 
 A especificidade impede a formação de circuitos de feedback positivo dentro da mesma
célula.
 Muitas células cancerosas adquirem autossuficiência de crescimento pela aquisição da 
capacidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento aos quais são responsivas. 
 A interação com o estroma faz com que as células adquirem autossuficiência. 
 As células tumorais podem enviar sinais para ativar as células normais no estroma de 
suporte a produz fatores de crescimento.Receptores do Fator de Crescimento e Tirosina Quinases Não Receptoras 
 Os receptores do fator de crescimento podem resultar em uma superexpressão ou 
mutação tornando a célula hiper-responsiva. 
 Proteínas receptoras mutantes liberam sinais mitogênicos contínuos para as células, 
mesmo na ausência do fator de crescimento no ambiente. 
Proteínas Transdutoras de Sinal a Jusante 
 Mecanismo pelo qual as células cancerosas adquirem autonomia de crescimento por 
uma mutação nos genes codificadores das vias de sinalização a jusante dos receptores 
do fator de crescimento. 
 Essas proteínas sinalizadoras acoplam-se ao fator de crescimento ativado e o 
transmitem ao núcleo.
I. Proteína RAS
 Proteínas RAS normais oscilam entre um estado transmissor de sinal excitado e 
um estado quiescente. 
 Elas são inativas quando o ligadas à GDP; a estimulação de células por fatores 
de crescimento, como EGF e PDGF, leva à troca de GDP por GTP e a alterações 
subsequentes de conformação que geram RAS ativa. 
 A atividade de GTPase da proteína RAS ativada age como freios moleculares 
impedindo a ativação descontrolada de RAS por favorecerem a hidrólise de GTP 
para GDP.
 A RAS ativada estimula os reguladores a jusante da proliferação por duas vias 
distintas que convergem no núcleo e o inundam com sinais de proliferação 
celular. 
Tamires Guedes - TXIII 6
 Mutações pode promover o crescimento da RAS ativada e a célula é forçada a 
um estado de contínua proliferação. 
II. Proteína ABL
 tem atividade de tirosina quinase que é deprimida por domínios reguladores 
negativos internos. 
 Deve ocorrer um diálogo entre as vias BCR-ABL e RAS, para que haja a ativação 
dos sinalizadores da RAS.
Fatores de Transcrição Nuclear 
 Todas as vias de transdução de sinal entram no núcleo e causam impacto sobre genes 
respondedores que orquestram o avanço ordenado das células através do ciclo 
mitótico. 
 A consequência final da sinalização através das oncoproteínas, como RAS ou ABL, é 
inadequada e continua a estimulação de fatores de transcrição nucleares que 
impulsionam a expressão dos genes promotores do crescimento. 
 A proteína MYC pode ativar ou reprimir a transcrição dos outros genes. 
 A desregulações de MYC promovem a tumorigênese por meio de aumento da expressão
dos genes que promovem a progressão através do ciclo celular e reprimem genes que 
tornam lenta ou impedem a progressão através do ciclo celular. 
Alterações nas Proteínas de Controle do Ciclo Celular em Células Cancerosas 
 Mutações que desregulam a atividade de ciclinas e CDKs favorecem a proliferação 
celular. 
 Todos os cânceres parecem ter lesões genéticas que incapacitam o ponto de controle 
G1-S, provocando a reentrada das células na fase S.
 Os genes da ciclina D são superexpressos em muitos cânceres, incluindo os que afetam
a mama, o esôfago, o fígado e um subgrupo de linfomas e tumores de plasmócitos.
INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES DO CRESCIMENTO
Gene RB: Governador do ciclo celular
 A predisposição ao desenvolvimento do tumor é transmitida como característica 
autossômica dominante, os dois alelos devem ser inativados para o desenvolvimento 
(retinoblastoma)
 Uma célula heterozigótica no lócus RB não é neoplásica. 
 Os tumores se desenvolvem quando a célula perde sua cópia de gene RB normal e, 
assim, se torna homozigótica para o alelo mutante. 
 A importância de Rb está em sua regulação do ponto de controle G1/S, o portal pelo 
qual devem passar as células antes de começar a replicação do DNA.
 À medida que prossegue o desenvolvimento, duas lacunas se incorporam ao ciclo 
celular: Lacuna 1 (G1) entre a mitose (M) e a replicação do DNA (S) e Lacuna 2 (G2) 
entre a replicação de DNA (S) e a mitose (M). 
