Tutorial 05 - Talassemias e Leucopenia/Leucocitose

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Tutorial 05 – Módulo XI 
Talassemias 
São desordens hereditárias que causam deficiência na 
síntese das cadeias de globina de hemoglobina, 
recebendo classificação de acordo com o tipo de 
cadeia deficiente (alfa ou beta). 
Por causa disso, as talassemias tem alta variabilidade 
de apresentação clinica, variando desde pctes 
inteiramente assintomáticos, ate indivíduos com 
anemia grave, deformidades osseas e destruição 
acelerada de hemácias. 
Beta-Talassemias 
É a diminuição ou ausência na síntese das cadeias 
beta de globina por um defeito genético pontual de 
um ou dois nucleotídeos envolvidos na expressão do 
gene produtor dessa cadeia. 
→EPIDEMIOLOGIA: forma mais comum no Brasil, 
sendo a terceira hemoglobinopatia mais regristada, 
ficando atrás da falciforme e da SC. 
Isso ocorre porque é altamente prevalente em 
italianos e gregos, e eles colonizaram mais a região sul 
do pais, tendo uma prevalência maior alí. 
→ASPECTOS GENÉTICOS: a cadeia beta da globina fica 
no cromossomo autossômico 11, junto com os genes 
pra cadeia delta e gama. 
Podem ter muitas mutações possíveis, em torno de 
200, e elas determinam o tipo de apresentação 
genética da beta-talassemia 
o Um gene totalmente incapaz de produzir a 
cadeia beta = gene Beta°. 
o Um gene que produz menos cadeia beta que 
o normal = gene Beta+. 
E assim podemos ter os seguintes genótipos com a 
combinação dos genes: 
→ B/B = pessoa normal 
→ B°/B° = pessoa que não produz cadeia beta, 
homozigotico pra gene não produtor. 
→ B+/B+ = pessoa que produz baixa quantidade 
de cadeia beta, sendo homozigoto pra 
produção deficiente (beta-talassemia 
intermediaria). 
→ B°/B+ = pessoa com produção baixíssima de 
cadeia beta, heterozigota pros dois genes 
(beta-talassemia major ou anemia de Cooley). 
→ B°/B e B+/B = pessoa com produção baixa de 
cadeia, mas que tem um gene normal (beta-
talassemia minor ou traço talassemico). 
A gravidade da anemia e do quadro dependem da 
quantidade total de cadeia beta produzida pelos dois 
alelos, um alelo materno e ou paterno. 
→FISIOPATOLOGIA: após a diminuição ou ausência da 
cadeia beta de globina, ocorrem consequências nas 
células eritroides como: 
→ Diminuição da síntese de hemoglobina, 
gerando microcitose, hipocromia e anemia. 
→ Aumento de cadeias alfa no citoplasma do 
eritroblasto, que quando livres podem se 
precipitar e se tornar insolúveis, tendo um 
efeito toxico que causa destruição dos 
eritroblastos na MO (eritropoese ineficaz). 
Na Beta-talassemia Major, apenas 15 a 30% dos 
eritroblastos escapam da destruição medular. 
Os poucos eritrócitos que sobrevivem á deficiência 
originam hemácias defeituosas, as quais possuem 
corpúsculos de inclusão, deixando elas mais 
suscetíveis á destruição dos macrófagos esplênicos, 
tendo hemólise extravascular crônica. 
→ Ou seja, a anemia aqui é consequência da 
redução da síntese de Hb, da eritropoese 
ineficaz e da hemólise crônica extravascular. 
A eritropoiese ineficaz estimula a absorção intestinal 
de ferro, levando à hemossiderose (ou 
hemocromatose), sendo chamado de 
hemocromatose eritropoética. 
→QUADRO CLINICO E LABORATORIAL: depende da 
apresentação genica. 
Beta-talassemia Major (Anemia de Cooley) = tipo mais 
clássico, acontece em pctes homozigoticos pro gene 
B°, podendo ser também em pctes com B°/B+ ou 
homozigoticos pro B+. 
O quadro se inicia após 6 meses do nascimento, 
quando a Hb F (afla2gama2) começa a diminui na 
circulação, causando sobra das cadeias alfa. 
A partir dos 6 meses, a doença se instala com anemia 
grave e icterícia, deformação óssea por ritmo 
acelerado destruição, hiperplasia eritroide (expansão 
da MO e deformidade óssea), crescimento e 
desenvolvimento deficiente, resposta imunológica 
deficiente, litíase biliar por hemólise crônica, ulceras 
maleolares e hepatoesplenomegalia. 
