Farmacologia dos hipnóticos

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Stefany Margini – T52 FMIT – SOI V
Farmacologia dos hipnóticos/sedativos
Palestra 15 – 24/03 – Amanda 
EFEITO SEDATIVO X HIPNÓTICO
Um fármaco sedativo diminui a atividade, modera a excitação e acalma a pessoa que o recebe, enquanto um fármaco hipnótico produz sonolência e facilita o início e a manutenção do sono que lembra o natural em suas características eletroencefalográficas e do qual o indivíduo pode ser facilmente acordado. O efeito irá depender muito da dose que for utilizada.
BENZODIAZEPINICOS (BZD)
- todos os bzd em uso clínico são capazes de promover a ligação de um importante neurotransmissor inibitório, o ácidoγ-aminobutírico(GABA), aos receptores de GABAA, um canal de cloreto formado por múltiplas subunidades e controlados por ligando. 
- eles são agonistas (interage com o receptor para ativá-lo) gabaérgicos, interagindo com receptores do tipo GABAA, dessa forma aumentando a corrente de Cl-.
- bzd e barbitúricos (é menos seguro, devido a < janela terapêutica), podem ser utilizados como ansiolíticos, hipnóticos, anti-convulsivantes, relaxantes musculares, pré-anestésicos. Eles apresentam ações semelhantes.
- janela terapêutica: diferença entre a dose segura para a dosagem tóxica.
Situação A: O canal iônico é uma estrutura com muitas subunidades diferentes (α, β e γ). Quando o receptor está vazio, sem ligação com GABA, apresenta seu canal fechado, não permitindo a entrada de Cl-, sendo positiva do lado externo e negativa internamente. Ou seja, quando não tem o agonista interagindo com o receptor o canal está fechado e Cl- não consegue entrar no neurônio pós sináptico, onde existe esse canal. 
Situação B: o GABA inicia a interação com o receptor GABAA, o que gera abertura do canal, permitindo o influxo do Cl- (> quantia extracelular normalmente, com a abertura do canal, esse gradiente muda a favor da sua concentração), tornando a membrana intracelular > negativa, hiperpolarizada.
Situação C: benzodiazepníco se liga ao seu receptor (não é o mesmo do GABA), fazendo com que a capacidade do transporte de Cl- no canal >. Por isso ela é um agonista gabaérgico, ele > a ação que o GABA já realizava. Ficando mais hiperpolarizada a membrana interna, dificultando a chegada no potencial de ação e as comunicações neuronais. Por isso são depressores do SNC.
- a composição das subunidades dos receptores parece governar a interação com esses canais dos seus vários moduladores alostéricos, houve uma intensificação dos esforços destinados a encontrar agentes que exibissem diferentes combinações de propriedades, similares às dos benzodiazepínicos, que pudessem refletir ações seletivas em um ou mais dos subtipos de receptores de GABA.
- acredita-se que cada receptor GABAA consista de um pentâmero de subunidades homólogas. Até agora já foram identificadas cerca de 16 subunidades diferentes, classificadas em sete famílias de subunidades.
- existem diversos locais para ligações distintas, como agonistas, antagonistas o próprio neurotransmissor. Isso é bom, pois se uma pessoa tiver uma super dosagem de algum agonista, nós podemos usar antagonistas impedindo sua ligação. Como por exemplo o flunazemil, não interfere na ligação do GABA, sendo um antagonista apenas do benzodiazepníco. 
- supõe-se que diferentes mecanismos de ação contribuam para os efeitos sedativo-hipnóticos, relaxantes da musculatura, ansiolíticos e anticonvulsivantes dos benzodiazepínicos e que subunidades específicas do receptor GABAA sejam responsáveis por diferentes propriedades farmacológicas desses fármacos. 
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
- quase todos os efeitos dos bzd resultam de suas ações sobre o SNC. Os mais proeminentes desses efeitos são a sedação, hipnose, redução da ansiedade, relaxamento muscular, amnésia anterógrada e atividade anticonvulsivante.
- à medida em que a dose de um bzd é aumentada, a sedação progride para a hipnose e daí para o estupor.
