Ansiolíticos e Hipnóticos

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Vinicius José Perri Dias
Farmacologia Geral
Ansiolíticos e Hipnóticos
⇒ Medo e ansiedade:
● Medo: O medo é causado quando há presença de um estímulo ameaçador
real. Um exemplo simples seria por exemplo um assalto. Quando o estímulo
ameaçador real está presente, há desencadeamento do medo e uma série de
reações:
○ Comportamentos defensivos: lutar, fugir e “congelar”
○ Alterações autonômicas: taquicardia, sudorese, tremor, liberação de
esfíncteres
○ Aumento no niveis de atenção (estado de alerta)
○ Secreção de corticosteróides
● Ansiedade: A ansiedade é causada quando os estímulos ameaçadores são
POTENCIAIS. Isso significa que a ansiedade é uma emoção antecipatória, e
quando ela é desencadeada, a mesma de série de reações do medo
ocorrem, porém em uma configuração diferente e menor intensidade.
● Ambas as emoções descritas acima servem para nos proteger. No caso da
ansiedade, por ser antecipatória, somos capazes de prever resultados
mediante uma possível ameaça, resultando na tomada de iniciativa para
evitar aquilo. Vale ressaltar que existe uma distinção, muito tênue, entre a
ansiedade saudável e patológica. A ansiedade passa a ser patológica quando
interfere no desempenho das tarefas produtivas diárias.
⇒ Transtornos de ansiedade:
● Os transtornos de ansiedade se subdividem, porém todos os tipos tem dois
sintomas comuns:
1) Ansiedade/medo
2) Preocupação
● É vago dizer que os subtipos de transtornos de ansiedade tem esses dois
sintomas como sintomas nucleares, então, diz-se que eles são exacerbados
e persistentes por mais de seis meses. Ao redor desses dois sintomas
centrais, existem outros sintomas que compõem o subtipo do transtorno de
ansiedade que está sendo analisado:
○ Concentração: Alguns subtipos de transtornos ansiosos tem prejuízo
da concentração, logo, o desempenho nas tarefas que usam da função
intelectual/mental fica prejudicado
○ Problemas no sono: Talvez o mais comum de todos seja o de iniciar o
sono. A preocupação exacerbada toma conta dos pensamentos do
indivíduo quando este se deita, atrasando o início do seu sono
○ Fadiga: Indivíduos ansiosos tem uma hiperativação do sistema
nervoso, estando sempre vigilante e em alerta, o que consome muita
energia
○ Irritabilidade: Especialmente em crianças a irritabilidade pode substituir
os sintomas nucleares
○ Ataques de pânico: O indivíduo sente com frequência um
“estrangulamento”, uma sensação de constrição, causando uma
impressão de morte eminente
⇒ Sintomas cerebrais associados a regiões cerebrais e circuitos que os regulam:
✓ Podemos dividir os sintomas centrais dos transtornos ansiosos em dois, como
dito anteriormente. Cada um deles tem por trás alguma anormalidade em
determinada região cerebral:
● A ansiedade/medo é principalmente resultado do circuito centrado na
amígdala. No esquema abaixo, vemos um corte sagital do encéfalo, e na
região mais inferior do hemisfério esquerdo, vemos uma estrutura chamada
amígdala. Veja que ela possui interconexão com áreas corticais e
subcorticais ocupando uma posição central no meio de toda essa conexão. O
indivíduo com transtorno de ansiedade tem a amígdala hiperativa, então, as
transmissões sinápticas estão ocorrendo de maneira exagerada, dessa
forma, ocorre hiperativação de outras áreas cerebrais, causando outros
sintomas relacionados à ansiedade/medo.
● A base biológica por trás da preocupação é o circuito córtico estriado
talamocortical (CETC). Esse circuito não tem um local de início pois está todo
fechado. Uma área do córtex está hiperexcitada e está ligada com o estriado,
que se comunica com o tálamo, que por sua vez fica hiperativado, O tálamo
tem neurônios que se projetam para o córtex descrito inicialmente, então,
esse circuito fica se retroalimentando e fica hiperativo, causando apreensão,
expectativa.
● Dentro das áreas que aparecem hiperexcitadas nos transtornos ansiosos,
temos neurotransmissores, e a neurotransmissão está anormal nessa área.
● Todos os neurotransmissores podem ter sua transmissão sináptica anormal.