→ O pcte fica com proeminência dos maxilares, 
aumento da arcada dentaria superior, com 
separação dos dentes e bossa frontal (facie de 
esquilo). 
 
Nos achados laboratoriais: 
→ Anemia grave, com microcitose e hipocromia, 
VCM diminuído e CHCM 23-32g/dL. 
→ Hemólise extravascular com aumento da 
bilirrubina indireta, aumento do LDH, redução 
da haptoglobina e reticulocitose. 
→ Leucocitose periférica, plaquetometria normal 
→ Anisopoiquilocitose 
→ Fragilidade osmótica das hemácias é reduzida 
Beta-talassemia intermediaria = mais brando, pois os 
pctes possuem produção intermediaria, como o nome 
já diz, das cadeias beta, e assim o pcte tem 
diagnostico mais tardio, sendo na fase adulta ou 
adolescente. 
São indivíduos com anemia crônica, Hb entre 6-9, Ht 
entre 18-27%, com deformidades características, 
icterícia intermitente, episódios de litíase biliar, 
esplenomegalia moderada, 
crescimento/desenvolvimento/fertilidade 
preservados e absorção de Fe intestinal aumentado 
(mesmo mecanismo da anemia major). 
Laboratorialmente, os índices hematimétricos e a 
hematoscopia de sangue periférico são idênticos aos 
da beta-talassemia Major, sendo diferenciado apenas 
pelo grau de anemia. 
Beta-talassemia minor = tipo benigno, ate 
assintomático, descoberta ao acaso, referida como 
traço talassemico. 
Alguns tem anemia discreta com Hb > 10 g/dL, 
enquanto outros podem apresentar anemia de fato. 
Microcitose e hipocromia presentes, com hemácias 
periféricas em alvo e pontilhado basofilico 
Aqui importa a genética, mais do que o clinico, pois 
precisamos saber a chance de transferir o gene pros 
filhos, tendo 25% da prole ter talassemia major. 
→DIAGNÓSTICO: o padrão-ouro é a eletroforese de 
hemoglobina, pois vai quantificar os tipos de 
hemoglobinas presentes. 
Lembrar que o normal é 97% de HbA1, 2% de HbA2 e 
1% de Hb F. 
Nessas talassemias, a deficiência da cadeia beta faz 
com que as hemoglobinas formadas por outras 
cadeias se sobressaiam, como a HbA2, que tem 
valores entre 3-8% e a Hb F pode passar de 90%, 
dependendo do grau de deficiência. 
A radiografia do crânio, no tipo major, pode revelar 
expansão medular, adelgaçamento da cortical, 
alargamento da cavidade medular e imagem de 
cabelos na extremidade. Na radiografia de mao tem 
como ver adelgaçamento cortical com expansão dos 
espaços entre as trabéculas osseas. 
 
→TRATAMENTO: dividido conforme o grau de beta-
talassemia. 
Tratamento do tipo Major = baseado na 
hipertransfusao crônica, controlando hiperplasia 
eritroide desordenada ao retirar o estimulo anêmico 
pra produção de eritropoietina. 
Fornecer hemácias com hemoglobina normal em 
doses de 5-10ml/kg a cada 3-5 semanas, mantendo 
Hb media de 12g/Dl 
Assim as crianças recuperam o desenvolvimento, 
reduzindo risco de infecções e controla 
hepatoesplenomegalia. 
A complicação disso é a hemocromatose secundaria 
transfusional, ou seja, tem que acompanhar as 
dosagens férricas do pcte (transferrina, ferritina e Fe). 
Pra isso da pra usar deferoximna, um quelante do 
ferro, ou deferasirox. 
Ainda tem como fazer o transplante alogenico de 
medula, que é o transplante de células-tronco, um 
tratamento excelente quando indicado corretamente: 
→ Crianças com hepatomegalia e fibrose 
periportal, em uso de quelante de ferro. 
→ Crianças com hepatomegalia ou fibrose 
periportal classe II, com taxa de sobrevida 
caindo. 
→ Crianças com hepatomegalia e fibrose 
periportal classe III, chance de cura inferior a 
50%. 
Tratamento do tipo Intermediario = devem ser 
acompanhados pra avaliação continua de seus 
sintomas e função cardíaca, além de sinais de 
sobrecarga de ferro. 
Indicado reposição diária de folato em 1mg. 
Mesmo sem transfusões, muitos pctes evoluem pra 
hemocromatose, então devem ser acompanhados 
As hemotransfusoes são apenas indicadas quando 
pctes são sintomáticos e com sinais de IC. 