Gene TP53: Guardião do Genoma 
 A proteína p53 frustra a transformação neoplásica por três mecanismos entrelaçados: 
I. Interrupção da ativação do ciclo celular temporário (denominada quiescência); 
II. Indução do ciclo celular permanente (denominada senescência)
III. Deflagrando a morte celular programada (denominada apoptose). 
 Se Rb “sentir” os sinais externos, p53 poderá ser vista como um monitor central do 
estresse interno, direcionando as células estressadas a uma das três vias. 
Via do Fator b de Transformação de Crescimento 
 TGF-b é um potente inibidor da proliferação. 
Tamires Guedes - TXIII 7
 Em muitas formas de câncer, os efeitos inibidores de crescimento das vias de TGF-b 
são prejudicados por mutações que afetam a sinalização de TGF-b. 
 Essas mutações alteraram o receptor de TGF-b tipo II servem para transduzir sinais 
antiproliferativos do receptor para o núcleo. 
 O TGF-b pode funcionar para impedir ou promover o crescimento tumoral, dependendo 
do estado dos outros genes na célula. 
 Em muitos tumores em estádio terminal, a sinalização de TGF-b ativa a transição 
epitelial para mesenquimal (TEM), um processo que promove migração, invasão e 
metástase.
Inibição de Contato, NF2 e APC 
 A “inibição do contato” é eliminada nas células cancerosas, permitindo que se tornem 
empilhadas. 
 Os contatos célula-célula em muitos tecidos são mediados por interações 
homodiméricas entre proteínas transmembrana chamadas caderinas. 
 Um mecanismo que sustenta a inibição de contato é mediada pelo gene supressor de 
tumor NF2. 
 O APC é um gene supressor de tumor e exerce efeitos antiproliferativos de maneira 
incomum.
EVASÃO DA MORTE CELULAR
 BCL2 protege as células tumorais contra a apoptose e, em caso de linfomas, permite 
um crescimento lento (indolentes)
 Alguns tumores têm altos níveis de FLIP, uma proteína capaz de se ligar ao complexo 
de sinalização indutor de morte e impedir a ativação de caspase-8.
Autofagia
 Ajuda a equilibrar a síntese, a degradação e a reciclagem dos produtos celulares. 
 As organelas celulares são sequestradas por autofagossomo e se fundem ao lisossomo 
para serem degradadas 
 Na fase tardia do crescimento tumoral, a autofagia pode ser útil para os tumores. 
 A autofagia pode promover a sobrevivência do tumor em climas hostis ou durante a 
terapia.
POTENCIAL DE REPLICAÇÃO
 Os tumores possuem capacidade proliferativa irrestrita, propriedade similar às células 
tronco que permite que as células tumorais evitem a senescência celular e a 
castástrofe mitótica
DESENVOLVIMENTO DE ANGIOGÊNESE SUSTENTADA
 As células são incapazes de crescer sem um suprimento vascular que traga nutrientes 
e oxigênio e remova os produtos do catabolismo. Portanto, os tumores induzem a 
angiogênese.
ETIOLOGIA DO CÂNCER: AGENTES CARCINOGÊNICOS 
Três classes de agentes carcinogênicos foram identificadas: 
(1) substâncias químicas;
(2) energia radiante;
(3) agentes microbianos. 
Tamires Guedes - TXIII 8
CARCINÓGENOS QUÍMICOS 
Agentes de Ação Direta 
 Não requerem conversão metabólica para se tornarem carcinogênicos. 
 Em geral são fracos, mas são importantes porque alguns são drogas da quimioterapia 
do câncer (p. ex., agentes alquilantes) usadas em regimes que podem curar certos 
tipos de câncer (p. ex., linfoma de Hodgkin). Pode ser trágica quando de início se usam 
esses agentes em desordens não neoplásicas (artrite reumatoide ou granulomatose de 
Wegener). 
 O risco associado de câncer induzido é baixo, mas sua existência dita o uso criterioso 
desses agentes. 
Agentes de Ação Indireta 
 Refere-se a substâncias químicas que requerem conversão metabólica para um 
carcinógeno final. 
