Farmacologia - antidepressivos

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Aulas 44 e 45: Antidepressivos 
ANSIEDADE X MEDO 
Mecanismos de defesa com função fisiológica/ 
adaptativa 
Ansiedade: 
➔ Caráter antecipatório; 
➔ Associado a um risco potencial; 
➔ Gatilhos internos; 
Medo: 
➔ Ameaça iminente; 
➔ Associado a um risco real; 
➔ Gatilho externo; 
Quando se torna patológico → interfere 
diretamente na produtividade e rotina 
Manifestações da ansiedade: 
- sintomas somáticos (autonômicos): 
taquicardia, insônia, tremores, sudorese, 
agitação → sintomas associados à liberação 
grande de adrenalina; 
- prejuízo cotidiano: redução na concentração e 
atenção, fadiga e exaustão 
BASES NEUROQUÍMICAS 
Desbalanço entre vias que ansiolíticas/ 
ansiogênicas 
➔ Estresse e ansiedade crônicas podem 
originar depressão 
- NORADRENALINA (NA): catecolamina 
 
 
 
 
 
 
 
 
- SEROTONINA (5HT) 
 
Ambas tem metabolismo mediado pela MAO e 
apresentam transportadores seletivos para 
cada uma (SERT e NET) – possíveis alvos de 
fármacos 
 
TRANSTORNOS DE HUMOR 
Incluem transtornos depressivos e transtorno 
bipolar: 
➔ Humor deprimido, anedonia, 
negatividade, sentimento de culpa e 
desvalia; 
➔ Redução de atenção, memória e 
concentração; 
➔ Fadiga, perda de energia/ vigor ou libido; 
➔ Alteração de peso/ apetite e sono; 
➔ Pensamentos de morte 
➔ Obs.: depressão é diferente de humor 
deprimido 
Depressão 
➔ Incidência maior em mulheres do que em 
homens → fatores genéticos (endógeno) 
e/ ou ambientais (reativa); 
➔ Pode ser secundária (drogas, condições 
médicas); 
➔ Chance de novos episódios aumentam 
 
Em geral, uma problemática no tratamento da 
depressão é que não há melhora total aguda. 
Leva-se tempo, no mínimo, 3 a 4 semanas para 
que seja vista alguma melhora → recomenda-
se que o tratamento seja feito durante 2 anos → 
isso afeta a adesão (maiores chances de 
relapso e recorrência) 
 
BASES NEUROANATÔMICAS 
➔ Alterações morfológicas e funcionais 
• Atrofia hipocampal e cortical (perda 
de neurônios e da glia, podendo ser 
em número ou arborização); 
• Aumento de volume ventricular; 
• Amígdala hiperativa + hipoativação 
global. 
BASES NEUROENDÓCRINAS 
➔ Desbalanço no eixo HPA (hipotálamo – 
pituitária – adrenal) causada por 
estresse crônico: 
• Aumento de CRH, ACTH, cortisol 
(neurotoxicidade); 
• Atrofia de córtex pré-frontal e 
hipocampo (redução de feedback) 
Em situação normal: a amigdala é ativada pelo 
estresse e ativa o eixo HPA; há liberação de 
cortisol, que age por feedback negativo no eixo 
HPA e reduz sua ação. Em contraponto a 
amigdala, temos o hipocampo e o córtex pré-
frontal servindo como inibidores do HPA. 
Na depressão: a amigdala está constantemente 
induzindo o eixo HPA e há uma alta produção 
de cortisol sem feedback negativo (receptores 
dessensibilizados); o hipocampo e o córtex pré-
frontal estão inibidos/ hipoativos, portanto, não 
inibem o eixo HPA. 
Há uma perda do controle inibitório 
BASES NEUROFISIOLÓGICAS E SINÁPTICAS 
a) teoria monoaminérgica (1965) 
→ na depressão existe redução de monoaminas 
nas sinapses 
 
Obs.: os receptores pré-sinápticos, em especial 
o 5HT1A, tem afinidade maior para serotonina. 
A serotonina, que já está em menor quantidade 
na depressão, portanto, se ligaria 
preferencialmente a este receptor pré-
sináptico, o que reduz mais ainda a 
disponibilidade desse neurotransmissor na 
fenda sináptica. 
b) suprarregulação de receptores 
monoaminérgicos (desbalanço) 
Quando fazemos uso de antidepressivos, a 
quantidade de serotonina liberada aumenta em 
questão de horas, mas mesmo assim o efeito só 
se dá após semanas. Isso revela que na 
depressão, o problema não se dá apenas na 
quantidade de serotonina. 
 