Se esse circuito (amígdala ou CETC) está hiperexcitado, pode estar por trás,
por exemplo, a transmissão por serotonina, glutamato, noradrenalina, GABA
(diminuída) e com relação ao CRF, existe uma série de mudanças plásticas
(dessensibilização de receptores).
● Se o circuito está hiperexcitado, faz sentido pensar que o sistema
neurotransmissor inibitório está deficiente, logo, o GABA não está inibindo
adequadamente aquele circuito, por isso está hiperativo.
⇒ Fármacos usados para tratar transtornos de ansiedade:
✓ Ao tratar transtorno de ansiedade, devemos pensar em diferentes classes
farmacológicas.
Benzodiazepínicos: são uma classe muito tradicional na terapêutica para
transtorno de ansiedade. Sabe-se que eles tem efeito bastante importante sobre o
Transtorno de ansiedade generalizada (TAG). Esses mesmos BZDs devem são
recomendados para tratar ansiedade pontual. Eles também são muito utilizados
para tratar transtornos de pânico, porém sempre associados a um ISRS
Buspirona: é o principal exemplo de uma classe de fármacos chamada de
azapironas. Ela é utilizada no transtorno de ansiedade generalizada, mas não é
eficaz no tratamento de fobias a ansiedade social. A buspirona não é hipnótica, isto
é, não induz sonolência, diferente dos BZDs.
Antidepressivos: são muito bons para Transtorno de ansiedade generalizada (TAG),
fobias e transtorno de ansiedade social. Como esses transtornos de ansiedade
aparecem junto com a depressão, esses fármacos tem ótimo efeito pois reduzem o
transtorno de ansiedade e a depressão.
Antiepiléticos: também podem ser utilizados no transtorno generalizado de
ansiedade. Atenção para efeitos colaterais
Antipsicóticos atípicos: também são utilizados, mas atenção para os efeitos
colaterais
Antagonistas B-adrenorreceptores: Não tratam transtorno de ansiedade. Seu uso
é pontual. Controla sintomas físicos da ansiedade ao bloquear resposta
simpáticas (controlar reações mais periféricas da ansiedade). Acredita-se que esses
fármacos também tenham ação no sistema noradrenérgico do cérebro, mas seu
principal efeito é no controle das reações autonômicas. O maior exemplo dessa
classe é o propranolol.
⇒ Alvo dos agentes ansiolíticos tradicionais:
● Quando falamos nos fármacos tradicionais no tratamento de ansiedade,
devemos falar de benzodiazepínicos. São a classe mais tradicional no
tratamento do transtorno ansioso. Também temos um outro grupo de
fármacos relacionados ao efeito ansiolítico que são chamados de
barbitúricos.
● BZDs e barbitúricos têm como alvo farmacológico o receptor GABA-a. O
receptor GABA-a é um receptor ionotrópico, ou seja, um canal iônico
dependente de ligante, que nesse caso é o neurotransmissor GABA. Esse
canal iônico é pentamérico, ou seja, formado por cinco proteínas, que se
organizam, de forma a deixar um poro no meio. Existem três tipos de
subunidades do receptor GABA-a: subunidade alfa, beta e gama.
Geralmente, a composição deles é a seguinte: duas alfa, duas beta e uma
gama.
● Existem várias isoformas para cada subunidade:
○ Seis subtipos de subunidade alfa
○ Três subtipos de subunidade beta
○ Um subtipo de subunidade gama
● Imagine que a partir dessas várias isomorfos surjam também várias
combinações. Essas são as principais combinações de subunidades, pois
são as mais presentes no cérebro humano. Em geral, o GABA se liga na
interface entre subunidades alfa e beta e no meio há um poro permeável ao
íon cloreto
⇒ Fisiologia do receptor GABA-a:
● Na imagem a direita vemos uma sinapse inibitória mediada por GABA.
Quando esse neurotransmissor se liga ao receptor GABA-a, ocorre abertura
do canal iônico para cloreto, ocorrendo influxo desse íon.
