RESUMO FARMACOLOGIA DO SISTEMA RESPIRATÓRIO

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SISTEMA RESPIRATÓRIO
Fisiologia da Respiração
CONTROLE DA RESPIRAÇÃO SNC: descargas rítmicas espontâneas que partem do centro respiratório no bulbo moduladas por aferências de centros pontinos e centros mais altos do SNC. Fatores químicos: pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial por ação sobre quimiorreceptores bulbares, e a do oxigênio = quimiorreceptores nos glomos caróticos.
REGULAÇÃO DA MUSCULATURA, DOS VASOS E DAS GLÂNDULAS DAS VIAS AÉREAS Vias Aferentes: os receptores de irritantes e as fibras C respondem a substâncias químicas exógenas, a mediadores inflamatórios e a estímulos físicos = causam tosse, broncoconstrição e secreção de muco. Receptores de estiramento de adaptação lenta controlam a respiração através do centro respiratório. Vias Eferentes: SNP = predomina nos músculos lisos brônquicos; controla músculos lisos da via aérea (M3), vasculares e glândulas (M3). A estimulação do vago causa broncoconstrição. SNS = inerva glândulas e vasos traqueobrônquicos, mas não o músculo liso. Agonistas beta-2 relaxam a musculatura lisa (se expressam muito em músculos lisos), inibem a liberação de mediadores de dor pelos mastócitos e aumentam a depuração mucociliar. NANC: (nervos não adrenérgicos e não colinérgicos) inibitórios relaxam a musculatura lisa das vias aéreas por liberação de NO e peptídeo intestinal vasoativo; os nervos NANC excitatório causam neuroinflamação por liberação de taquicininas (substância P e neurocinina A), causando broncoconstrição.
Doença Pulmonar e seu Tratamento
Sintomas comuns: falta de ar, sibilos, dor no peito, tosse com ou sem produção de escarro e hemoptise. 
ASMA BRÔNQUICA doença inflamatória com restrição recorrente e reversível das vias aéreas em resposta a estímulos irritantes fracos demais para afetar não asmáticos. Obstrução causa sibilos. Características: crises intermitentes, de sibilos, de falta de ar, dificuldades na expiração e algumas vezes tosse. Em idosos, pode evoluir para DPOC. Asma grave aguda não é facilmente revertida e causa hipoxemia. Presentes: inflamação das vias aéreas, hiper-reatividade brônquica (sensibilidade anormal a uma ampla variedade de estímulos), obstrução reversível das vias aéreas. Na asma alérgica essas características se iniciam pela sensibilização a alérgenos. Patogênese: envolve fatores genéticos e ambientais, e uma fase imediata e uma tardia. Asmáticos tem padrão T helper (Th2) de produção de citocinas ativados em sua mucosa brônquica. As citocinas liberadas: atraem outros granulócitos, principalmente eosinófilos, os quais geram lesão tecidual por indução da IL-5 e do fator estimulante de colônias (causa da hiperresponsividade brônquica); promovem síntese de IgE (IL-4 e IL-13). Alguns asmáticos são atópicos (asma atópica ou “extrínseca”) e produzem uma IgE específica para alérgenos que se liga a mastócitos nas vias aéreas = degranulação com liberação de histaminas e leucotrienos (broncoconstritores poderosos) = omalizumabe (anticorpo anti-IgE). Os que não se encaixam nesse quadro possuem asma não-atópica ou “intrínseca”. Fase imediata da crise asmática: resposta inicial à provocação pelo alérgeno = causada por espasmo da musculatura brônquica; há liberação de histaminas, leucotrienos B4 e PGD2. São liberados também: IL-4, IL-5, IL-13, TNF-ALFA, quimiotaxinas e quimiocinas (atraem eosinófilos e células mononucleares). Fase tardia: pode ser noturna; eosinófilos liberam cisteinil-leucotrienos, IL-3, IL-5 e IL-8, proteína catiônica de eosinófilos, proteína básica maior e neurotoxina derivada de eosinófilos (proteínas tóxicas= causam lesão e perda de epitélio). Fatores de crescimento liberados causam hiperplasia e hipertrofia de células musculares lisas. Com a perda de epitélio, receptores de irritantes e fibras C ficam mais acessíveis.