Caso a ferritina esteja > 1.000ng/ml, pode ser 
realizada terapia com quelante de ferro. 
Tratamento do tipo Minor = não exige tratamento,apenas aconselhamento sobre a genética envolvida. 
→PROGNÓSTICO: crianças com o tipo major que não 
são tratadas recebendo a hemotransfusao esporádica, 
e que também não falecem por morte precoce de 
anemia, possuem efeitos deletérios da hiperplasia 
eritroide exagerada: 
→ Déficit de crescimento e desenvolvimento 
→ Deformidades osseas 
→ Infecções recorrentes 
Alfa-Talassemias 
Tem elevada prevalência em populações da Ásia, em 
especial chineses, bem como populações do oeste 
africano. 
→ASPECTOS GENÉTICOS: os genes da cadeia alfa são 
quatro e estão localizados no cromossomo 
autossômico 16, em que dois alelos estão presentes 
em cada braço do cromossomo. 
Aqui as mutações não são pontuais, e sim são 
deleções de um ou mais genes alfas, sendo os 
genótipos seguintes: 
→ AA/A_ = apenas uma deleção, pcte carreador 
assintomático. 
→ AA/__ = duas deleções, pcte heterozigoto A°, 
sendo classificado com alfa-talassemia minor. 
→ A_/A_ = duas deleções homozigoticas, sendo 
classificado como A+ e alfa-talassemia minor. 
→ A_/__ = três deleções, doença da Hb H. 
→ __/__ = quatro deleções, hidropsia fetal. 
O normal é AA/AA. 
→ A° é deleção em ambos os genes no mesmo 
cromossomo. 
→ A+ é deleção apenas de um gene de um dos 
braços cromossomais. 
→MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: dividida conforme a 
quantidade de deleções, sendo que os sintomas da 
doença so aparecem com 3 ou mais deleções, e as de 
numero menor são traços talassemicos. 
Hidropsia fetal = é a ausência de cadeias alfa, sendo 
incompatível com a vida fora do útero, ou seja, resulta 
em natimorto ou nascimento com mortalidade logo 
após o parto. 
Isso ocorre porque a única que cadeia que substitui a 
cadeia alfa é a cadeia embrionária, e ela fica ativa 
somente na vida embrionária. 
 
A partir do nascimento, a síntese de cadeias alfas é 
essencial pra produção da Hb F, mas não tem, então 
as cadeias gama se juntam e formam tetrâmeros de 
Hb Barts, os quais se ligam irreversivelmente com o 
O2, causando hipóxia grave e falência cardíaca com 
edema (hidropsia). 
Doença da Hemoglobina H = é quando tem ausência 
de três genes, permitindo nascimento de uma criança 
já anêmica. 
O quadro é como se fosse uma beta-talassemia 
intermediaria, com hemólise extravascular, 
esplenomegalia moderada, eritropoese 
moderadamente ineficaz, anemia moderada 
microcitica hipocromica. 
Os pctes geralmente chegam a fase adulta sem 
necessidade de hemotransfusao, porque a sobra de 
cadeias beta na falta de cadeias alfa não gera efeito 
toxico, ao contrario do que ocorre na beta-talassemia. 
Assim são formados tetrâmeros de cadeia beta, 
denominados Hb H, podendo se precipitar nas 
hemácias e colorando elas com azul brilhante de 
cresil. 
Alfa-talassemia minor = assintomáticos, microcitose e 
hipocromia, VCM de 72 fl, CHCM de 31. 
Aqui a preocupação é a genotipagem pra identificar a 
transição pros filhos. 
→DIAGNÓSTICO: padrão-ouro é a confirmação por 
eletroforese de hemoglobina. 
Na doença por Hb H o percentual de Hb H detectado 
varia entre 5-40%, enquanto que a HbA2 e a HbF 
estão proporcionalmente normais ou reduzidas. 
É mais difícil de diagnosticar, sendo necessário 
estudos genéticos. 
→TRATAMENTO: apenas indicado na doença de Hb H, 
sendo semelhante ao tipo beta-talassemico 
intermediário, indicação pra hemotransfusao, 
quelação de ferro, esplenectomia e reposição de 
folato. 
Distúrbios das Células Brancas 
A contagem periférica normal de glóbulos brancos 
varia entre 4.500-10.000/microlitros, sendo composta 
por neutrófilos, linfócitos, monócitos, basófilos e 
eosinófilos, nos quais os neutrófilos representam 60%. 