É totalmente proibida a associação do bzd com álcool, pois eles atuam em cinergismo (os dois levam ao rebaixamento do SNC), o que irá reduzir a janela terapêutica. 
USOS TERAPÊUTICOS
- os efeitos ansiolíticos dos bzd são menos sujeitos à tolerância do que os efeitos sedativo e hipnótico. 
TOLERÂNCIA 
- é quando ocorre uma diminuição da resposta com doses repetidas, existindo necessidade de um > de dose para obtenção dos mesmos resultados que se obtinham no início do tratamento com doses <. Isto ocorre devido, os canais ficam < sensíveis a medicação, o que gera uma redução de efeito. 
- o receptor tem várias regiões diferentes, caso ocorra um > excessivo de dose, a interação passa a ocorrer em mais áreas do que aquelas que estavam sendo interagidas anteriormente, o que pode facilitar o desenvolvimento do efeito tóxico.
- o bzd é um remédio que gera muita tolerância quando utilizado a longo prazo. Geralmente ocorre quando o uso se estende por mais do que uma ou duas semanas.
FARMACOCINÉTICA 
- todos os benzodiazepínicos são completamente absorvidos pela via oral.
- os bdz e seus metabólitos ativos ligam-se às proteínas plasmáticas. A extensão da ligação correlaciona-se fortemente com a solubilidade em lipídeos e varia de cerca 70% para o alprazolam a quase 99% para o diazepam. Uma pequena fração que está desligada, é a que está realizando função, se houver uma interação medicamentosa que outro fármaco o desloque da proteína, ele ficará mais disponível para ação, podendo gerar um efeito mais prolongado e intenso, podendo ocasionar até quadros de toxicação.
- a concentração no LCR é aproximadamente igual a do fármaco livre no plasma. Apresentando acesso muito rápido ao SNC.
- podem ser divididos em 4 classes de acordo com o seu tempo de meia vida (tempo necessário para o fármaco ficar na metade de concentração. É levado em consideração além do metabolismo a excreção).
1. Benzodiazepínicos de ação ultrarrápida.
2. Agentes de ação curta (meias-vidas de menos de 6 h), incluindo o triazolam e os não benzodiazepínicos zolpidem (meia-vida de aproximadamente 2 h) e eszopiclona (meia-vida de 5-6 h).
3. Agentes de ação intermediária (meias-vidas de 6-24 h), incluindo o estazolam e o temazepam 
4. Agentes de longa ação (meias-vidas de mais de 24 h), incluindo o flurazepam, diazepam e quazepam.
QUAIS CONSEQUENCIAS O USO DESSES FÁRMACOS TRARÁ?
Tempo de meia vida alto:
- efeitos residuais no dia seguinte (sedação), caso o tempo de meia vida seja muito longo. A intoxicação além de dose excessiva, também ocorre devido acúmulo.
- problemas de memória.
Tempo de meia vida ultra-curto:
- sono insuficiente.
- despertares noturnos.
- sono inquieto e perturbado.
Tempo de meia curto:
- o ideal é um fármaco que apresente uma certa demora para absorver, uma liberação controlada, tempo de meia vida nem ultra-curto nem longo, com duração de 6-8 horas para ter um sono que permaneça durante toda a necessidade do pacientes, e quando ele acordar não apresentar mais fármaco, ficando disposto e quando for ingerir de novo não ter mais nenhum resíduo.
- o tempo de meia vida é extremamente importante para qual efeito você deseja ao prescrever um fármaco.
- administrar dose adequada: ansiolítico, anticonvulsivante, relaxante muscular vs hipnótico (doses maiores).
METABÓLITOS ATIVOS 
O flurazepam em si tem uma meia-vida curta (aproximadamente 2- 3 h), mas um metabólito ativo principal, N-des-alqui-flurazepam, tem vida longa (meia-vida de 47-100 h), o que complica a classificação dos bzd individualmente. É um medicamento de extrema atenção devido a altas chances de intoxicação.