 Potentes carcinógenos: 
1. Hidrocarbonetos cíclicos, presentes em combustíveis fósseis. 
 Esses produtos estão implicados na causalidade do câncer de pulmão em 
fumantes. 
 Hidrocarbonetos policíclicos podem ser produzidos em gorduras animais durante 
o processo de grelhar carnes e estão presentes em carnes e peixes defumados. 
Produtos ativos: epóxidos, que formam adutos (produtos de vício) com moléculas
na célula, principalmente DNA.
2. Aminas aromáticas
3. Cloreto de vinila, arsênico, níquel, cromo, inseticidas, fungicidas e 
bifenilaspolicloradas são carcinógenos em potencial no local de trabalho e nas 
cercanias domiciliares.
4. Nitritos usados como conservantes alimentares provocam a nitrosilação de aminas 
contidas no alimentos (nitrosaminas suspeita ser carcinogênicas). 
 Esses agentes requerem ativação metabólica para sua conversão em agentes 
danificadores do DNA. 
 A suscetibilidade à carcinogênese química depende, ao menos em parte, da forma 
alélica específica da enzima herdada. 
Mecanismos de Ação dos Carcinógenos Químicos 
 Carcinógenos diretos: contêm grupos de eletrófilos altamente reativos que formam 
adutos (vício) químicos com DNA e com proteínas e RNA. 
 Oncogenes mutados e os supressores tumorais são alvos importantes de carcinógenos 
químicos.
 A carcinogenicidade de algumas substâncias químicas é aumentada pela subsequente 
administração de promoters (p. ex., ésteres de forbol, hormônios, fenóis, certas drogas)
que por si sós não são tumorigênicos. 
 A exposição repetida ao promoter deve se seguir da aplicação da substância química 
mutagênica ou iniciador. 
 Embora a aplicação de um iniciador possa causar a ativação mutacional de um 
oncogene, como RAS, a aplicação subsequente de promoters leva à expansão clonal 
das células iniciadas (mutadas). 
 Forçados a proliferar, os clones de células acumulam mutações adicionais, 
desenvolvendo eventualmente um tumor maligno. 
CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÃO 
 A radiação, seja qual for sua fonte (raios UV da luz solar, raios X, fissão nuclear, 
radionucleotídeos) é um carcinógeno estabelecido. 
Tamires Guedes - TXIII 9
 As propriedades oncogênicas da radiação ionizante estão relacionadas a seus efeitos 
mutagênicos e, com menos frequência, a mutações pontuais. 
 Biologicamente, as quebras na dupla fita do DNA parecem ser a forma mais 
importante de dano ao DNA causado por radiação. 
 O efeito oncogênico dos raios UV merece menção especial por ressaltar a importância 
do reparo do DNA na carcinogênese. 
 A radiação UV natural derivada do sol pode causar cânceres de pele (melanomas, 
carcinomas de células escamosas e carcinomas de células basais). 
 De particular relevância para a carcinogênese é a capacidade para danificar o
DNA pela formação de dímeros de pirimidina. 
 Esse tipo de dano ao DNA é reparado pela via de reparo de excisão de nucleotídeo. 
 Com a extensa exposição à luz UV, os sistemas de reparo podem ser dominados e 
resulta o câncer de pele. 
ONCOGÊNESE VIRAL E MICROBIANA
Vírus RNA Oncogênicos 
 Somente um retrovírus, o vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1), demonstrou 
causar o câncer em seres humanos. 
 O HTLV-1 está associado à forma de leucemia/linfoma de células T 
 O HTLV-1 possui tropismo para células T CD4+, principal alvo para a transformação 
neoplásica. 
 A infecção humana requer a transmissão de células T infectadas por relação sexual, 
produtos sanguíneos ou amamentação. 
 O longo período de latência entre a infecção inicial e o desenvolvimento da doença 
sugere um processo de múltiplas etapas, durante o qual muitas mutações oncogênicas 
se acumulam. 
 Uma via parácrina paralela é ativada por aumento da produção do fator estimulador de
colônia de granulócito-macrófago, que estimula os macrófagos circunvizinhos a 
produzir outros mitógenos de célula T. 
 Inicialmente, a proliferação de célula T é policlonal porque o vírus infecta muitas 
células, mas devido à inativação baseada em TAX do gene supressor de tumor, como o 
TP53, as células T proliferantes estão em risco maior de eventos transformadores 
secundários (mutações), que acabam por levar ao crescimento de uma população de 
células T neoplásicas.