Asma “sensível à aspirina”: indivíduos sensíveis a AINEs (aspirina) e inibidores da COX (paracetamol). Produção e sensibilidade anormal a leucotrienos (produzem mais cisteinil-leucotrienos) e ativação direta de eosinófilos e mastócitos independentemente da IgE.
FÁRMACOS USADOS EM PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA ASMA broncodilatadores (revertem o broncoespamos da fase imediata) e antiinflamatórios (inibem ou previnem componentes inflamatórios de ambas as fases). Adultos e crianças com asma crônica: passo 1: doença muito leve pode ser controlada com um broncodilatador de ação curta; passo 2: se for necessário mais de uma vez por dia, acrescentar corticosteroide inalatório regular; passo 3: caso continue sem controle, acrescentar broncodilatador de ação prolongada (salmeterol/formoterol); passo 4: acrescenta-se antagonistas de leucotrienos (teofilina/montelucaste) pacientes que permanecem sintomáticos e/ou já estão na dose máxima de corticosteroide inalatório; passo 5: se permanecer sem controle, acrescentar corticosteroide oral regular (prednisolona). 
Agentes de ALÍVIO: BRONCODILATADORES.
Agentes de CONTROLE: ANTIINFLAMATÓRIOS (prevenção).
BRONCODILATADORES:
β-agonistas: são o tratamento de escolha na asma. Modificações no anel catecol permitem maior duração de ação do fármaco. Causam dilatação dos brônquios, inibem a liberação de mediadores por mastócitos e a liberação de TNF-α pelos monócitos e aumentam a remoção de muco pelos cílios. Agentes de ação curta: salbutamol e terbutalina; altamente seletivos para β2; via inalatória (menos efeitos cardíacos); agentes de alívio na crise aguda; efeito em 30 min com duração de 3-5h; usados “conforme a necessidade” de controle; ruins para o tratamento de asma noturna e prevenção de crises. Agentes de ação mais longa: salmeterol e formoterol; via inalatória com duração de 8-12h de ação; administrados regularmente, 2x ao dia (terapia complementar caso não haja controle com glicocorticoides); resistentes à degradação. Epinefrina: agonista adrenérgico não seletivo; causa taquicardia e vasoconstrição periférica (receptores α-adrenérgicos). Isoproterenol: relacionada à epinefrina, estimula apenas receptores β-adrenérgicos; apresenta estimulação cardíaca sem vasoconstrição; não é utilizado com frequência. Isoetarina e metaproterenol: seletivos para β2 e pouca ação sobre β1. Mecanismo de ação: ativação da proteína Gs – adenilatociclase = ↑AMPc = ativação da PKA. Há diminuição do cálcio intracelular e ativação da miosina-fosfatase de cadeia leve (impede contração do músculo liso). Efeitos adversos: tremor, taquicardia e arritmia cardíaca.
Xantinas: teofilina (uso em conjunção com esteroides na DPOC)/aminofilina (asma grave aguda)= broncodilatador; possuem ação imunomoduladora e anti-inflamatória. Fármacos de segunda linha quando a asma não responde adequadamente a β-agonistas. Mecanismo de ação: inibição da fosfodiesterase (PDE) tipo IV, com aumento do AMPc/GMPc (impedem sua degradação); emprofilina não é antagonista de adenosina; a teofilina ativa a histona desacetilase (HDAC) e pode reverter a resistência aos efeitos antiinflamatórios dos corticosteroides. Efeitos adversos: efeitos sobre SNC, cardiovascular (arritmias que podem ser fatais), TGI (náuseas e vômitos) e diurético, resultam em insônia, nervosismo, crises convulsivas; janela terapêutica estreita. Aspectos farmacocinéticos: via oral (teofilina) e intravenosa (aminofilina); teofilina é bem absorvida no TGI, metabolizada pelo P450, meia-vida de 8h (diminui em tabagistas); concentração plasmática diminui com indutores da P450 (rifampicina, fenitoína e carbamazepina) e aumenta com inibidores da P450 (eritromicina, claritromicina, ciproflaxacino, diltiazem, fluconazol). 
