Resumo Farmacologia - Sistema Respiratorio

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Resumo Farmacologia
★ FARMACOLOGIA DO SISTEMA RESPIRATÓRIO
VIAS AÉREAS
Parassimpático
Traqueia/carina
Tônus basal
Mudanças rápidas de calibre
Simpático
Inervação pobre de catecolaminas
Receptores B2
BRONCODILATAÇÃO
Doenças respiratórias: rinite alérgica, asma, DPOC, tosse
☆ Rinite Alérgica
- Hipersensibilidade tipo 1
Alérgeno fagocitado pelas cel. dendrítica apresentado ao LT que estimula LB. O linf. B vira plasmocito e libera
anticorpos IgE.
- Sensibilização → 1º contato → IgE tem afinidades por mastócitos e se liga neles
- 2º contato → se liga no IgE do mastócito → degranula → liberação de mediadores → histamina → que
se liga aos seus receptores H1 nas células musculares lisas da vasculatura e células endoteliais
Ações da histamina: vasodilatação e aumento da permeabilidade
✣ HISTAMINA
ANTI-HISTAMÍNICOS H1: os anti-histamínicos H1 são agonistas inversos. Os agonistas inversos ligam-se
preferencialmente à conformação inativa do receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado inativo , reduzindo
a atividade constitutiva do receptor → diminui a responsividade pela histamina
Na alergia ocorre uma potencialização do receptor de histamina
Primeira geração: Dimenidrinato, Difenidramina , Hidroxizina, Clorfeniramina e Prometazina
Atravessam a BHE (NEUTROS) → diminui a atividade de receptores histamínicos do cérebro e leva a sedação
Segunda geração: Loratadina, Desloratadina, Cetirizina e Fexofenadina
Não atravessam a BHE (ionizados e ligados a albumina) → atravessa muito pouco a BHE → nao da sono
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- Usos
Diminuem permeabilidade – edema, pápula, prurido
Ineficazes sozinhos para anafilaxia ou edema de glote
Cinetose, náusea e vômito – Dimenidrinato, difenidramina, prometazina
Insônia, ansiolítico fraco ou hipnóticos – difenidramina, hidroxizina e prometazina
- Efeitos colaterais
SNC – sedação; diminuição da neurotransmissão e do rendimento cognitivo.
Efeitos anticolinérgicos – dilatação da pupila, ressecamento dos olhos, xerostomia e retenção urinária
- Sedação – efeitos dos receptores histaminicos do SNC, causando sedação, diminuição da transmissão
Anti-histaminicos inibem ações da Ach em seus receptores muscarinicos, por isso podem ser usados para
cinetose.
Para profilaxia e tratamento da cinetose. Alguns antagonistas H1 são úteis nos casos mais leves e causam
menos efeitos adversos. Isso inclui o dimenidrinato e as piperazinas. A prometazina é um dos mais eficazes
para vomitos, mas sua ação sedativa pronunciada geralmente é desfavorável. Essa ação sedativa fez muitos
serem usados como hipnóticos, para tratar insonia ou ansiolítico fraco (preparações com difenidramina e
hidroxizina)
✣ DESCONGESTIONANTES NASAIS
Agonistas adrenérgicos α1: Oximetazolina , Nafazolina, Fenilefrina, Cloreto de sódio
Vasoconstrição; Redução do edema e da congestão nasal; Melhora ventilação
São agentes simpaticomiméticos que atuam sobre os receptores adrenérgicos da mucosa nasal.
Uso crônico → efeito rebote → corpo acostuma
Viciam pela alteração da mucosa → necessidade de usar o remédio
Efeitos adversos: Queimação, ardência, espirros e ressecamento da mucosa nasal; Taquicardia
Pode ocorrer rinite medicamentosa (vasodilatação de rebote com congestão) com o uso prolongado de agentes
tópicos (> 3 a 5 dias).