● A face interna da membrana pós-sináptica fica mais eletronegativa, então
ocorre o fenômeno da hiperpolarização. Se a hiperpolarização for local,
diz-se que ocorreu um potencial inibitório pós-sináptico, isto é, seu potencial
ficou mais eletronegativo, então, se outro neurônio quiser interagir com a
membrana pós-sináptica estimulando-a, o neurotransmissorexcitatório
tentará despolarizar essa membrana porém irá promover apenas uma
pequena despolarização, pois a membrana pós-sináptica estava com seu
potencial muito negativo, logo a despolarização não atinge o limiar para
disparar um PA.
● O PIPS é um potencial inibitório pós-sináptico, significa que naquele trecho
da membrana pós-sináptica houve uma hiperpolarização. Por mais que
chegue um estímulo depois, o potencial está tão negativo que ele despolariza
mas não atinge o limiar de disparo, por isso, diz-se que na sinapse inibitória
da membrana pós-sináptica fica menos excitável.
⇒ Barbitúricos:
● Os barbitúricos são fármacos utilizados no tratamento da ansiedade, porém
em menor escala, quase não sendo usados. São a classe de fármacos mais
antiga para tratar transtornos de ansiedade. Os barbitúricos são moléculas
que tem um núcleo de barbitúrico, o que varia entre eles são os radicais que
se ligam no carbono cinco.
● O receptor GABA-a é alvo dos barbitúricos. Temos o sítio ativo para o GABA,
e temos um sitio modulador alostérico onde os barbitúricos se ligam
(diferente do sítio de ligação do GABA). Sendo um sítio modulador alostérico,
diz-se que os barbitúricos são fármacos moduladores alostéricos
positivos, aumentando o tempo de abertura dos canais para íon cloreto.
Para isso acontecer, o GABA também deve estar ligado em seu sítio ativo,
pois quem abre o canal é o GABA e quem mantém ele aberto por mais tempo
é o barbitúrico. Em doses terapêuticas o barbitúrico nao abre o canal, porém
existem relatos que em doses maiores o barbitúrico consegue se ligar ao sítio
do GABA (perda de seletividade).
● Os barbitúricos não só aumentam a duração de abertura dos canais cloreto,
mas inibem a neurotransmissão de glutamato, mas isso não é bem elucidado.
⇒ Benzodiazepínicos:
● Todos os BZD tem um anel benzodiazepínico em sua estrutura. Que é a
junção de um anel formado por sete elementos que está fundido a um anel
aromático
● Os BZDs, assim como os barbitúricos, em doses terapêuticas, não se ligam
ao sítio ativo do GABA. Vale ressaltar que o sítio modulador alostérico onde
os BZDs se ligam não é o mesmo sítio dos barbitúricos. Os BZDs são
considerados moduladores alostéricos positivos.
● Os BZDs aumentam a probabilidade de abertura do canal cloreto, isso quer
dizer que o canal abre mais vezes por unidade de tempo, então a frequência
de abertura aumenta.
● Na imagem abaixo podemos ver o receptor GABA-a visto de cima, com cinco
subunidades. Sabemos que o GABA se liga na interface das subunidades
alfa e beta, e que os moduladores alostéricos dos BZDs estão na interface
das subunidades alfa e gama. Quando o receptor GABA-a está em repouso,
o canal de cloreto fica fechado (figura 1). Quando o GABA está presente na
sinapse, ele se liga no receptor GABA-a, com isso ocorre abertura do canal
cloreto (figura 2), dessa forma há influxo de íons cloreto, tornando a
membrana pós-sináptica hiperpolarizada, diminuindo sua excitabilidade. Para
que o BZDs consigam exercer sua atividade, é preciso que o GABA esteja
ligado no sítio ativo do receptor GABA-a, quando isso acontece, o BZD que
está ocupando o sítio modulador, aumenta a afinidade do GABA pelo
receptor, isso significa que a ação do GABA ocorre mais vezes porque o
canal abre com maior frequência, então há entrada de mais íons cloreto,
e a membrana pós-sináptica ficará mais hiperpolarizada.
● O efeito farmacológico dos BZDs é importante pois por trás dos sintomas
centrais da ansiedade existe um circuito hiperativo, e a ação do GABA é
inibitória. Se há administração de BZD, o paciente tem uma
potencialização gabaérgica, que acaba diminuindo a hiperexcitação dos
circuitos. Então, os circuitos têm sua ativação normalizada, isso causa
um alívio da ansiedade no comportamento da pessoa, as reações causadas
pela ansiedade são normalizadas (atenuação dos comportamentos
ansiosos).
