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AGENTES ANTIMICROBIANO ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS Esses possuem uma estrutura comum e dentro dessas estruturas comuns pode haver algumas diferenças, mas são oriundos da mesma família. O indivíduo que é alérgico a penicilina, ele não será alérgico ao monobactâmicos, ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS O grupo de antibióticos beta-lactâmicos é formado pelas penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, ácido clavulânico*, carbapenens, nocardicinas e monobactâmicos Os β- lactâmicos são uma classe ampla de antibióticos, que inclui a penicilina e seus derivados, que possuem agente antibiótico e o núcleo β- lactâmico em sua estrutura molecular. Há mais de 50 anos os antibióticos β- lactâmicos têm demonstrado eficiência terapêutica e sua baixa toxicidade. Inicialmente mais ativos contra as bactérias Gram-positivas, porém tiveram seus espectros antimicrobiano ampliado. Estrutura da penicilina. Primeiro anel é beta-lactâmico Segundo anel tiazólico (possui o enxofre) • No monobactâmico o anel beta-lactâmico vai estar aberto, porém considera que ele seja ainda um beta lactâmico, além da ausência do enxofre (o que faz com que a pessoa seja alérgica a penicilina e não pelo monobactâmico, pois acredita que o enxofre que causa a hipersensibilidade) • Monobatâmico no brasil é conhecido como AZACTAM • O anel beta-lactâmico ele que é responsável pelo mecanismo de ação da penicilina. • Algumas formas de penicilina a gente remove o radical (R) e insere novos radicais, essas mudanças do radical, que oferece na ligação do anel beta lactâmico é o que faz com que a penicilina seja chamada de sintética, fazendo com que essas penicilinas possa resistir a uma enzima(beta lactamase /penicilinase) que cliva esse anel beta-lactâmico. Essa enzima bacteriana que ao ser aumentada cliva o anel beta lactâmico, aepender da penicilina pode colocar um radical que bloqueia a ação dessa enzima, e essa penicilina passa a ser mais resistente as betas lactamases, mas isso não significa que esse antibiótico consiga ter um espectro ampliado. OBS: O fato de ser resistente não quer dizer que seja mais potente. MECANISMO DE AÇÃO DOS Β- LACTÂMICOS É INIBIR A SÍNTESE DA PAREDE BACTERIANA As bactérias Gram positivas são mais sensíveis aos β- lactâmicos. *Ácido clavulânico – inibidores de beta lactamase, não tendo nenhuma ação bactericida nem bacteriostático, por isso não é considerado antibiótico. Inibe para ajudar a ação dos antibióticos beta lactâmicos. Derivados semi-sintéticos e sintéticos permitiram o uso dos β- lactâmicos no combate as bactérias Gram-negativas. Cefalosporinas de terceira geração e dos antibióticos carnapenemicos tem potente ampla atividade antimicrobiana. Os monolactâmicos (aztreonam) mostraram serem específicos contra atividades das bactérias Gram-negativa, inclusive Pseudomonas e muitas raças bacterianas de resistência múltipla. É o mais usado grupo de antibióticos Embora não seja antibiótico verdadeiro, o inibidor β- lactamase é muitas vezes incluído nesse grupo. São antibióticos que inibem a síntese da parede celular de bactérias, impedindo que as ligações cruzadas entre as fitas de peptideoglicano se formem. Os β- lactâmicos vão inibir a transpeptidase, e dessa existe vários tipos), umas que atuam no citoplasma e outras que atuam no espaço onde vai haver a formação da parede (extracelular) A síntese da prede celular acontece em 3 estágios: 1ª. Acontece no citoplasma, estágio de formação dos materiais/matéria prima para formação do peptideoglicano (um conjunto de compostos que vão ser na verdade carboidratos + grupo de