Antimicrobianos: Uso Clínico e Propriedades

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ANTIMICROBIANOS
· Bases teóricas e uso clínico.
· Diversos estudos têm demonstrado que aproximadamente 50% das prescrições médicas de antimicrobianos são feitas de forma inadequada.
· O uso excessivo destes fármacos não apenas está associado à emergência e seleção de cepas de bactérias resistentes, mas também a eventos adversos, elevação dos custos e da morbi-mortalidade.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS ANTIMICROBIANOS 
(Farmacocinética e Farmacodinâmica)
· O melhor antibiótico é aquele que com menor concentração inibitória mínima (pois quer dizer que ele consegue ser eficaz na menor quantidade possível, diminuindo a ocorrência de resistência bacteriana)
MECANISMO DE AÇÃO
B-LACTÂMICOS
• Núcleo estrutural o anel ß-lactâmico, o qual confere atividade bactericida.
• Os mecanismos de ação e de resistência são comuns a todos!
• AÇÃO: interfere na síntese do peptideoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana).
• Penetram na bactéria através das porinas presentes na membrana externa da parede celular bacteriana.
• Não devem ser destruídos pelas ß-lactamases produzidas pelas bactérias.
• Devem ligar-se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da síntese da parede bacteriana.
Os mecanismos de resistência serão comuns a todos os beta-lactâmicos.
► penicilinas
► cefalosporinas
► carbapenens
► monobactans
B-LACTÂMICOS (RESISTÊNCIA)
• Produção de ß–lactamases pelas bactérias: enzimas que destroem o anel beta-lactâmico • Modificações estruturais das proteínas ligadoras de penicilina (PLP). • Diminuição da permeabilidade bacteriana ao antimicrobiano através de mutações e modificações nas porinas, proteínas que permitem a entrada de nutrientes e outros elementos para o interior da célula. 
PENICILINAS (CLASSIFICAÇÃO)
• Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas;
• Aminopenicilinas;
• Penicilinas resistentes às penicilinases;
• Penicilinas de amplo espectro (inibidores de ß-lactamase).
INDICAÇÕES: Pneumonias, otites e sinusites, faringites e epiglotites, Infecções cutâneas, meningites, bacterianas, infecções do aparelho reprodutor, endocardites bacterianas e Profilaxia.
BENZILPENICILINA OU PENICILINAS NATURAIS
Também acabam sendo a droga de escolha para algumas espiroquetas: ex.: sífilis
✓ Penicilina cristalina aquosa: exclusivamente IV
✓ Penicilina G procaína: IM
✓ Penicilina G benzatina: IM
✓ Penicilina V: VO
Cobrem gram (+), gram (–) (lembrando que gram – tem grande capacidade de desenvolver beta-lactamase, criando resistência) e também cobrem anaeróbios;
Penicilina cristalina: utilizadas para doenças de sistema nervoso central, pois atravessa a BHC (a penicilina benzatina não atravessa) Atualmente a Penicilina benzatina serve para: tratar sífilis (e não neurossífilis), profilaxia de febre reumática e eventualmente profilaxia para infecções de pele recorrente (PARAR DE DAR BENZETACIL PARA TUDO, pois é uma penicilina de depósito) 
AMINOPENICILINAS (SEMI-SINTÉTICAS)
✓ Ampicilina VO/IV: serve para todas aquelas indicações já citadas e também tem indicação para enterococos (quando sensível) ✓ Amoxacilina VO: quando associada com inibidor da beta-lactamase vira uma penicilina de amplo espectro
PENICILINAS RESISTENTES ÀS PENICILINASES (ANTIESTÁFILOCÓCICAS)
A melhor droga anti-estafilococos é a oxacilina! Quando falamos em estafilo dividimos em dois grupos, aqueles que são meticilinos sensíveis ou meticilinos resistentes. Nos meticilinos sensíveis o protótipo de tratamento será a oxacilina. Piperacilina + tazobactam: tem amplo espectro pois possuem beta-lactamase → assim são melhores para gram negativos, pois destruímos o mecanismo de resistência dessas bactérias → é a primeira com ação anti-pseudomonas 
PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO (INIBIDORES DE B-LACTAMASE)
Piperacilina/tazobactan → ação antipseudomonas
CEFALOSPORINAS 1ª GERAÇÃO
Quanto mais você caminha nas gerações, mais você reforça sua cobertura para gram+. Elas tem grande cobertura para gram+ e uma certa dificuldade para gram (-).
As gestantes podem tomar todas as penicilinas e cefalosporinas. Na verdade, todos os beta-lactâmicos podem ser dados para gestantes. São drogas que não tem ação anaerobicida, salvo uma exceção que é a cefoxitina. São muito utilizadas em profilaxias cirúrgicas.
CEFALOSPORINA 2ª GERAÇÃO
Cefoxitina → A única das cefalosporinas que tem uma ação para anaeróbio.
CEFALOSPORINA 3ª GERAÇÃO
Aqui você ganha um incremento ENORME de cobertura para GRAM (-). É uma das classes que mais induz resistência bacteriana
• Cefotaxima
• Ceftriaxona: não dá cobertura para pseudomonas
• Ceftazidima → cobre pseudomonas
Lembrando que as pseudomonas são todas resistentes a cefalosporinas de 3ª geração, salvo ceftazidima.
CEFALOSPORINAS 4ª GERAÇÃO
Tem uma resistência maior a betalactamase, tem cobertura maior ainda para gram (–) multirresistentes. Porém na prática clínica estamos percebendo que quase todas as bactérias multirresistentes estão resistentes ao cefepime.