Quando um receptor é pouco ativado, a 
tendencia é que sua expressão aumente, para 
tentar otimizar a sinalização. Portanto, além da 
baixa quantidade de serotonina, temos um 
aumento de expressão de receptores após 
longos períodos de hipoativação 
monoaminérgica. 
Uso de antidepressivo: a curto prazo, temos 
aumento de monoaminas na sinapse enquanto 
a quantidade de receptores é extremamente 
alta. Isso gera uma hipersensibilização de 
receptores → piora aguda de sintomas 
(sintomas paradoxais); a longo prazo os 
receptores são dessensibilizados, voltando a 
níveis normais → efeito antidepressivo 
Obs.: as monoaminas aumentam no cérebro de 
forma global, inclusive em regiões excitatórias 
(pode aumentar ansiedade no início) 
 
Obs.: buspirona como agente ansiolítico 
➔ Antagonista/ agonista parcial 
serotoninérgico 5HT1A 
➔ Efeito dual: em presença de pouco 5HT, 
ele age como agonista; em presença de 
muita serotonina, ele age como 
antagonista; 
➔ Pouca sedação/ hipnose; 
➔ Não prejudica a memória; 
➔ Perfil indesejado tolerável; 
➔ Latência de 21 dias; 
➔ Ansiedade generalizada e ansiedade 
com depressão; 
➔ Náuseas, vômitos, alterações de apetite, 
diarreia, tontura, cefaleia, fadiga; 
➔ Sem tolerância e dependência; 
➔ Melhor tolerância que BZDs. 
Obs.: caiu em desuso 
BASES NEUROTRÓFICAS 
De acordo com a teoria neurotrófica, a 
depressão seria causada pela redução de 
fatores de crescimento no SNC (principalmente 
o BDNF), alterando plasticidade e neurogênese: 
➔ Causas: estresse, aumento de cortisol e 
aumento de glutamato; 
➔ Monoaminas favorecem efeitos 
neurotróficos (uso de antidepressivos a 
longo prazo normaliza a função 
neurogênica); 
 
HÍBRIDO DAS TEORIAS 
As teorias se completam 
 
INTERVENÇÕES E TRATAMENTOS 
*Farmacoterapia da depressão 
Fármacos de primeira escolha para: 
➔ Transtornos depressivos; 
➔ Transtornos de ansiedade; 
➔ Transtornos alimentares; 
➔ Dor crônica ou neuropática; 
➔ Prevenção/ recuperação em AVE; 
Problemas associados: 
➔ Estigmas/ subdiagnóstico/ entraves 
sociais (menor adesão): 
• Pacientes refratários; 
• Severidade e duração dos episódios 
predizem menor eficácia; 
• Tratamento deve ser crônico (> 2 
anos) 
➔ Eficácia e limitação dos antidepressivos: 
• Eficácia similar em todas as classes; 
• Agravamento inicial dos sintomas; 
• Latência para efeito terapêutico (2 a 
4 semanas); 
• Ajuste de dose empírica e sutil; 
• Maior risco de suicídio a curto prazo 
(< 25 anos); 
• 50% mantêm sintomas depressivos; 
• Síndrome de retirada com tratamento 
longo (neuroadaptação). 
Racional farmacológico 
Aumentar a concentração de monoaminas de 
maneira crônica, permitindo uma restabilização 
homeostática no SNC 
1. INIBIDORES DA MONOAMINA-
OXIDASE (iMAO) 
Reduzir mecanismos de degradação de 
monoaminas 
- a MAO é a principal enzima de degradação de 
monoaminas e está presente em todos os 
neurônios pré-sinápticos que ´produzem 
monoaminas 
- MAO é o alvo farmacológico 
- representantes: moclobemida e tranilcipro-
mida (pouco usados); 
 