 
Vírus DNA Oncogênicos 
Papilomavírus Humano 
 Alguns tipos (p. ex., 1, 2, 4 e 7) causam papilomas escamosos benignos (verrugas) em 
humanos. 
 As verrugas genitais têm baixo potencial maligno e também estão associadas a HPVs 
de baixo risco, predominantemente HPV-6 e HPV-11. 
 Em contrapartida, os HPVs de alto risco (p. ex., tipos 16 e 18) causam vários cânceres, 
particularmente o carcinoma de células escamosas da cérvice e região anogenital. 
 O potencial oncogênico do HPV pode estar relacionado com os produtos de dois genes 
virais iniciais, E6 e E7 que interagem com uma variedade de proteínas 
reguladoras do crescimento e genes supressores de tumor. 
 As células nas quais se integrou o genoma viral mostram instabilidade genômica 
significativamente maior. 
 A infecção por tipos de HPV de alto risco simula a perda dos genes 
supressores de tumor, ativa as ciclinas, inibe a apoptose e combate a 
senescência celular. 
 A infecção por HPV por si só não é suficiente para a carcinogênese. 
Tamires Guedes - TXIII 10
 O HPV, com grande probabilidade, age em conjunto com outros fatores ambientais. 
Vírus Epstein-Barr (EBV)
 O EBV usa o receptor de complemento CD21 para se fixar às células B e infectá-las. 
 In vitro, tal infecção leva à proliferação de células B policlonais e à geração de 
linhagens celulares linfoblastoides B. 
 Um dos genes codificados por EBV, chamado LMP1 (proteína 1 latente na membrana) 
age como um oncogene e sua expressão em camundongos transgênicos induz a 
linfomas de células B. 
 LMP1 promove a proliferação de células B pela ativação das vias de sinalização pela 
molécula de superfície da célula B CD40. 
 O genoma de EBV contém uma citocina vitral que pode impedir os macrófagos e os 
monócitos de ativarem as células T e matar as células com infecção viral. 
 Em pessoas imunologicamente normais, a proliferação de células B policlonais é 
imediatamente controlada, e o paciente afetado permanece assintomático ou 
experimenta episódio autolimitado de mononucleose infecciosa. 
Vírus das Hepatites B e C 
 Os efeitos oncogênicos do HBV e do HCV são multifatoriais, mas o efeito dominante 
parece ser a inflamação crônica imunologicamente mediada com morte de hepatócitos 
levando a regeneração e dano genômico. 
 Em um quadro de inflamação crônica não resolvida, como ocorre na hepatite viral ou 
gastrite crônica causada por H. pylori, a resposta imune pode se tornar mal adaptativa, 
promovendo tumorigênese. 
 Como em qualquer causa de lesão hepatocelular, a infecção viral crônica leva à 
proliferação compensatória de hepatócitos. 
 Esse processo regenerativo é auxiliado e favorecido por muitos fatores de crescimento, 
citocinas, quimiocinas e outras substâncias bioativas produzidas por células imunes 
ativadas que promovem a sobrevivência celular, remodelamento tecidual e 
angiogênese. 
 As células imunes ativadas também produzem outros mediadores, como as espécies 
reativas de oxigênio que são genotóxicas e mutagênicas.
 A ativação da via NF-kB dentro dos hepatócitos bloqueia a apoptose, permitindo que os
hepatócitos em divisão incorram em estresse genotóxico e acumulem mutações. 
 HCV também contêm proteínas dentro de seus genomas que podem de maneira mais 
direta promover o desenvolvimento de câncer. 
 O genoma do HBV contém um gene conhecido como HBx, e os cânceres 
hepatocelulares se desenvolvem em camundongos transgênicos por esse gene. 
 A integração viral pode causar rearranjos secundários de cromossomos, incluindo 
múltiplas deleções que podem abrigar genes supressores de tumor desconhecidos. 
 Embora não seja um vírus DNA, o HCV também está fortemente ligado à patogenia do 
câncer hepático. 
 Além da lesão de célula hepática crônica e regeneração compensatória, componentes 
do genoma do HCV, tal como a proteína do núcleo do HCV, podem ter um efeito direto 
sobre a tumorigênese, possivelmente pela ativação de uma variedade de vias de 
transdução de sinal promotoras de crescimento.