USOS TERAPÊUTICOS- BENZODIAZEPÍNICO
- distúrbios do sono. Embora todos os benzodiazepínicos tenham efeitos calmantes e sedativos, nem todos são úteis como hipnóticos.
- tratamento da insônia, é importante o equilíbrio 
- longa ação: flurazepam. 
- ação intermediária: temazepam.
- curta ação: triazolam.
DEPENDÊNCIA 
- pode-se desenvolver dependência física e psicológica aos bzd se doses elevadas são administradas por longos períodos. 
- a interrupção abrupta resulta em sintomas de abstinência, incluindo confusão, ansiedade, agitação,intranquilidade, insônia, tensão e raramente convulsões.
- como a meia-vida de alguns bzd é longa, os sintomas de retirada podem ocorrer lentamente e durar por alguns dias após a interrupção do uso, devido a existência de metabólitos por um > período de tempo.
- os bzd com meia-vida de eliminação curta, como o triazolam, induzem reações de abstinência mais abruptas e graves do que as observadas com as de eliminação mais lenta, como o flurazepam.
EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS BDZ
- abstinência;
- dependência;
- síndrome de retirada;
- ansiedade;
- ataques de pânico;
- caso retirado de forma abrupta, todos podem ocorrer. 
- frequência da insônia de rebote resultante da interrupção do tratamento com benzodiazepínicos. 
EFEITOS ADVERSOS DOS BZD
- sedação;
- leve perda de memória;
- podem incluir déficits visuoespaciais;
- diminuição do estado de alerta e tempo de reação retardado (que podem levar a acidentes);
- irritabilidade, agressão ou desinibição comportamental;
- não pode ser usados por gestantes;
- idosos: aumenta risco de quedas, devido ficarem mais sonolentos durante ao dia.
NOVOS AGONISTAS DOS RECEPTORES BENZODIAZEPÍNICOS 
- os hipnóticos nessa classe são comumente chamados de “compostos Z”. 
- eles incluem zolpidem, zaleplona, zopiclona e eszopiclona, que é um enantiômero S(+) da zopiclona.
AGONISTA NO LOCAL BENZODIAZEPÍNICO NO RECEPTOR GABAA
- em comparação com os bzd, os compostos Z são menos eficazes como anticonvulsivantes ou relaxantes musculares, o que pode estar relacionado a sua relativa seletividade para receptores GABAA que contêm a subunidade α1.
- durante a última década, os compostos Z substituíram amplamente os benzodiazepínicos no tratamento da insônia.
- ou seja, também atuam no > do influxo de cloreto, se ligam no mesmo local do BZD, interagindo no mesmo local, fazendo de forma semelhante o mecanismo de ação. Com isso os seus antagonistas, são os mesmos dos bzd.
- são considerados melhores do que os bzd devido a tolerância e dependência serem manos frequentes, entretanto isso ocorre apenas em doses terapêuticas, caso utilizadas doses >, ocorre mais rápido com esse tipo de medicamento. Devido a isso não é indicado seu uso crônico, porém pode ser utilizado por um tempo > do que os bzd.
INTOXICAÇÃO
A apresentação clínica da overdose com compostos Z é semelhante à overdose dos bzd e pode ser tratada com o antagonista do bzd, o flumazenil.
ZALEPLONA X ZOLPIDEM
- têm eficácia hipnótica prolongada, sem ocorrência de insônia de rebote na interrupção súbita. 
- têm graus similares de eficácia.
FARMACOCINÉTICA E HIPNÓTICO IDEAL
- início de ação rápido quando tomado ao deitar.
- uma ação suficientemente prolongada para facilitar o sono durante toda a noite.
- nenhuma ação residual na manhã seguinte.
- sem tolerância.
- não provocar dependência.
OUTRAS OPÇÕES
- congêneres da melatonina (ramelteona).
- barbitúricos. 
- fármacos hipnóticos vendidos sem prescrição (Os antihistamínicos difenidramina e doxilamina), não deixam a histamina se ligar causando sonolência. Ex: dramin.
Resposta: letra B
REFERÊNCIA: Goodman: cap. 17 - hipnóticos e sedativos.