- Problema: reação do queijo (interação) → 
existem vários alimentos que contém 
substâncias simpatomiméticas (como queijos, 
vinhos) → entram no neurônio noradrenérgico 
por meio do recaptador e deslocam a NA pro 
citosol, estimulando sua liberação → em uso de 
iMAO, isso geraria uma resposta 
noradrenérgica, que pode levar a HÁ, aumento 
de pressão craniana, AVE etc. 
- isoformas: MAO-A e MAO-B 
• MAO-A: degrada serotonina e NA; 
• MAO-B: degrada dopamina 
• Ambas degradam tiramina → um 
fármaco seletivo já descarta a reação do 
queijo; 
• Seletivos: moclobemida (A); selegilina 
(B); 
• Não seletivos: Pargilina, tranilcipromina, 
isocarboxazida, fenelzina, iproniazida. 
- efeitos indesejados e particularidades: 
• Agitação, tremores, convusão; 
• Efeitos anticolinérgicos (boca seca, 
disfunção sexual); 
• Aumento de apetite e peso; 
• Potencializa simpatomiméticos 
indiretos; 
• Crise hipertensiva e hipertermia; 
• Inibição enzimática; 
• Hepatotoxicidade; 
• Mais eficaz em pacientes refratários. 
 
2. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS 
(ADTs) 
- baixo custo e perfil indesejado vasto 
- principais representantes:Amitriptilina, 
nortriptilina, climipramina, desipramina, 
imipramina 
- mecanismo de ação: inibição NÃO-seletiva da 
recaptação 5HT/ NA; 
• Pode ser preferencial; 
• Depressão psicótica; 
• Pacientes refratários; 
• Dor neuropática; 
 
Obs.: apenas os com * são tricíclicos 
- perfil indesejado: 
• Efeitos anti-histamínicos (sedação, 
aumento de fome e peso → podem ser 
explorados); 
• Efeitos anticolinérgicos (boca seca, 
disfunção sexual); 
• Hipotensão (antagonismo alfa1, ação 
central); 
• interações potenciais; 
• reduz limiar convulsivo; 
• prolongamento QT (arritmia); 
• rebote colinérgico (abstinência); 
• janela terapêutica estreita; 
• sobredose: delírio, mania, coma, 
arritmia, morte súbita. 
 
3. INIBIDORES SELETIVOS DA 
RECAPTAÇÃO DE 5HT 
- mais seguros e tolerados; 
- representantes: fluoxetina, sertalina, 
paroxetina, fluvoxamina, citalopram; 
- 1ª escolha (ansiedade); 
- inibição seletiva da recaptação 5HT; 
 
- usos, ações adicionais e particularidades 
• Janela terapêutica ampla; 
• Tratamento do PTSD – estresse pó 
traumático (sertralina e paroxetina); 
• Tratamento do TOC e transtornos 
alimentares; 
• Inibição da recaptação DA (sertralina); 
• Parcela de pacientes refratários; 
- não necessariamente mais efetivos, porém 
MAIS SEGUROS 
- perfil indesejado: 
• Redução de libido, frigidez, anorgasmia; 
• Náuseas, vômitos, fome/ anorexia, 
diarreia, constipação; 
• Tontura, cefaleia, fadiga, agitação 
(agressividade); 
• Inibição enzimática; 
• Síndrome da interrupção (tontura, 
parestesias); 
• Síndrome serotoninérgica (+ISRS/ 
iMAO): tremor, hipertermia, alterações 
CV, morte; 
• Sobredose: arritmias e morte súbita 
(raro); 
 