Helicobacter pylori 
 H. pylori adquiriu agora a dúbia distinção de ser a primeira bactéria classificada como 
carcinógeno. 
 o desenvolvimento de adenocarcinoma gástrico envolve o aumento da proliferação de 
células epiteliais em um cenário de inflamação crônica. 
 Como na hepatite viral, o meio inflamatório contémnumerosos agentes genotóxicos, 
como as espécies reativas de oxigênio. 
Tamires Guedes - TXIII 11
 A sequência de alterações histopatológicas consiste no desenvolvimento inicial de 
inflamação crônica/gastrite, seguida por atrofia gástrica, metaplasia intestinal das 
células de revestimento, displasia e câncer. 
 Essa sequência leva décadas para se completar e ocorre em apenas 3% dos pacientes 
infectados. 
 O H. pylori também contém genes diretamente implicados na oncogênese. 
 Sua patogenicidade é ter um gene A associado à citotoxina CagA, que ao ser injetada 
nas células epiteliaus gástricas, inicia uma cascata de sinalização que simula a 
estimulação do fator de crescimento desregulado.
 Acredita-se que a infecção de H. pylori leve à ativação de células T reativas à H. pylori, 
que por sua vez causa proliferação de células B policlonais. 
DEFESA DO HOSPEDEIRO CONTRA TUMORES: IMUNIDADE TUMORAL
ANTÍGENOS TUMORAIS 
 Antígenos específicos de tumor: presentes somente em células tumorais
 Antígenos associados a tumor: estão presentes em células tumorais e também em 
algumas células normais. 
 Muitos antígenos supostamente específicos de tumor acabaram sendo expressos 
também por algumas células normais. 
Produtos de Oncogenes Mutados e Genes Supressores de Tumor 
 A transformação neoplásica resulta de alterações genéticas, algumas das quais podem 
levar à expressão de antígenos de superfície celular que são vistos como não próprio 
(non-self) pelo sistema imune. 
 Os antígenos nessa categoria são derivados de oncoproteínas mutantes e proteínas 
supressoras tumorais. 
 Os antígenos tumorais exclusivos surgem de b-catenina, RAS, p53 e CDK4; por isso, os 
genes codificadores frequentemente sofrem mutação nos tumores. 
 Como os genes mutantes estão presentes apenas em tumores, seus peptídeos são 
expressos somente em células tumorais. 
 Visto que muitos tumores podem ser portadores da mesma mutação, tais antígenos 
são compartilhados por diferentes tumores. 
 Embora os CTLs possam ser induzidos contra esse antígeno, eles não parecem 
desencadear respostas protetoras in vivo. 
 Em alguns casos, oncogenes não mutados são superexpressos em tumores. 
 Ex.: oncogene HER2/NEU, cujo produto é altamente expresso em um subgrupo de 
cânceres de mama. 
Produtos de Outros Genes Mutados 
 Devido à instabilidade genética das células tumorais, muitos genes são mutados 
nessas células, incluindo os genes cujos produtos não são relacionados ao fenótipo 
transformado e não possuem função conhecida. 
 Os produtos desses genes mutados são antígenos tumorais em potencial. 
 Esses antígenos são extremamente diversos porque os carcinógenos que induzem os 
tumores podem mutagenizar de maneira aleatória praticamente qualquer gene 
hospedeiro. 
 As proteínas celulares mutadas são encontradas com mais frequência em tumores de 
animais induzidos por carcinógeno químico ou radiação. 
 Elas podem ser os alvos do sistema imune, desde que não exista autotolerância contra 
elas. 
Proteínas Celulares Superexpressas ou Expressas de Modo Aberrante 
Tamires Guedes - TXIII 12
 Os antígenos tumorais podem ser proteínas celulares normais que são expressos 
anormalmente em células tumorais e desencadeiam respostas imunes. 
Antígenos Tumorais Produzidos por Vírus Oncogênicos 
 Como se discutiu anteriormente, alguns vírus estão associados aos cânceres. Não 
surpreende que esses vírus produzam proteínas que são reconhecidas como estranhas 
pelo sistema imune. 
 Os mais potentes desses antígenos são as proteínas produzidas por vírus DNA latentes;
em seres humanos são exemplos o HPV e o EBV. 