aminoácido). Existe 30 reações para formação desses peptideoglicano, porém a mais importante é a associação do carboidrato com aminoácido, e essa fusão vai ser feito por uma das várias transpeptidases. A transpeptidase que atua nesse estágio, ou seja, ainda dentro do citoplasma é a UDP aminoglicosil transpeptidase, a qual permite a transferência de um grupo UD, permitindo que o carboidrato (NAG e NAM) consiga se associar ao grupo do aminoácido (acontece no citoplasma). Inibindo assim, a fusão do carboidrato com aminoácido. ➢ Cefalosporina – inibe as transpeptidases do citoplasma e extra celular ➢ Penicilina vai inibir uma transpeptidase que age na porção extracelular. 2ª. O segundo estágio é uma reação – vai haver uma retirada da UDP, e com isso esse grupo vai para o meio extracelular. Ficando um NAG ligado a um aminoácido e um NAM ligado a outro aminoácido 3ª. Já no terceiro estágio vai haver maturação da parede celular e para isso precisa de outro tipo de transpeptidase, a qual possui um sítio ativo que permite a ligação do aminoácido do NAM com o do NAG. O sítio ativo dessa enzima tem um nome que se chama de proteína ligadora de penicilina (PLPs ou PBP). A penicilina se liga neste sítio ativo e bloqueia a possibilidade da maturação da parede célula, a cefalosporina também faz isso, além de atuar na região citoplasmática. OBS: NAM e NAG se ligando aumenta o comprimento da parede, enquanto a espessura é a ligação de NAM com NAM e NAG e NAG Alguns microrganismos que são resistente a penicilina, porque essas bactérias começam codificar uma transpeptidase com as PLPs modificadas, alterando a afinidade. Essa modificação de alterar afinidade vai passando de microrganismos para outro através dos transpososns (sequencias de nucleotídeo as quais são transferidas de um código genético para outro), que passa de uma geração bacteriana para outra – gerando uma cepa bacteriana resistente. CARBAPENÊMICOS O grupo dos carbapenêmicos não vai inibir a síntese da parede, mas sim formar poros na parede celular, fazendo com que a bactéria perca seu equilíbrio hidrolítico, e em seguida a lise (bactericida). Penetram facilmente pelos canais de porina nas Gram negativas. Sua via de administração é parenteral (IM ou IV), e não é absorvido na VO, pois possui uma instabilidade no meio gástrico. Tem uma boa difusão para o LCE – meninges inflamadas Meia vida: IMIPENEM e MEROPENEM – 1h ERTAPENEM – 4h DORIPENEM também é um fármaco desse grupo Excreção renal O imipenem é hidrolisado por desidropeptidases (presente na borda em escova dos túbulos proximais) – mas ao associar esse fármaco com a Cilastatina, prolonga sua atividade Enquanto os outros fármacos não sofrem uma degradação significativa pela desidropeptidase, portanto não precisam de associação com a Cilastatina. Resistentes a maioria das betalactamases β- lactâmicos com maior espectro de ação Tendo sua atividade um pouco maior com os Gram negativos e pouco menor pelos Gram positivos. Indicações: ▪ Infecção pós operatórias ▪ Infecções intra abdominais ▪ Infecções de pele e anexos (incluindo pé diabético) ▪ Sepse ▪ Meningites ▪ Pneumonias ▪ ITU (incluindo pielonefrite) ▪ Monoterapia na neutropenia febril ▪ Antibiótico de escolha nas infecções por Gram negativas produtores de beta lactamase de espectro ampliado (ESBL) PENICILINA É o grupo mais utilizado de antibióticos HISTÓRIA DA PENICILINA A penicilina foi descoberta em 1928 por Alexander Fleming quando saiu de férias e esqueceu algumas placas com culturas de microrganismos em seu laboratório. Quando voltou reparou que uma das suas culturas de Staphylococcus tinha sido contaminada por um bolor, e em volta das colônias deste não