Glicocorticóides nasais : Budesonida, Beclometasona, Fluticasona, Mometasona, Ciclesonida e Triancinolona
☆ ASMA
Doença inflamatória crônica caracterizada por hiperresponsividade das vias aéreas
Limitação ao fluxo aéreo, variável e reversível
Episódios recorrentes de sibilância, dispnéia, aperto no peito e tosse
Patogenia
Indivíduo sensível é submetido a um estímulo → Imediata liberação de mediadores inflamatórios nas vias
aéreas → Contração da musculatura lisa brônquica → Secreção mucosa e edema das vias aéreas → Redução
do fluxo aéreo desencadeando a sintomatologia
Tratamento: Broncodilatador + glicocorticoide
✣ FISIOPATOLOGIA DA ASMA
Alergeno → APC apresenta para linfocito T CD4 → diferencia-se em TH2 que libera IL 5 - atrai eosinófilos - e
IL4 - ativa linfócito B a produzir plasmócito → produz IgE que se liga no mastócito.
Reexposição ao alérgeno: Liberação de histamina pelo mastócito (degranulação) E libera IL-5
A IL5 ativa eosinófilos que ativam mais mastócitos → liberando + leucotrienos + leucócitos
Agudo → degranulação de mastócitos → broncoconstrição e hipersecreção de muco
A longo prazo → produção de neurotrofinas (ativam neurônios que levam a broncoconstrição), edema das vias
respiratórias, hipersecreção de muco, inflamação crônica e remodelagem das vias respiratórias.
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✣ TRATAMENTO DA ASMA - Há duas categorias:
1- Broncodilatadores → revertem o broncoespasmo
Agonistas dos receptores β2 adrenérgicos; antagonistas dos receptores muscarínicos; antagonistas dos
receptores de cis-LTs ; xantinas;
2- Anti-inflamatórios → inibem ou previnem os componentes inflamatórios da fase crônica e aguda
Glicocorticóides; Anti-IgE (imunoterapia); Inibidores da IL-5 e bloqueadores dos receptores de IL-5
2 componentes devem ser levados em consideração: o tratamento das crises (imediato) e preventivo (a longo
prazo) para tornar o doente assintomático, devolver uma função respiratória normal, tentar controlar a inflamação
e minimizar os efeito secundários.
➜ Existem 2 categorias de fármacos para tratar a asma:
● Os broncodilatadores que revertem o broncoespasmo.
● Os anti-inflamatórios inibem ou previnem os componentes inflamatórios de ambas as fases.
☆ BRONCODILATADORES
✣ Agonistas β2-adrenérgicos
Efeitos em β2; inibem liberação de mediadores em mastócitos; aumentam remoção do muco; potencializam
efeitos dos glicocorticóides
ação curta: salbutamol, terbutalina, fenoterol (berotec) (3/5h).
ação longa: salmeterol e formoterol (8/12h).
Efeitos indesejáveis: tremor, taquicardia, vasodilatação periférica, arritmias.
Seu efeito primário é dilatar os brônquios por uma ação direta sobre os receptores adrenérgicos β2 no músculo
liso, relaxando-o.
Então inibem a liberação dos mediadores de mastócitos e a liberação de TNF- α dos monócitos;
E também aumentam a remoção do muco por ação sobre os cílios.
Os agentes de curta duração tem efeito min e geralmente são usados conforme a necessidade; já os de longa
duração são dados regularmente,como terapia complementar. Nunca de forma isolada e sempre associado aos
GC
Formoterol tem início de ação mais rápida que salmeterol, mas só é indicado para crianças acima de 6 anos,
salmeterol acima de 4. Menores de 4 somente beta de curta duração
Os β2-agonistas inalatórios de curta duração, como salbutamol, devem ser usados “conforme necessário” por
sintomas e não em uma base regular no tratamento de asma leve; a maior utilização indica a necessidade de
mais terapia anti-inflamatória.