 
4. ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS 
- miscelânea de efeitos combinados (+ sujos e 
menor seletividade); 
• Inibidores seletivos da recaptação de 
5HT/ NA; 
• Inibidores seletivos da recaptação de 
NA; 
• Inibidores seletivos da recaptação de 
DA; 
• Antagonistas de receptores monoami-
nérgicos; 
• Agentes monoaminérgicos. 
- inibidores seletivos da recaptação de 5HT/NA 
➔ Preferência 5HT; 
➔ Menos seletivos para 5HT; 
➔ Mais seguros 
a) Duloxetina: 
 Depressão; 
 Ansiedade generalizada; 
 Dores crônica e neuropática; 
 Aumento de PA e midríase (aumento de 
pressão ocular); 
b) (des)venlafaxina: 
 Espectro de ação dose-dependente; 
 Depressão; 
 Pânico; 
 Ansiedade generalizada e social; 
 Aumenta bastante a PA (hipertensão, 
menor em liberação controlada); 
 Sobredose (cardiotoxicidade); 
 Redução de sintomas da menopausa/ 
TPM; 
- inibidores seletivos da recaptação de DA/NA 
➔ Bupropiona; 
 Menos efeitos no TGI/ sexuais; 
 Dependência nicotínica; 
 Controle de peso (+ topiramato); 
 TDAH (off label); 
 Diminui o limiar de convulsão; 
 Interação e potencialização a 
abstinência a sedativos/ álcool 
(depressores); 
 Alterações CV. 
- inibidores seletivos da recaptação de NA 
➔ Reboxetina, atomoxetina; 
 menor efeito antidepressivo (TDAH) → 
2ª escolha se o paciente não tolera bem 
os efeitos da ritalina; 
 aumento de FC e PA; 
- antagonistas de receptores monoaminérgicos 
(perfil sujo) 
➔ mirtazapina: bloqueio alfa2 (receptores 
presentes na pré-sinapse → quando 
ativado, reduz liberação de NA) , 5HT2A, 
5HT2C, 5HT3, H1; 
➔ mianserina: bloqueio alfa1, alfa2, 
5HT1C, 5HT2, 5HT3 e H1; 
 aumento de apetite e alta sedação (mais 
usado em idosos); 
- inibidores de recaptação de serotonina e 
antagonistas 
➔ trazodona: SERT + bloqueio 5HT2, alfa1 
e H1 (favorece ereção); 
➔ vilazodona: SERT + agonista parcial 
5HT1A; 
➔ vortioxetina: SERT + agonista parcial 
5HT1A e 5HT1B, bloqueio 5HT1D, 
5HT3, 5HT7; → agonista parcial em 
alguns receptores e antagonista em 
outros 
- agonistas de receptores de melatonina (MT1/ 
MT2) 
➔ antagonismo 5HT2B e 5HT2C; 
➔ representantes: agomelatina; 
➔ tontura, cefaleia, hiperidrose; 
➔ hepatotoxicidade; 
➔ contraindicada com etanol (pode 
potencializar efeito sedativo) 
 
 
 
 
 
 
 
 
FARMACOCINÉTICA E SEGURANÇA 
- metabólitos ativos e meia vida (facilita adesão 
ao tratamento → dose diária) 
 
- biodisponibilidade: todos podem ser usados 
por via oral, pois a maioria tem boa 
disponibilidade; 
- Meia vida: maioria > 20 horas (poucas 
exceções, como a trazodona); 
Obs.: em geral, são 5 tempos de meia vida para 
depurar o fármaco 
- alguns fármacos têm metabólitos ativos 
(prolonga a vida do fármaco); 
- volume de distribuição: quanto maior o volume 
de distribuição, o fármaco fica mais em tecidos 
do que no sangue (relação com maior meia 
vida); 
- ligação a proteínas plasmáticas: perfil de 
ligação intensa (são lipofílicos) → exceções 
apresentam menos capacidade de interação, 
ou seja, são mais seguros; 
- interações e risco farmacocinético 
(fluvoxamina e fluoxetina quase sempre inibem 
enzimas); 
 
 
ABORDAGENS NÃO FARMACOLÓGICAS 
Estimulação encefálica 
➔ Eletroconvulsoterapia; 
➔ Estimulação eletromagnética; 
- Associado a bloqueadores musculares e 
anestésicos; 
- Efetiva em pacientes refratários aos 
fármacos; 
- Recomendada de maior severidade e 
depressão endógena/ familiar; 
- efeitos a curto prazo/ agudo; rápido; 
- Perda de memória e confusão (ECV); 
- alto custo.