Antagonistas de receptores muscarínicos: ipratrópio/tiotrópio (ação mais prolongada=uso em DPOC). O ipratrópio não é seletivo = não é eficiente contra estímulos por alérgenos, mas inibe o aumento da produção de muco e pode aumentar a depuração mucociliar, porém possui efeitos sistêmicos (boca seca e efeito no TGI); sem efeito sobre fase inflamatória tardia; tiotrópio possui poucos efeitos sistêmicos. Atuam sobre M3. Via inalatória e não é bem absorvido na circulação; efeito em 30min e dura 3-5h; poucos efeitos adversos e podeser usado com β2-agonistas; para asma como coadjuvante de esteroides e β2-agonistas, para broncospasmo (por β2-agonistas).
Antagonistas de receptores de cisteinil-leucotrienos: montelucaste/zafirlucaste = inibem competitivamente os receptores de cisteinil-leucotrienos (CysLT1). Reduzem reações agudas à aspirina em pacientes sensíveis; inibem asma induzida por exercícios e diminuem respostas precoces e tardias a alérgeno inalatório; relaxam as vias aéreas na asma lenta (menos eficazes juntamente com salbutalmol); reduzem eosinofilia do escarro, modificam processo inflamatório na asma crônica; ação aditiva aos β2-agonistas. Via oral em combinação com corticosteroide inalatório; não são bem tolerados (cefaleia e distúrbios gastrointestinais). Terapia aditiva para asma leve a moderada.
Antagonistas de receptores H1 da histamina: sem uso de rotina na terapia. Discretamente eficazes na asma atópica leve (febre do feno).
AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS:
Glicocorticoides: beclometasona/budesonida/fluticasona/mometasona/ciclesonida/prednisolona (oral; “curso de resgate”) e hidrocortisona (exacerbações agudas da asma) = principais = pacientes em uso regular de broncodilatadores. Impedem progressão da asma crônica e eficazes na asma aguda grave. Ações e mecanismo: diminuem a formação de citocinas Th2, de PGE2 e PGI2 (vasodilatadores) – inibem a COX-2. Inibem o influxo de eosinófilos para o pulmão, suprarregulam receptores beta2-adrenérgicos, diminuem a permeabilidade microvascular, reduzem indiretamente a liberação de mediadores dos eosinófilos (inibindo a produção de citocinas); reduz IL-3 (regula a produção de mastócitos) = suprime resposta de fase inicial a alérgenos e ao exercício. Ao induzirem a lipocortina, podem diminuir a síntese das quimiotaxinas leucocitárias, e fator de ativação das plaquetas, reduzindo, assim, o recrutamento e a ativação das células inflamatórias. Podem exercer suprarregulação dos receptores β2. Via inalatória. Efeitos adversos: candidíase orofaríngea (sapinho), irritação da garganta, voz rouca (uso de “espaçadores” reduz esses efeitos); doses altas regulares podem produzir certa supressão suprarrenal (menos provável com fluticasona, mometasona e ciclesonida).
Cromoglicato e nedocromila: pouca utilização. Fracos efeitos antiinflamatórios e curta duração de ação. Via inalatória ou pó seco. Uso em conjuntivite e rinite alérgica. Não são broncodilatadores. Cromoglicato é um “estabilizador de mastócitos”, impedindo a liberação de histamina; deprime reflexos neuronais desencadeados pelos receptores de irritantes, suprime a resposta das fibras C e pode inibir a liberação de citocinas pelos LT.
Anti-IgE: omalizumabe = anticorpo monoclonal anti-IgE = asma alérgica e rinite alérgica. Caro.
ASMA AGUDA GRAVE (ESTADO DE MAL ASMÁTICO) Emergência médica que exige hospitalização. Tratamento: oxigênio, inalação de salbutamol nebulizador, e hidrocortisona intravenosa seguida por curso de prednisolona oral. Medidas adicionais: ipratrópio nebulizador, salbutamol ou aminofilina intravenosa, e antimicrobianos. Monitoração: PFER ou VEF1 e por gasometria arterial e determinação da saturação de O2.