As alterações nas contagens podem ser por: 
→ Elevação, ocorrendo por aumento da 
produção ou liberação dos que estão 
armazenados na MO ou aderidos nos tecidos 
= leucocitose. 
→ Redução, que acontece por diminuição da 
produção, aumento da marginalização ou da 
destruição celular, podendo ser secundaria a 
doenças ou medicamento, ou ainda primaria = 
leucopenia. 
 
Leucocitose – aumento da contagem de leucócitos. 
→NEUTROFILIA: aumento do numero de neutrófilos 
circulantes > 75x 109/L. 
A maioria dos casos é reacional ou secundário a um 
processo inflamatório, ou seja, infecções, inflamação 
crônica, estresse, drogas, neoplasia não hematológica, 
estimulação medular e etc. 
As causas primarias são congênitas, como hereditária, 
síndrome de Down e deficiência de adesão 
leucocitária LAD, ou ainda adquiridas, como leucemia 
mieloide crônica drogas mieloproliferativas. 
→ Infecção = maioria por bacteriana aguda com 
desvio a esquerda, significando circulação de 
células mieloides imaturas. 
Relacionado com liberação maior de bastonetes. 
Ocorre horas após a infecção, e o esfregaço do sangue 
mostra granulação toxica, corusculo de Dohle e 
vacúolos citoplasmáticos. 
→ Inflamação crônica = resulta do aumento de 
neutrófilos e monócitos em oposição á 
alteração na destruição de neutrófilos. 
Muitas citocinas, como o (TNF-α), CSF de granulócitos, 
CSF de granulócitos-macrófagos, proteína inflamatória 
do macrófago, IL-1, 6 e 8 estão envolvidos nessa 
estimulação. 
Aqui inclui tabagismo, podendo causar neutrofilia nos 
fumantes crônicos e podendo persistir 5 anos depois 
do abandono do cigarro. 
O estresse também pode causar, após exericicios, 
cirurgia ou estresse mesmo, sendo por efeito das 
catecolaminas sobre os neutrófilos marginais. 
→ Induzida por medicamentos = corticoides, 
beta-agonistas, lítio, G-CSF ou GM-CSF. 
→ Estimulo medular 
→ Malignidades não hematológicas = tumores 
de pulmão, língua, rins, bexiga. 
As causas primarias incluem: neutrofilia hereditária, 
neutrofilia idiopática crônica, pos-esplenectomia, 
urticaria familiar ao frio, anomalia de pelger-huet, 
síndrome de Down, deficiência de adesão leucocitária, 
leucemia mieloide crônica e outros distúrbios 
mieloproliferativos. 
Manifestações e diagnóstico da Neutrofilia = o tipo 
adquirido é visto como sinal de um sistema 
hematopoiético saudável, respondendo a estresse 
externo, então não precisa avaliar a MO. 
A persistência na ausência de inflamação, infecção, 
neoplasias e drogas deve ser avaliada pra doença 
mieloproliferativa primaria ou neoplasia 
hematológica. 
 
→MONOCITOSE: monócitos > 500/microL, geralmente 
por inflamação crônica resultante de infecções como 
TB, sífilis, endocardite bacteriana subaguda, doença 
autoimune ou por doença granulomatosa e 
sarcoidose. 
Observada em pré-leucemicos e na neutropenia 
crônica, após uma esplenectomia e na recuperação de 
uma supressão medular. 
→LINFOCITOSE: linfócitos > 5.000/microL. 
As causa mais comuns são infecções virais, como vírus 
EP e vírus da hepatite 
Outra infecções são toxoplasmose e a babesiose, 
reação de hipersensibilidade, transtornos primários 
como leucemia linfocitica crônica e linfocitose 
monoclonal de células B. 
→EOSINOFILIA: eosinófilos > 400/microL. 
Importante saber que os eosinófilos se proliferam 
pela IL-5 e tem papel de fagocitose e modulação da 
toxicidade por degranulaçao do mastócito em reações 
de hipersensibilidade (reações a drogas, alergias, 
atopia e asma). 
Associado com varias infecções, principalmente 
parasíticas e fungicas, condições inflamatórias e 
autoimunes. 
Leucopenia – redução da contagem de leucócitos. 
→NEUTROPENIA: baixos neutrófilos circulantes com 
reserva neutrofilica baixa ou normal, isso aumenta 
risco de infecções, dependendo do armazenamento. 
Contagem < 1.500/microlitro. 
Causas primarias incluem: neutropenia étnica branca, 
neutropenia congênita severa e neutropenia cíclica. 