 Há abundantes evidências de que os CTLs reconhecemos antígenos desses vírus e que 
um sistema imune competente tem um papel na vigilância contra os tumores induzidos
por vírus devido à sua capacidade em reconhecer e matar células infectadas por vírus.
Antígenos Oncofetais
 Os antígenos oncofetais ou antígenos embrionários, como o antígeno 
carcinoembrionário (CEA) e a alfafetoproteína, são expressos durante a embriogênese, 
mas não em tecidos adultos normais. 
 A desrepressão dos genes que codificam esses antígenos causa sua reexpressão em 
cânceres de cólon e fígado. 
 Anticorpos podem ser levantados contra esses antígenos e são úteis para a detecção 
de antígenos oncofetais. 
 Embora eles não sejam inteiramente específicos de tumor, podem servir como 
marcadores séricos para o câncer. 
Glicolipídeos e Glicoproteínas de Superfície Celular Alterados 
 A maioria dos tumores humanos e experimentais expressa níveis acima dos normais 
e/ou formas anormais de glicoproteínas e glicolipídeos de superfície, que podem ser 
marcadores diagnósticos e alvos para terapia. 
 Essas moléculas alteradas incluem gangliosídeos, antígenos de grupo sanguíneo e 
mucinas. 
 Embora a maioria dos epítopos reconhecidos por anticorpos incitados contra tais 
antígenos não sejam especificamente expressos nos tumores, eles estão presentes em 
níveis mais altos em células cancerosas do que em células normais. 
 Elas incluem CA-125 e CA-19-9, expressas no carcinoma ovariano, e MUC-1, expressa 
nos carcinomas de mama. 
 Ao contrário de muitos outros tipos de mucinas, MUC-1 é uma proteína de membrana 
integral que normalmente é expressa apenas na superfície apical do epitélio ductal da 
mama, um local que é relativamente sequestrado do sistema imune. 
 Nos carcinomas ductais da mama, porém, a molécula é expressa de maneira não 
polarizada e contém novos epitopos de carboidrato e peptídeo específicos de tumor. 
 Esses epitopos induzem tanto as respostas de anticorpos como de células T em 
pacientes com câncer e, portanto, são candidatos às vacinas contra tumor. 
Antígenos de Diferenciação Específicos do Tipo Celular
 Os tumores expressam moléculas que normalmente estão presentes nas células de 
origem. 
 Esses antígenos são chamados de antígenos de diferenciação por serem específicos de 
determinadas linhagens ou estágios de diferenciação de vários tipos celulares. 
 Sua importância está em serem alvos potenciais para a imunoterapia e na identificação
do tecido de origem dos tumores. 
 Esses antígenos de diferenciação tipicamente são autoantígenos normais; assim, não 
induzem respostas imunes em hospedeiros com o tumor.
Tamires Guedes - TXIII 13
MECANISMOS EFETORES ANTITUMORAIS
Linfócitos T Citotóxicos
 Tem um papel protetor, principalmente contra neoplasias associadas a vírus 
 A presença de células CD8+ restritas ao MHC que podem matar células tumorais 
autólogas dentro de tumores humanos sugere que o papel das células T na imunidade 
contra tumores humanos pode ser mais amplo do que se suspeitava anteriormente. 
 Em alguns casos, tais células CD8+ não se desenvolvem espontaneamente in vivo, 
mas podem ser geradas por imunização com células dendríticas pulsadas em antígeno 
tumoral. 
Células Natural Killers 
 As células NK são linfócitos capazes de destruir as células tumorais sem prévia 
sensibilização;
 Elas podem proporcionar a primeira linha de defesa contra células tumorais. 
 Após a ativação com IL-2, as células NK podem lisar ampla gama de tumores humanos, 
incluindo muitos que parecem ser não imunogênicos para as células T. 
 As células T e as células NK aparentemente fornecem mecanismos antitumorais 
complementares. 
 Os tumores que falham em expressar antígenos MHC classe I não podem ser 
reconhecidos pelas células T, mas esses tumores podem deflagrar células NK porque as
últimas são inibidas pelo reconhecimento de moléculas autólogas de classe I normais. 
 Assim, os tumores podem fazer a regulação decrescente de moléculas MHC de classe I 
para evitar o reconhecimento pelas células T, as quais então as tornam os alvos 
primordiais das células NK. 