EMERGÊNCIAS ALÉRGICAS Anafilaxia = obstrução aguda da via aérea = epinefrina (via intramuscular), oxigênio, anti-histamínico (clorfeniramida e hidrocortisona). Angioedema = ocorrência de edema focal da pele ou de órgãos intrabdominais por extravasamento de plasma. Pode ocorrer como parte de reações alérgicas agudas. Pode ser causado por IECA e pela aspirina = uso do ácido tranexâmico ou o danazol, inibidor da C1 esterase, plasma fresco, anti-histamínicos e glicocorticoides; icatibanto = inibidor do receptor B2 da bradicinina.
DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA tabagismo é a causa principal. Quadro Clínico: tosse matinal no inverno, que evolui para tosse crônica com exacerbações intermitentes, muitas vezes iniciada por uma infecção, quando o escarno se torna purulento (bronquite). Há dispneia progressiva. Alguma reversão com broncodilatador. Pode causar hipertensão pulmonar, causando sintomas de IC. Pode ser complicada por insuficiência respiratória. Patogênese: fibrose das pequenas vias aéreas, obstrução e destruição dos alvéolos e de fibras de elastina no parênquima pulmonar (enfisema). Há inflamação crônica, com aumento de número de macrófagos, linfócitos e neutrófilos. Princípios do tratamento: abandonar o tabagismo; imunização por influenza e Pneumococcus; glicocorticoides não tem efeito (apenas no caso de coexistência com asma), apenas no caso de redução da atividade da HDAC (há uma relação entre intensidade da DPOC e redução da atividade da HDAC no tecido pulmonar); porém a HDAC é inibida por estresse oxidativo fruto do tabagismo e, por isso, ineficácia do glicocorticoide; broncodilatadores de ação prolongada proporcionam efeito modesto. Nenhum tratamento atualmente permitido reduz a progressão da DPOC ou suprime a inflamação em pequenas vias aéreas; inibidores da PDE IV (roflumilaste) podem ser promissores. Aspectos específicos do tratamento: broncodilatadores inalatórios de ação curta podem ser paliativos úteis em pacientes com componente reversível = iprátrópio e salbutamol; fármacos com ação prolongada incluem: tiotrópio e salmeterol e formeterol; não se tem certeza da eficácia da teofilina; estimulantes respiratórios (doxapram) podem ser usados por curto período na IRA; oxigenoterapia a longo prazo prolonga a vida em pacientes com doença grave e hipoxemia. Exacerbações agudas: tratados com O2 inalado numa concentração de apenas 24% (cautela pelo risco de precipitar CO2); caso haja evidência de infecção, empregam-se microbianos de amplo espectro (cefuroxina); broncodilatadores inalatórios. É rotineira a administração de um glicocorticoide sistemicamente ativo (hidrocortisona intravenosa ou prednisolona oral).
SURFACTANTES são fármacos verdadeiros = atuam em decorrência de suas propriedades físico-químicas nas vias aéreas e não por ligação a receptores específicos. Eficazes na profilaxia e tratamento da Síndrome da Angústia Respiratória em recém-nascidos = beractanto e poractanto alfa (sem registro na ANVISA) = derivados do surfactante pulmonar fisiológico. Administrados diretamente na árvore traqueobrônquica através da cânula endotraqueal (mães de prematuros são tratadas com glicocorticoides na tentativa de acelerar a maturação do pulmão fetal).
TOSSE reflexo protetor que retira material estranho e secreções dos brônquios e bronquíolos. Pode ser desencadeada por inflamação no TR, asma não diagnosticada, refluxo crônico com aspiração ou neoplasia. Fármacos usados para tosse: antitussígenos são todos analgésicos opioides que deprimem um centro da tosse no tronco encefálico. A codeína (metilmorfina) é um opioide fraco e é um supressor moderado da tosse, diminui a secreção nos bronquíolos, o que espessa o escarro, e inibe a atividade ciliar; é comum a constipação. O dextrometorfano e a folcodina têm efeitos adversos similares, porém menos intensos. A depressão respiratória é um risco para todos os fármacos desse tipo. A morfina é usada para cuidado paliativo em casos de câncer associado com tosse angustiante.