Causas secundarias incluem: neutropenia relaciona a 
infecções (varicela, sarampo, rubéola, hepatite A e B, 
VEB, influenza, parvovirus e CMV) 
O HIV e a AIDS podem causar leucopenia e 
neutropenia em decorrência de aumento do 
sequestro secundário a esplenomegalia. 
Variasinfecções atípicas como por mycobacterium, 
erliquiose, e etc. 
Pode ser também por neutropenia induzida por droga, 
devido a lesão medular, neutropenia imune, 
relacionada ao aumento da marginação e 
hiperesplenismo (aumento da ativação do 
complemento, C5a torna os neutrofils mais aderentes 
aos vasos), e por deficiência nutriocional (B12, folato 
e cobre). 
Características clinicas da neutropenia: essa condição 
fica evidente quando resulta em infecções, ou seja < 
500/microlitro. 
Os sintomas da infecção ficam acentuados por causa 
da falta de neutrófilos, e assim a febre em pctes desse 
tipo é uma emergência. 
O esfregaço pode ser útil, pois mostra a elevação de 
bastonetes e evidencia de granulação toxica. 
Um quadro mais severo é associado a infecções da 
boca e da garganta, podendo ter ulceras dolorosas e 
intratáveis. 
A neutropenia induzida por droga é a causa mais 
comum de neutropenia adquirida. 
Hemograma completo, esfregaço e níveis de vitamina 
B12 e folato também devem ser realizados. 
Exame da MO é útil em pctes com neutropenia 
crônica, sem histórico de infecção ou exposição a 
droga, deficiência evidente de folato ou B12. 
Tratamento da neutropenia: o manuseio depende da 
etiologia, gravidade, febre ou infecção. 
No caso de febre, realizar cultura, dar ATB no 
momento, pois resultou em beneficio clinico. 
Pacientes com neutropenia imunomediada são 
tratados com terapia imunossupressora → 
corticosteroides, globulina antitimocítica, ciclosporina, 
ou uma combinação destes. 
Pacientes com neutropenia crônica tem infecções 
recidivantes → tratamento rigoroso com antibióticos, 
antifúngicos e antivirais adequados são essenciais. 
 
Fatores de Crescimento Mieloides 
Estimulam a proliferação e a diferenciação da 
linhagem mieloide ao interagirem com receptores 
específicos presentes nas células progenitoras 
mieloides. 
Existe semelhança com o receptor da eritropoietina, 
pois são membros da família JAK-STAT. 
→FATORES DE ESTIMULAÇÃO DAS COLÔNICAS DE 
GRANULÓCITOS-MACRÓFAGOS: 
→ SARGRAMOSTIM: é o GM-CSF recombinante 
humano, mas também uma glicoproteína que 
é produzida por leveduras. 
É um fator de crescimento multipotencial, ou seja, 
estimula a proliferação e diferenciação das células 
progenitoras granulociticas imaturas e na fase final de 
maturação (em dois estágios). 
É usado pra encurtar o período de neutropenia e 
reduzir morbidade em pctes submetidos a 
quimioterapia. Também estimula mielopoiese em 
pctes com neutropenia cíclica, mielodisplasia, anemia 
aplasica associada a AIDS, neutropenia agrave após 
transplante. 
A ação é aumentar a G-CSF, aumentando a contagem 
de neutrófilos e encurtando o período cíclico, 
impedindo também infecções bacterianas 
recorrentes. 
Administrado SC ou EV de 3-6 horas, meia vida de 2-3 
horas. 
Provoca redução inicial dos leucócitos por meio do 
sequestro pulmonar, com aumento da contagem em 
7-10 dias, e retorna aos níveis basais dentro de 2-10 
dias após suspensão 
Efeitos adversos incluem dor óssea, febre, mal-estar e 
exantema. 
→FATOR DE ESTIMULAÇÃO DAS COLÔNIAS DE 
GRANULÓCITOS: 
→ FILGASTRIM: é o C-CSF recombinante 
humano, e derivado de uma glicoproteína 
produzida pela E. coli. 
A ação é aumentar a produção de neutrófilos de 
potencializa as funções fagociticas e citotóxicas dessas 
células, também aumenta a mobilização das células-
tronco pro sangue periférico. 
Usa no tratamento de neutropenia grave após 
transplante de células-tronco e quimioterapia, em 
pctes com mielodisplasias ou aplasias também. 
Ocorre encurtamento do tempo de neutropenia, 
diminuindo morbidades secundarias ás infecções, e 
consequentemente diminui internações por 
neutropenia febril. 
Administrado SC ou EV, diariamente. 
Efeitos adversos incluem dor óssea.