● OBS: Algumas pessoas podem desenvolver descontrole, justamente por
conta da desinibição comportamental. Pode haver um efeito contrário, que é
o efeito de hostilidade ou excitação paradoxal (espera-se efeito calmante com
os BZDs, porém, a desinibição comportamental pode ocorrer de forma
exagerada, tornando a pessoa hostil e irritada).
● Os benzodiazepínicos são usados para tratar estados de ansiedade aguda.
Geralmente utiliza-se para aliviar momentos de ansiedade.
● Os benzodiazepínicos também podem ter outros efeitos, como por exemplo:
○ Redução do tônus muscular: Relaxamento parcial da musculatura
esquelética (receptores GABA-a na medula espinhal)
○ Efeitos anticonvulsivantes
○ Amnésia anterógrada: evitar memórias desagradáveis (cirurgias por
exemplo)
⇒ Funções das diferentes subunidades do receptor GABA-a:
O receptor GABA-a é formado por cinco subunidades. Existem 3 subtipos de
subunidades (alfa, beta e gama). Quando o receptor GABA-a tem pelo menos uma
subunidade do subtipo:
● alfa-1 e o fármaco se liga nesse receptor: os efeitos que observamos são
hipnótico e anticonvulsivantes. O diazepam tem uma certa seletividade para
alfa-1, isso significa que diazepam se liga a receptores GABA-a que tem
subunidades alfa-1 em sua composição, logo, o efeito do diazepam é de
hipnose e anticonvulsivante.
● Alfa-2: Acredita-se que BZD que se ligam ao receptor GABA-a com
subunidade alfa-2 tem efeito ansiolítico, no caso diazepam, midazolam.
● Alfa 2, 3 e 5: O efeito de relaxamento muscular está relacionado a fármacos
que se ligam a receptores GABA-a que tem subunidades alfa 2, 3 e 5.
● Alfa 1 e 5: O efeito amnésico está relacionado as subunidades alfa 1 e 5.
● OBS: O zolpidem (fármaco Z) é muito mais seletivo, tendo afinidade por
receptores GABA-a com subunidades alfa-1. Zolpidem não é um BZD, é um
fármaco hipnótico.
● O flumazenil é um antagonista de BZD que se liga ao receptor GABA-a que
tenha qualquer subunidade alfa.
⇒ Efeitos indesejáveis dos benzodiazepínicos:
● Geralmente, pacientes que tomam BZD tem prejuízo do desempenho
psicomotor, diminuição dos níveis de atenção, prejuízo na velocidade com
que se desempenha uma tarefa e diminuição no tempo de reação.
● A depressão respiratória, sob doses terapêuticas, pode ocorrer em pacientes
com doenças respiratórias. No tronco encefálico temos um centro respiratório
bulbar, que é formado por dois grupos de neurônios, que controlam músculos
da inspiração e expiração, é esse centro respiratório que é inibido pelos
BZDs.
● A prescrição deve ser evitada aos idosos, pois existe uma série de problemas
que pode ser causada a eles pelos BZDs. O idosos pode ter prejuízo
cognitivo (a amnésia anterógrada pode ser prolongada), e podem ter
incoordenação motora com isso o risco aumentado de quedas e acidente.
● Os BZD causam tolerância e dependência. Esse efeito representa o principal
obstáculo na prescrição de BZD. Um paciente que toma BZDs cronicamente
desenvolve tolerância, o que faz com que a dose tenha que ser
aumentada gradualmente até atingir o efeito necessário. O risco disso é a
indução de dependência, nesse caso o indivíduo necessita utilizar o
fármaco, caso contrário ele terá a síndrome de dependência (retirada). Essa
síndrome têm uma composição de sintomas do tipo tremores, sudorese,
taquicardia e a própria ansiedade exagerada, entre outros. Por conta da
tolerância e dependência existe a prescrição descontrolada de BZD,
simplesmente pelo fato do paciente ser dependente dele. Existe um comércio
indevido dos BZD, o que acaba abrindo brechas para o abuso do fármaco.
● Se o indivíduo sofrer uma overdose por BZDs (sobredosagem aguda), muito
comum em tentativas de suicidio, o paciente terá um sono prolongado e
dependendo da dose tóxica pode ter depressão respiratória (inibição do
centro respiratória). O efeito tóxico dos BZD podem aparecer quando o
fármaco é associado a bebidas alcoólicas ou fármacos barbitúricos, esse uso
deprime o sistema nervoso central, então, o paciente pode ter inibição do
centro respiratório e desenvolver depressão respiratória grave.