havia mais bactérias Então Fleming e seu colega, Dr. Pryce, descobriram um fundo do gênero Penicillium, e demonstraram que o fungo produzia uma substância responsável pelo efeito bactericida: a penicilina. Eles comprovaram as suas qualidades antibióticas, assim como a sua não toxicidade e a utilizaram clinicamente em 1941. Marco inicial da Era dos antibióticos CLASSIFICAÇÃO DAS PENICILINAS GRUPO 1 – PENICILINAS SENSÍVEIS À PENICILINASE Benzilpenicilina ou penicilina G ▪ Muito facilmente degrada pelo ácido do estomago. Essa degradação faz com que a administração oral não seja uma boa ideia. Por essa razão sua forma mais utilizada é a Benzetacil, a qual tem sua via de administração intramuscular, aumentando assim a meia vida do medicamento, por ter uma liberação mais prolongada. ▪ Atravessa a placenta facilmente ▪ Sua excreção ocorre pela urina (60 a 90%) e uma pequena parte é excretada pela bile e cerca de 20% são metabolizados, produzindo derivados inativos do ácido penicilóico ▪ É a primeira escolha no tratamento de infecções causadas por cocos Gram-positivos em pacientes não alérgicos. Ex: estreptococos do grupo A, B e D não enterococos, S. viridans e o S. pneumoniae. ▪ Os enterococos são menos sensíveis à benzilpenicilina. Apesar disso, a benzilpenicilina (em associação com a gentamicina ou estreptomicina) é útil em certas infecções enterocócicas, sobretudo na endocardite. Ex.: S. faecalis, S. durans, S.liquefaciens e S. zymogens. ▪ A maioria dos Staphylococus produz beta-lactamase e é resistente ao antibiótico ▪ Também é preferiada também para infecções causadas por certos bacilos Gram-positivos. Alguns bacilos Gram-negativos também são sensíveis à benzilpenicilina Fenoximetilpenicilina ou penicilina V Possui uma meia vida maior que a Penicilina G. Vai tratar principalmente cocos Gram positivas, os enterococos que são bastante resistentes a esses antibióticos. Pode ser administrada pela via oral A presença de alimento não interfere na absorção Excreção renal Indicado para: Faringite estreptocócica por estreptococos beta- hemolíticos do grupo A, durante 10 dias; Piodermas estreptocócicos brandos, infecção brandas do trato respiratório superior por Streptococos pneumoniae GRUPO 2 – PENICILINAS QUE RESISTENTE A PENICILINASES ▪ Nesta categoria as penicilinas, também chamadas de antiestafilocócicas, caracterizam-se por sua capacidade de resistir a ação de penicilinases, especialmente produzidas por Staphylococcus aureus. ▪ Muda o radical da penicilina G ou V ▪ Pega os Gram positivos que são resistente a penicilina G ▪ Cocos Gram positivos, pega alguns enterococos ▪ Faz parte desse grupo: METICILINA; NAFCILINA; OXACILINA; DICLOXACILINA; CLOXACILINA Meticilina - É uma penicilina semi-sintética, penicilinase-resistente - É inativada pelo suco gástrico e não é absorvida pelo trato gastrointestinal, sua administração só pode ser feita por via parenteral - Se liga às proteínas plasmáticas, especialmente albumina na porcentagem de 35 a 40% - Excreção renal - É ativada contra a maioria das raças de Staphylococcus aureus, mesmo as que produzem betalactamases - Muitas cepas do S. epidermides também são sensíveis - A maioria dos estreptococos (viridans, pneumoniae, pyogenes) - Os enterococos e as bactérias Gram-negativas são resistentes a meticilina - São indicadas em infecções causadas por estafilococos produtores da penicilinase, motivo pelo qual se tornam as penicilinas de primeira linha nas infecções por estafilococos resistentes a benzilpenicilina - Das penicilinas antiestafilocócicas, a meticilina é a que mais provoca nefrite intersticial Infecções causadas por Staphylococcus aureus: bacteremias, endocardite, meningite, osteomielite, artrite séptica, pneumonia, empiema, piodermas e abscessos renais. Mas em geral, preferem-se a nafcilina e a oxacilina nessas indicações, por causa da nefrite intersticial que meticilina pode provocar. Obs: A benzilpenicilina, entretanto, é mais potente que a meticilina contra estreptococos, e nesse caso deve ser preferível. Nafcilina - Pode ser utilizada por via oral mas prefere-se a via parenteral pois sua absorção é maior - Excretada principalmente pela bile, e menor quantidade pela urina (cuidado com os hapatopatas) - Não é recomendada em lactantes nem em pacientes com disfunção hepática - As indicações são idênticas àquelas da meticilina, sendo a principal indicação representada pelas infecções graves provocadas por Staphylococcus aureus. - Liga-se as proteínas plasmáticas na taxa de 87 a 90% - Se prescreve muito no Brasil - A nafcilia é metabolizada no fígado se dar um cetoconazol inibe a cip-3 A4 aumenta muito a quantidade de nafcilina. Deve se evitada em lactantes, pois atravessa a barreira placentária GRUPO 3 – PENICILINA DE ESPECTRO AMPLIAOD Estão nesse grupo: ▪ Penicilinas da segunda geração ou Aminopenicilinas: Ampicilina, Amoxilina, Bacompicilina, Ciclacilina ▪ Penicilinas da terceira geração ou Antipseudomonas: Carbenicilina, Ticarcilina ▪ Penicilinas da quarta geração: Azlocilina, Mezlocilina. ▪ Piperazinopenicilina: piperacilina As aminopenicilinas foram às primeiras penicilinas com atividade contra bactérias Gram-negativas. Pertencem a esta classificação a amoxicilina e ampicilina. ▪ Gram positivo e Gram negativa, essas não são resistentes a penicilianses. Associa com o clavulonatos (inibidores de penicilina) Ampicilina - Penicilina de amplo espectro - Resistente ao suco gástrico, porém sensível a beta lactamase - Pode ser administrada pelas vias oral, intramuscular e intravenosa - O alimento, no trato gastrointestinal, reduz a absorção do antibiótico - Se liga às proteínas plasmáticas na taxa de 20% - Excreção renal - Atua na maioria das bactérias Gram-positivas, estafilococos, estreptococos, com exceção dos estafilococos produtores de betalactamases. Além de cocos Gram-positivos, bactérias anaeróbias com exceção de algumas bactérias - É ativa contra algumas bactérias Gram-Negativas - Alguns efeitos colaterais: diarreia e exantemas - É bactericida - Indicada para: Cistite aguda bacteriana; pielonefrite aguda; epidídimoorquite aguda; gonorréia não complicada ou disseminada; meningite; pneumonia; infecções cultâneas; otite média aguda; sinusite aguda, entre outros Amoxicilina - Penicilina de amplo espectro - Administrada por via oral - Resistente a ação do suco gástrico - Alimentação não interfere - Se liga às proteínas plasmáticas na taxa de cerca de 20% - Excreção renal - Seu espectro é similar a da ampicilina, porém exerce menor atividade contra espécie de Shigella. - É inativada pelas beta-lactamases produzidas por diversas bactérias como S. aureus, H. Influenze, N. gonorrhoeae e várias enterobactérias, como E. coli e Salmonella sp. - Indicado: I. INFECÇÕES ESTREPTOCÓCICAS - Faringite, amigdalite, otite média, sinusite, impetigo, erisipela, pneumonia II. INFECÇÕES PNEUMOCÓCICAS - Pneumonia III. INFECÇÕES GONOCÓCICAS IV. SÍFILIS V. INFECÇÕES ESTAFILOCÓCICAS Broncopneumonia, septicemia, meningoencefalites, abcessos, osteomielites, furúnculos VI. INFECÇÕES POR BACILOS GRAM-NEGATIVOS VII. INFECÇÕES POR PSEUDOMONAS GRUPO 4 – PENICILINA ANTIPSEUDÔMONA Especificas para pseudomonas e precisam ser realmente utilizados em casos de infecção por pseudomonas (alta taxa e pseudômona, além do LPS, que protege a cepa bacteriana). Faz parte: TICARCILINA; AZLOCILINA; PIPERACILINA; CARBECILINA