 Os receptores deflagradores em células NK são extremamente diversos e pertencem a 
várias famílias de genes. 
 As proteínas NKG2D expressas nas células NK e em algumas células T são importantes 
receptores ativadores. Elas reconhecem os antígenos induzidos por estresse expressos nas células tumorais e 
nas células que sofreram dano no DNA e estão em risco de transformação neoplásica. 
Macrófagos 
 Os macrófagos classicamente ativados do tipo M1 mostram citotoxicidade contra as 
células tumorais 
 As células T, as células NK e os macrófagos podem colaborar na reatividade 
antitumoral, porque o interferon g, uma citocina secretada por células T e células NK, é 
um potente ativador de macrófagos. 
 Os macrófagos ativados podem matar tumores por mecanismos semelhantes aos 
usados para matar micróbios (p. ex., produção de metabólitos de oxigênio reativo) ou 
pela secreção de fator de necrose tumoral (TNF).
Mecanismos Humorais 
 Embora não exista evidência de efeitos protetores dos anticorpos antitumorais contra 
tumores espontâneos, a administração de anticorpos monoclonais contra células 
tumorais pode ser uma terapêutica eficaz.
VIGILÂNCIA IMUNE E EVASÃO IMUNE DOS TUMORES
 O argumento mais forte para a existência de vigilância imune é a maior frequência de 
cânceres em hospedeiros imunodeficientes. 
 Cerca de 5% das pessoas com imunodeficiências congênitas desenvolvem cânceres.
 A maioria dos cânceres ocorre em pessoas que não sofrem de qualquer 
imunodeficiência franca. 
 Vários mecanismos de escape foram propostos: 
Tamires Guedes - TXIII 14
1. Crescimento seletivo de variantes negativas dos antígenos: 
Durante a progressão do tumor, podem ser eliminados subclones fortemente 
imunogênicos. 
Essa noção é amparada por experimentos nos quais os tumores que surgem em 
camundongos imunossuprimidos expressam antígenos que são reconhecidos, com 
consequente eliminação dos tumores pelo sistema imune em camundongos normais, 
enquanto tumores semelhantes que surgem em camundongos imunocompetentes são 
não imunogênicos.
2. Perda ou expressão reduzida das moléculas de histocompatibilidade: 
As células tumorais falham em expressar níveis normais de antígeno 
leucocitário humano (HLA) classe I, escapando ao ataque dos CTLs. 
Mas essas células podem disparar células NK.
3. Imunossupressão: 
Muitos agentes oncogênicos (p. ex., substâncias químicas, radiação ionizante) 
suprimem as respostas imunes do hospedeiro. 
Os tumores ou produtos tumorais também podem ser imunossupressores. 
Por exemplo, TGF-b, secretado em grande quantidade por muitos tumores, é um 
potente imunossupressor. 
Em alguns casos, a resposta imune induzida pelo tumor pode inibir a imunidade 
tumoral. 
Vários mecanismos de tal inibição foram descritos: 
O reconhecimento das células tumorais pode levar ao engajamento do 
receptor inibidor de célula T, CTLA-4, ou à ativação de células T reguladoras 
que suprimem as respostas imunes. 
De maneira mais insidiosa, alguns tumores expressam FasL, que pode engajar Fas nas 
superfícies celulares imunes e induzir a célula imune a entrar em apoptose.
Mascaramento do antígeno:
Muitas células tumorais produzem uma cobertura mais espessa de moléculas 
glicocálices externas, como os mucopolissacarídeos que contêm ácido siálico, que as
células normais. 
Essa cobertura espessa pode bloquear o acesso de células imunes às moléculas 
apresentadoras de antígenos, impedindo o reconhecimento do antígeno e a morte 
da célula.
Regulação decrescente de moléculas coestimuladoras: 
As moléculas coestimuladoras são necessárias para iniciar fortes respostas das células 
T. 
Muitos tumores reduzem a expressão dessas moléculas coestimuladoras.
Tamires Guedes - TXIII 15
Tamires Guedes - TXIII 16
PROBLEMA 3: DUAS AMIGAS
PP: Como explicar para as amigas a importância do preventivo para um diagnóstico
precoce e como realizar a interpretação dos resultados dos exames solicitados pelo
médico? 