✣ Antagonistas muscarínicos
Ipratrópio: bloqueio M1 e M3; aumento da depuração mucociliar;
Via inalatória, 3/5h, poucos efeitos indesejáveis (distúrbios gastro-intestinais e vasodilatação acentuada)
É pouco utilizado na asma e mais em casos de tosse causadas por agentes irritantes em asmáticos ou se beta
adrenérgicos não respondem ou são contra-indicados, como na isquemia cardíaca.
Tiotrópio: DPOC; ação longa
Coadjuvantes dos agonistas β2 e corticosteróides e mais utilizado para tosse em asmáticos.
☆ Xantinas
Teofilina, aminofilina e cafeína – uso agudo
Mecanismos de ação:
- Inibição de isoenzimas da fosfodiesterase (PDE) com do AMPc e/ou GMPc – do tônus vascular
brônquico → faz broncodilatação
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Inibição da fosfodiesterase dos tipos III e IV impede a degradação do cAMP nas células musculares lisas das
vias respiratórias, resultando em relaxamento do músculo liso. Tb inibem PDE em LT e eosinófilos tendo efeito
anti-inflamatório e imunomodulatório
- Antagonismo dos receptores de adenosina = Adenosina + ML e mastócitos = broncoconstrição e
desgranulação de mastócitos
A teofilina é um antagonista competitivo da adenosina, receptor expresso nas células musculares lisas das vias
respiratórias e nos mastócitos, e é possível que o antagonismo desses receptores possa desempenhar umpapel
na prevenção da broncoconstrição e da inflamação, mas tb esteja ligado aos efeitos adversos da droga, como
taquicardia, agitação psicomotora, secreção gástrica de ácido e diurese.
- Liberação de IL-10
- Indução de apoptose de mastócitos, eosinófilos, macrófagos e neutrófilos
Administração oral ou parenteral: Meia-vida 3 a 7 h e eliminada por metabolismo hepático.
Associadas a β2 adrenérgicos ou anticolinérgicos = broncodilatação adicional; 2ª escolha à β2 adrenérgicos.
✣ Ações e efeitos colaterais:
Estimulam o SNC: alerta, tremor, nervosismo, interferência no sono, convulsões. (relacionado com o
antagonismo da adenosina)
Estimulam o sistema cardiovascular: Inotrópico e cronotrópico positivo + relaxamento músculo liso
cardiovascular = arritmias
Dose terapêutica muito próxima da dose tóxica
☆ Antagonistas dos receptores de cis-LTs
CisLT: mucosa respiratória e células inflamatórias infiltrativas.
Os cis-LT são potentes constritores da musculatura lisa dos brônquios
- Reduzem as frequências das exacerbações
- Inibem a asma induzida pelo exercício;
- Relaxam as vias aéreas;
- Ação aditiva β2;
- Reduzem a eosinofilia do escarro.
- Alternativa ao uso de corticóides no tratamento de controle da asma leve
Efeitos indesejáveis: Cefaléia e Distúrbios gastrintestinais
Farmacocinética - Administração oral
zafirlucaste – meia-vida 10h; montelucaste – meia-vida 3/6h; zileutona – meia-vida 3 h
☆ Glicocorticóides
- Induzem apoptose de LTh2 e eosinófilos
- Diminuem lesão epitelial
- Up regulation receptores β2
São os principais fármacos anti-inflamatório usados nas asma. As formas em aerossóis são usados para tratar
asma moderada, já a asma crônica grave ou as crises agudas graves o indicado são os glicocorticóides
sistêmicos
Eles diminuem a formação de citocinas, principalmente das Th2 que ativam eosinófilos e promovem a produção
de IgE. Também inibem o fluxo de eosinófilos para o pulmão induzido por alérgenos. Eles tb supra regulam os
receptores adrenérgicos b2 pq aumentam a transcrição do gene que codifica b2.
A inibição de IL-13 pode reduzir, a longo prazo o número de mastócitos na mucosa respiratória
São incapazes de reverter a remodelagem das vias respiratórias causada pela asma de longa duração e mal
controlada.