⇒ Mecanismo de ação dos antagonistas de BZDs:
● Para reverter quadros deintoxicação por BZDs, utiliza-se um modulador
alostérico neutro. O receptor GABA-a tem dois neurotransmissores GABA
ligados em seu sítio ativo, que abrem o canal para íons cloreto, também
temos um BZD ligado no sítio alostérico, aumentando a afinidade do GABA
pelo sítio ativo.
● Se há superdosagem, administra-se o modulador alostérico neutro, que
competirá com o BZD pela ligação no sítio modulador alostérico, o
flumazenil não tem efeito nenhum sobre o receptor e apenas bloqueia o sítio
receptor alostérico, então o GABA volta a exercer sua atividade inibitória
normal.
⇒ Aspectos farmacocinéticos dos benzodiazepínicos:
⇒ Características dos benzodiazepínicos:
● Todos os BZD tem o mesmo mecanismo de ação. Todos potencializam a
neurotransmissão gabaérgica. Eles variam na farmacocinética, por exemplo
na meia-vida.
● O midazolam por exemplo tem meia vida de duas a quatro horas, já o
clonazepam tem meia vida de 50 horas.
● Alguns formam metabólitos ativos (cuidado com os efeitos cumulativos).
● Podemos utilizar essa informação de duração de meia-vida para a
terapêutica, os BZDs de curta duração são utilizados como hipnóticos. Os
que têm duração mais longa são utilizados como ansiolíticos e como
anticonvulsivantes.
● OBS: O problema dos de longa duração, é que por estarem presentes no
organismo por muito tempo, acabam produzindo efeitos residuais, isto é,
você toma hoje e amanhã sente cansaço e sonolência, pois eles ainda estão
presentes e atuantes no organismo.
⇒ Buspirona: Agonista parcial de receptores 5-HT1a
● Temos uma segunda classe de fármacos para tratar ansiedade, as
azapironas, mas o mais conhecido é a buspirona.
A buspirona é um agonista parcial de receptores 5-HT1a (serotoninérgicos). Esses
receptores são encontrados no dendrito e no soma de neurônios produtores de
serotonina, que são encontrados no tronco encefálico, nos núcleos da rafe. Esse
receptor é somatodendritico portanto. Também podemos achar esses receptores
nos dendritos de neurônios espalhados pelo cérebro.
● A buspirona, sendo um agonista parcial, se liga nesses receptores
somatodendriticos do núcleo da rafe. Esses receptores em específico são
considerados autorreceptores, ou seja, toda vez que a serotonina aumenta
em concentração ela se liga nesses receptores, que são metabotrópicos,
acoplados a proteína Gi/Go, com isso, ocorre diminuição de AMPc dentro
desse neurônio, que acaba abrindo canais de K+, dessa forma a membrana
do neurônio serotoninérgico hiperpolariza e a passagem de impulsos
nervosos diminui, então, não há mais liberação de serotonina na fenda.
● O receptor somatodendritico então regula a liberação de serotonina nas
outras áreas do encéfalo. A buspirona mimetiza parcialmente a serotonina,
estimulando o auto receptor, diminuindo a passagem de impulsos nervosos,
causando menor liberação de serotonina, que sendo menos liberada deixa de
estimular neurônios em outras áreas do cérebro.
● A buspirona também pode agir nessas outras áreas cerebrais que têm esse
receptor, mas por ser agonista parcial, ela não terá efeitos tão grandes sob
esses neurônios.
✓ OBS: Piora dos sintomas ansiosos no início do tratamento com Buspirona:
● O neurônio que está no núcleo da rafe tem receptores 5-HT1a, que são
somato dendríticos e tem papel de regular serotonina nas outras áreas do
cérebro, como por exemplo a amígdala.
● No início do tratamento temos um número x de receptores, ao tomar
buspirona, esses receptores vão sendo estimulados. Com o uso prolongado
da buspirona, eles respondem da seguinte forma: se interiorizam pois há
muito fármaco disponível (dessensibilização), se há menos 5-HT1a, não há
impedimento da passagem de impulsos nervosos, então, mais serotonina
será liberada nas áreas cerebrais, por exemplo a amígdala, causando piora
dos sintomas da ansiedade, isso acontece nas primeiras semanas do uso.