1. Descrever as características morfofisiológicas das células tumorais (critérios 
citológicos; diferença entre uma célula neoplásica e uma célula normal e 
como se comporta uma célula neoplásica)
2. Explicar como funciona o Protocolo de Atendimento da Mulher (preventivo)
3. Elaborar um fluxograma de atendimento de colposcopia, biopsia, diagnóstico 
e tratamento.
4. Explicar o mecanismo do HPV e as lesões causadas
5. Definir a epidemiologia de HPV correlacionando com fatores de risco, fatores 
ambientais e fatores geográficos
6. Descrever o mecanismo das neoplasias não tratadas (infiltração e 
disseminação)
CÉLULA CANCEROSA
 A célula cancerosa prolifera muito, perde a capacidade de aderência, secreta enzimas 
que atacam a matriz extracelular, invade os tecidos vizinhos, penetra nos vasos 
sanguíneos e linfáticos e se espalha pelo organismo, estabelecendo-se e proliferando 
em locais distantes de sua origem, nos quais produz tumores secundários: as 
metástases. 
 As células malignas secretam moléculas que estimulam o crescimento dos vasos 
sanguíneos capilares, promovendo uma angiogênese (neoformação vascular).
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS, MOLECULARES E FUNCIONAIS DA CÉLULA 
CANCEROSA
 Há muitas diferenças morfológicas, moleculares e funcionais entre uma célula 
cancerosa e uma normal. 
 Há uma dificuldade em separar as características fenotípicas da célula cancerosa que 
são responsáveis por sua agressividade, das que são secundárias, resultantes de 
características primárias.
Polimorfismo das células tumorais
 Em um mesmo tumor, as células se diferem
muito em forma e tamanho
 São mais volumosas que as células que lhe
deram origem e muitas são aneuploides
(quantidade anormal de cromossomo não
múltiplo de diploide).
 Poliploidia: célula com quantidade de DNA
múltiplo de valor diploide
 Por conta da aneuploidia e poliploidia, um
mesmo tumor apresenta núcleos de diversos
tamanhos com alteração da relação núcleo-
citoplasma.
 Há também, variações do volume e do número
de nucléolos, surgimento de maior número de
cromossomos e aberrações da forma nuclear. 
 Os núcleos se coram fortemente,
aparecendo escuros nos cortes histológicos
 Células binucleadas ou polinucleadas são
frequentes
Tamires Guedes - TXIII 1
 As mitoses (anômalas) são abundantes 
 Além das frequentes alterações no número de cromossomos, a maioria das células 
cancerosas apresentam modificações na forma e no tamanho de determinados 
cromossomos e alterações nas bandas cromossômicas. 
 Nem sempre as alterações cromossômicas são visíveis ao microscópio; por exemplo, as
mutações punctiformes que ativam os oncogenes RAS ou inativam o gene RB são 
modificações tão pequenas que não podem ser detectadas no cariótipo.
 As células cancerosas geralmente têm o citoplasma basófilo, em razão da riqueza 
em ribossomos, o que acontece com todas as células em proliferação. 
 O retículo endoplasmático e o complexo de Golgi são em geral muito pouco 
desenvolvidos, e as mitocôndrias e lisossomos, pouco numerosos. 
 Maior alteração: citoesqueleto é reduzido ou completamente desorganizado
 [microtúbulos e filamentos intermediários] nas proximidades do núcleo
 [actina] na região cortical do citoplasma e participam do aumento da motilidade 
e da facilidade de migração das células cancerosas. 
 Modificações na superfície celular
 Maior quantidade de proteínas transportadoras de glicose (vantagem para a 
nutrição e a sobrevivência dessas células)
 Antígenos fetais, o que é considerado um indício de desdiferenciação da célula 
tumoral. Os antígenos fetais existem no feto, mas desaparecem com a 
maturidade celular.
 Proteínas de membrana com maior mobilidade pois apresentam deficiência em 
estrutura juncionais.
 No período embrionário, as células normais apresentam um sistema molecular de 
superfície que faz o reconhecimento do seu microambiente e fixe suas moléculas de 
adesão às de outras células ou à matriz extracelular. 
 Falha na adesão: segue a via da apoptose
 Células cancerosas: o programa de autoeliminação está desativado. 
I. Tumores malignos: o processo de diferenciação celular é interrompido. 
Quanto mais indiferenciada, maior sua malignidade, sendo também mais 
difícil identificar o tecido de origem.
II. Tumores