✣ Principais compostos:
1- Beclometasona* 2- Budesonida 3- Fluticasona
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4- Mometasona 5- Ciclesonida
Aerossol - asma persistente a moderada
Oral – asma crônica grave ou crises agudas graves (prednisolona, prednisona)
O tratamento com fármacos sistêmicos está associado a efeitos colaterais significativos. O desenvolvimento de
glicocorticóides inalatórios permitiu a redução destes efeitos, pois o fármaco é liberado diretamente na área de
inflamação, amplificando o índice terapêutico destes fármacos. A budesonida e fluticasona podem ser eficazes
com 1 ou 2 inalações administradas 1 ou 2 vezes por dia, isso assegura maior obediência e controle da asma.
Os efeitos benéficos dos glicocort podem ser detectados em 1 semana, porém a melhora da hiperreatividade
pode demorar meses.
✣ Efeitos adversos:
Inalatórios – candidíase orofaríngea, disfonia
Sistêmicos – distúrbios do humor, aumento do apetite, alterações glicêmicas em diabéticos e osteoporose.
Podem causar candidíase orofaríngea porque a inibição dos linfócitos t tornam os indivíduos mais susceptíveis a
infecções fúngicas e também disfonia, caracterizada por alteração na voz, rouquidão. O ideal para minimizar
estes efeitos é o uso de espaçadores que diminuem a exposição da orofaringe e aumentam a deposição do
fármaco nos pulmões.
Não há aumento no risco de infecções em pacientes recebendo corticosteróides inalatórios ou prednisona em
doses abaixo de 10mg/dia.
☆ Anti-IgE - Omalizumabe
Eficácia depende de redução de mais de 90% da IgE livre
O omalizumabe é um anticorpo anti-IgE que se liga a ela diminuindo seus níveis livres e a quantidade de IgE
ligada aos seus receptores FcεR (epsilon) I e II, atenuando as reações alérgicas. A eficácia do omalizumabe
depende da redução da IgE livre e também da quantidade de FceR disponível na superfície das células. Por isso
terá poucos efeitos clínicos até que sejam administradas doses suficientes para reduzir a IgE livre em mais de
90%.
✣ Anti-IgE
Adultos e adolescentes com alergias e asma grave.
Eficaz em reduzir dependência de corticóides inalatórios e orais.
1 injeção subcutânea a cada 2-4 semanas
Meia-vida – 26 dias.
RESUMO
Fármaco Efeito
Agonistas β2 (salbutamol/salmeterol) Vasodilatação musc. lisa brônquica
Antagonistas colinérgicos (ipratrópio) Vasodilatação musc. lisa brônquica
Antagonistas de cis-LT (montelucaste) Inibem os leucotrienos e suas ações
Xantinas (teofilina) Diminui tônus vascular
Glicocorticóides (fluticasona) Inibe PLA2 e citocinas pró-inflamatórias
Cromoglicato Estabiliza membrana de mastócitos
Omalizumabe Anticorpo anti-IgE
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★ DPOC
A fumaça de cigarro e outros inalantes tóxicos ativam células epiteliais das vias aéreas e macrófagos os quais
produzem mediadores inflamatórios, que atraem neutrófilos circulantes, monócitos, e linfócitos nos pulmões.
Ocorre a liberação de proteases, que leva a destruição do parênquima pulmonar (enfisema) e também estimula
a hipersecreção muco(ou seja, bronquite crônica). Linfócitos CD8 tb podem estar envolvidos na destruição da
parede alveolar. As células epiteliais expressam TGFB que induz a fibrose local.
- Obstrução persistente das vias aéreas causada pelo enfisema ou pela bronquite crônica.
- Afeta as pequenas vias aéreas e o parênquima pulmonar
- Fator de risco – tabagismo; poluição ambiental e ocupacional
- Limitação crônica do fluxo de ar, dispnéia, tosse e aumento da produção de muco.
✣ FISIOPATOLOGIA DA DPOC
A DPOC pode ter diferentes apresentações clínicas e muitos pacientes são diagnosticados como portadores de
bronquite crônica ou enfisema pulmonar.