● Na terceira ou quarta semana de uso, esses receptores 5-HT1a param de ser
internalizados, continuando em uma densidade adequada na membrana do
neurônio da rafe, então a buspirona começa a agir em neurônios que estão
na amígdala, causando um processo de dessensibilização nessa região e
nas outras áreas cerebrais, então, por mais que a serotonina seja liberada na
fenda, não há receptores para responder a ela, nesse momento os níveis de
ansiedade se normalizam. Esses receptores que estão em diferentes áreas
do cérebro e são recolhidos num segundo momento, são receptores do tipo
5-HT2. A buspirona é para uso contínuo.
⇒ Diferenças nos efeitos clínicos da buspirona e BZDs clássicos:
⇒ Efeitos sedativos e hipnóticos:
● Quando falamos de efeito sedativos estamos falando de ansiólise. No gráfico
abaixo temos uma reta que está decrescendo, indicando o nível de
consciência. Conforme a consciência vai sendo alterada, mudamos nossos
estados. Veja que o alívio da ansiedade significa um nível de consciência no
qual a sedação é mínima. Se houver sedação muito maior, com barbitúricos
por exemplo, o nível de consciência decresce (sedação moderada). Na
anestesia geral a pessoa não responde a estímulos, nem mesmo de dor.
● Os hipnóticos são fármacos utilizados para induzir e manter o sono. O sono
tem alteração do estado da consciência fisiológico. Alguns fármacos
conseguem induzir um estado parecido com o sono. Nunca será exatamente
o sono pois esse é fisiológico. Os BZDs podem ser utilizados para tratar
insônia somente por curtos períodos, pois ao usar de modo prolongado
ele causa tolerância e dependência. Os BZDs, quando retirados, causam
insônia de rebote.
⇒ Insônia:
● Durante o sono, ficamos pouco reativos a estímulos do meio, porém, temos
alterações do sono que podem prejudicar o dia a dia. Existem pessoas que
tem sonolência excessiva durante o dia e pessoas que não conseguem
dormir durante a noite.
● Nosso encéfalo pode ficar pouco ativado, ter sua ativação aumentada e até
ter ativação excessiva. Algumas pessoas tem ativação excessiva durante o
dia, você fica adormecido, mas está acordado, provavelmente pois essa
ativação excessiva durante a noite causa insônia (seja de início ou de
manutenção).
● A insônia pode ser um sintoma de algum outro distúrbio
⇒ Fármacos hipnóticos:
Existem fármacos específicos para tratar insônia, normalmente eles induzem sono e
fazem manutenção do mesmo, esses são os fármacos Z: Zolpidem, Zaleplon e a
Zopiclona. Os fármacos Z tem mecanismo de ação idêntico ao dos BZDs, ou seja,
se ligam no sítio modulador alostérico de receptores GABA-a, aumentando a
afinidade do GABA pelo sítio ativo, aumentando a frequência de abertura do
canal iônico, aumentando a hiperpolarização da membrana pós-sináptica.
Utilizam-se fármacos Z pois eles são seletivos para receptores GABA-a que
tenham apenas a subunidade alfa-1, que induzem sono (o uso de fármacos Z
previne outros efeitos que os BZDs causariam). Em geral a meia vida desses
fármacos é curta, evitando o efeito de ressaca no dia seguinte. Deve-se tomar
cuidado pois esses fármacos continuam potencializando a transmissão gabaérgica,
não devendo ser utilizado com álcool.
⇒ Indução de sono por BZDs:
● Nesse gráfico temos o comportamento de uma pessoa ao longo do tempo
usando BZD. O BZD começou agir, tem efeito hipnótico, e o sono vai
melhorando até se tornar normal, mas esse uso crônico causa tolerância,
logo a mesma dose não causa mais o mesmo efeito, o sono começa. Ao
interromper abruptamente o uso do BZD o paciente desenvolve insônia de
rebote. Com o passar do tempo o nível de insônia volta a ser normal.
● Ao tomar fármaco Z o sono normaliza. Ao para de tomar ele cai um pouco,
mas a maioria das pessoas se recupera. Alguns casos podem retomar a
insônia.