Carbecilina - Sensível a ação do suco gástrico e das betas lactamases - Não é absorvida após administração oral, devendo ser aplicada por via parental - Se liga a proteínas plasmáticas na taxa de 5%. - Excreção renal - Ativa contra a maioria dos cocos Gram-positivos e Gramnegativos, mas nessas indicações, é muito menos ativa que a benzilpenicilina e a ampicilina. - A maior vantagem clínica da carbenicilina consiste na sua atividade contra diversas raças de Pseudomonas aeruginosa e também ativa contra cepas de Acinetobacter e, entre os anaeróbios, Fusobacteruim e Bacteroides, inclusivemuitas raçãs sensíveis de B. fragilis - Seu uso prolongado com doses elevadas pode provocar alterações hematológicas: neutropenia, eosinofilia, perturbação da coagulação sanguínea, além de alteração eletrolíticas A tendência de ter ação com as Gram negativas é menor, já que as Gram positiva dependem mais da parede celular, ou seja, vão sofrer mais com a ação das penicilinas. As penicilinas compartilham certas substâncias químicas, mecanismo de ação, farmacologia e carcateristicas imunológicas com as cefalosporinas, os monobactâmicos e ao inibidores de beta-lactamase. Todos são beta- lactâmicos → devido seu anel lactâmico com quatro membros. MECANISMO DE AÇÃO DA PENICILINA Todos os antibióticos beta-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas) interferem na síntese de parede celular bacteriana, através da ligação de enzimas PBP (sítio de ligação da penicilina na transpeptidase que age no meio extracelular, inibindo a maturação da parede celular). A penicilina acopla num receptor presente na membrana interna bacteriana PBP (proteínas ligantes de penicilina) e interfere com a transpeptidação que ancora o peptidoglicano estrutural de forma rígida em volta da bactéria. Como o interior desta é hiperosmótico, sem uma parede rígida há afluxo de água do exterior e a bactéria lisa. MECANISMO DE RESISTÊNCIA O principal mecanismo de resistência de bactérias à penicilina baseia-se na produção de Beta-lactamases, enzimas que degradam a penicilina impedindo sua ação. Bloqueio da porina nas gram negativas (reduz o influxo) Aumento de bombas de efluxo, tanto na membrana interna quanto na membrana externa, essa pega a penicilina e joga para fora (aumenta o efluxo) Aumento da beta lactamase Diminuição da afinidade de PLP As bactérias adquirem resistência às penicilinas através dos seguintes mecanismos, decorrente do modo de ação desses antibióticos: ✓ A inativação enzimática pelas beta-lactamases biossintetizadas pelas bactérias; ✓ Redução da permeabilidade da parede celular bacteriana às penicilinas que, assim, não conseguem alcançar seus locais de ligação representadas por proteínas específicas (PLP) ✓ Alterações conformacionais nessas proteínas de ligação das penicilinas, bloqueando a atividade antibiótica ✓ E o aparecimento do fenômeno da tolerância TOXICIDADE E HIPERSENSIBILIDADE - Algumas pessoas podem apresentar hipersensibilidade ou toxicidade, principalmente pelo grupo do enxofre - As penicilinas são drogas de elevado índice terapêutico e relativamente atóxicas para o homem. - Em certas percentagens em pacientes, observam-se reações alérgicas ou de hipersensibilidade à droga - As formas farmacêuticas atuais mais responsáveis por essas reações são as parentais e as orais. Um paciente que jamais tomou penicilina pode desenvolver reação de hipersensibilidade se esteve exposto anteriormente a fontes naturais de fungos produtores de penicilina. - As reações alérgicas às penicilinas são classificadas como imediatas, aceleradas, tardias e reações menos comuns. - As reações imediatas são as mais perigosas e desencadeiam-se