A bronquite crônica caracteriza-se por uma tosse persistente que produz dilatação das glândulas brônquicas
causando secreção excessiva de muco. Podemos também observar fibrose das paredes alveolares, edema do
revestimento, obstrução e espessamento da musculatura lisa.
O enfisema consiste na dilatação dos alvéolos e na destruição de suas paredes, levando a perda de seu suporte
estrutural ocorrendo colapso quando o ar é expirado.
TRATAMENTO DA DPOC
Para tratar a obstrução são usados
anticolinérgicos inalados, como o brometo de
ipratrópio, que é mais efetivo que os agonistas
b2 de curta duração (salbutamol, terbutalina).
Recentemente, agonistas b2 de longa
duração, como o salmeterol e formeterol tem
se mostrado efetivos broncodilatadores para
DPOC e tem efeitos aditivos aos
anticolinérgicos inalatórios. A teofilina via oral
tem se mostrado útil como broncodilatador
porque seu efeito estimulante respiratório pode
ser útil em pacientes que tendem a reter CO2.
Novas abordagens : Adesivos de nicotina e a
bupropiona (antidepressivo) que auxilia nessa decisão de parar de fumar.
✣ TOSSE
O reflexo da tosse é iniciado pela irritação da membrana mucosa do trato respiratório e é coordenado pelos
centro medulares que controlam o diafragma e os músculos intercostais
Tosse - reflexo protetor que retira material estranho e secreções dos brônquios e bronquíolos.
- Aguda: < 3 semanas - Subaguda: entre 3 – 8 semanas - Crônica: > 8 semanas
- Seca - Produtiva
Água é o melhor antitussígeno: facilita movimentação do muco sobre a camada de cílios
Chás são bons e muitas vezes tem propriedades anti-inflamatórias
✣ FÁRMACOS PARA A TOSSE
- Antitussígenos
- Expectorantes → Mucolíticos e Fluidificantes
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- Emolientes
☆ ANTITUSSÍGENOS
Diminuem ou inibem a tosse. Somente em casos de:
- tosse não produtiva e de curta duração
- doentes sem patologia crônica de base
- que interfira com o sono
- que provoque/agrave irritação brônquica
- que represente risco para o doente
Tosse não deve ser abolida rotineiramente pq é uma função protetora.
Clobutinol – não opiáceo com ação seletiva no centro da tosse
Adjuvantes – broncodilatadores como salbutamol e terbutalina
Fármacos:
- Clobutinolação seletiva no centro da tosse → não opiáceo com ação seletiva no centro da tosse
- Dropropizina, levodropripizina
- Difenidramina/prometazina (anti-histamínico - casos de alergia)
- Dextrometorfano – eleva limiar da tosse → isomero da codeina sem propriedades analgesicas – não
opiode, age elevando o limiar para tosse. Efeito de 5 a 6 h
- Codeína – supressor moderado
Adjuvantes – broncodilatadores como salbutamol e terbutalina
☆ EXPECTORANTES
Facilitam a eliminação do muco das vias aéreas superiores
1. Mucolíticos - Diminuem a viscosidade das secreções
- Acebrofilina (Brondilat®) – broncodilatador, mucolítico e expectorante → no organismo, a acebrofilina se
dissocia em teofilina e ambroxol.
- Ambroxol (anabron®, mucosolvan®) → Inibe liberação de citocinas (TNF-α, IL-2)
- N-acetilcisteína (fluimicil®)
- Carboximetil-cisteína (mucofan®, mucolit®) → Rompem ligações S-S de glicoproteínas e Podem provocar
estomatites e irritação do TGI
2. Fluidificantes
Aumentando o fluxo das secreções
- Iodeto de potássio (MM expectorante®, Expec®) → Quase não há provas de sua eficácia clínica
- Guaifenesina (Xarope vick de guaifenesina®)
Diabéticos – xaropes com açúcar