até 30 minutos após a administração, os sintomas são provocados pela liberação de histamina e outras substâncias por mastócitos e basófilos. As reações aceleradas surgem 1 a 72 horas, geralmente não põem a vida em risco. As tardias são as mais frequentes, aparecem dias ou semanas após sua administração e as menos comuns raramente acorrem e são representadas por: febre, anemia hemolítica, infiltração pulmonar, eosinofília, vasculite, eritrema multiforme, etc. ❖ Em geral as penicilinas são bem toleradas → estimula, infelizmente, seu uso incorreto e inapropriado ❖ Efeitos colaterais → em sua maioria se deve á ocorrência da hipersensibilidade ❖ Todas penicilinas → apresentam sensibilização e reatividade cruzada CEFALOSPORINA Embora a figura não mostre, existem, na verdade, 4 gerações de cefalosporina dependendo do espectro de atividade microbiano. Exemplo de cefalosporina de 4ª geração (chamada de antipseudomonas) → cefepima 1ª geração → absorvida de forma variável pelo intestino; Podem ser usado para o tratamento de infecções urinarias ou infecções causadas por estafilococos e estreptococos. 2ª geração → mostra-se ativos microrganismos inibidos por fármacos de 1ª geração. O cefaclor podem ser administrados por cia oral. A dose habitual para adultos é de 10-15mg/Kg/dia. Mostram-se ativas contra o H. influenzea. 3ª geração → em comparação com os agentes de 3ª geração, esses fármacos proporcionam uma cobertura ampliada contra microrganismos Gram-negativos. Alguns desses tem a capacidade de atravessarem a barreira hematoencefálica Mostram-se ativos a Citrobacter, S. marcescens • Farmacocinética: infusão intravenosa níveis séricos de 60 a 140 mcg/mL; Penetram bem nos líquidos corporais e tecidos (exceção de cefoperazona) e todas cefalosporinas orais. • Uso clínico: cefalosporina de 3ª geração são usadas no tratamento de uma ampla variedade de infecções graves causadas por microrganismos resistentes à maioria de outros fármacos Cefamicinas são um grupo de antibióticos beta-lactâmicos . Eles são muito semelhantes às cefalosporinas e as cefamicinas às vezes são classificados como cefalosporinas São mais estáveis que a penicilina e muitas beta- lactamase. EFEITOS COLATERAIS DE CEFALOSPORINA Alergia: produzem sensibilização e podem causar uma variedade de reações de hipersensibilidade idêntica àquelas observadas com as penicilinas. Inclui: anafilaxia, febre e exantemas Toxicidade: produção de dor após injeção intramuscular e tromboflebite após injeção intravenosa Toxicidade renal Podem causar hipoproteinemia (metiltiotetrazol) e distúrbios hemorrágicos. OUTROS FÁRMACOS BETA-LACTÂMICOS Monobactâmicos → espectro de atividade – bastonetes Gram negativos aeróbios. Diferentemente de outros antibióticos beta-lactâmicos, não apresentam nenhuma atividade contra bactérias Gram positivas ou contra anaeróbios. Aztreonan → único monobactâmico disponível nos EUA. Espectro de contra microrganismos Gram negativos → assemelha-se aos das cefalosporinas da 3ª geração Administração intravenosa → a cada 8 horas (dose 1 a 2g) Pacientes alérgicos a penicilina → toleram o Aztreonan sem qualquer reação (anel beta lactâmico aberto e não possui o enxofre no segundo anel) INIBIDORES DE BETA LACTAMASE (ÁCIDO CLAVULÂNICO, SULBACTAM E TAZOBACTAM) Assemelham-se as moléculas beta lactâmicas Exibem ação antibacteriana muito fraca Trata-se de potentes inibidores de beta lactamase bacterianos, mas não todos. Protege as penicilinas hidrolisáveis contra a inativação por essas enzimas Inibidores beta-lactamase → mais ativos contra a classe A. Não são inibidores adequados da classe C (Enterobacter sp.)
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