CARBAPENENS
• Estáveis à maioria das ß– lactamases.
• Ertapenem não tem atividade contra P. aeruginosa e A.baumannii → então não é uma droga boa, caindo em desuso.
Porém com o tempo as bactérias desenvolveram as carbamapenases. As bactérias KPC são klebsielas produtoras de carbamapenazes; Cobre gram (-) de forma excelente, cobre gram (+) com algumas exceções e cobrem anaeróbios (sendo uma ótima drogas para anaeróbios). Na prática clínica o melhor é o meropenem 2g a cada 8 horas (dose plena).
MONOBACTANS
• Gran – (enterobacteriaceas).
• Exclusiva para gram negativos
Problema: Basicamente não podem ser usados isoladamente, pois sozinho é muito indutor de resistência, e preferencialmente tem que ser associado com algum ATB bactericida.
QUINOLONAS
• Inibem a atividade da DNA girase ou topoisomerase II, enzima essencial à sobrevivência bacteriana.
• Assim como as cefalosporinas elas evoluem por geração
• 1ª geração: ácido nalidíxico e ácido pipemídico: foram totalmente abolidos: risco de ruptura de ligamentos, deficiências ósseas, etc.
• 2ª geração: norfloxacino, ciprofloxacino (mais usadas)
 
Ciprofloxacino: tem poder antipseudomonas, dá boa cobertura para gram (-) e gram (+).
É ao contrário, da segunda para a quarta geração nós perdemos a cobertura para gram (-).
A moxifloxacino e levofloxacino dão cobertura para a parte respiratória: você amplia o espectro para germes atípicos, além da cobertura de gram (+) e gram (-).
NÃO DÁ COBERTURA PARA ANAERÓBIOS.
Levo e moxi além disso, tem facilidade de uso diário, pois são doses únicas diárias. 
AMINOGLICOSÍDEOS
• Ligam-se à fração 30S dos ribossomos inibindo a síntese proteica ou produzindo proteínas defeituosas.
•Resistência: alteração dos sítios de ligação no ribossomo; alteração na permeabilidade; modificação enzimática da droga.
Aqui o carro chefe são bactérias gram (-); eles têm grande resistência a beta-lactamases, o problema é que são drogas que não conseguem atingir concentrações ideais em determinados tecidos.
MACROLÍDEOS
• Ação: inibição da síntese protéica dependente de RNA.
• Bactérias atípicas: Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia spp.
• Resistência: ↓ da permeabilidade da célula ao antimicrobiano, alteração no sítio receptor da porção 50S do ribossoma e inativação enzimática.
Vieram para dar cobertura para bactérias atípicas: mycoplasma, legionella e clamídia.
Não tem cobertura para anaeróbios, cobertura muito fraca para gram – e cobertura ótima para gram + e germes atípicos.
Droga boa para vias respiratórias. Também tem ação sobre o treponema, tem ação nas uretrites gonocócicas também tem ação excelente e demais outras doenças (até espiroquetas como a leptospirose, mesmo não sendo a droga de escolha, claro).
NITROIMIDAZÓLICOS
• Bactérias anaeróbicas estritas e certos protozoários como amebíase, tricomoníase e giardíase.
• Ação: inativação do DNA, impedindo a síntese enzimática das bactérias.
• A grande indicação é para anaeróbios: não cobre gram + nem gram negativo.
Também é usado para tratar amebíase,estrongiloidiase, giardíase – então utiliza tanto para bactérias quanto para parasitas intestinais. Podemos usar até nas vulvovaginites para matar bem a gardnerella.
LINCOSAMINAS
• Ação: Inibem a síntese proteica nos ribossomos. 
• Resistência: alterações no sítio receptor do ribossoma.
· Clindamicina VO/IV
· Lincomicina: saiu do mercado 
A grande ação é para gram + e anaeróbios
É bacteriostático, boa para tratar infecções de boca, infecções de pele (strepto, estafilo), vantagem de conseguir internar o paciente e depois trocar para medicação oral e mandar para casa.
SULFONAMIDAS
• Ação: bacteriostático (inibe o metabolismo do ácido fólico). 
• Pega gram + e – e não pega anaeróbios
· Sulfametoxazol/trimetoprim
· Sulfadiazina: também é utilizada para tratar alguns tipos de protozoários como a toxoplasmose Sulfadiazina: também foi muito usada para tratar paracoco
CLORANFENICOL
• Ação: inibindo a síntese proteica da bactéria. 
• Indicação: infecções por enterococos resistentes à vancomicina, salmoneloses, ricketsioses ou erlickiose, alternativa nas meningites.
Droga que antigamente foi muito usada e hoje não mais. Tem risco de desenvolvimento de aplasia de medula quando em uso prolongado.
GLICOPETÍDEOS
• Inibe a síntese do peptideoglicano, além de alterar a permeabilidade da membrana citoplasmática e interferir na síntese de RNA citoplasmático. 
► Vancomicina IV - 1g a cada 12 horas 
► Teicoplamina IV/IM Só dão cobertura para gram (+) resistentes a oxacilina Pode causar disfunção renal, então tem que tomar muito cuidado
Tem penetração subótima no SNC (porém ainda assim conseguem penetrar).
OXAZOLIDINONAS
• Ação: inibição da síntese proteica (bacteriostática). 
• Linezolida VO/IV → são caras Exclusiva para gram (+)
ESTREPTOGRAMINAS
• Ação: inibe a síntese proteica bacteriana. 
• Indicação: estafilococos resistentes a oxacilina e vancomicina.
· Quinopristina e Dalfonopristina= 7,5 mg/kg (8/8h ou 12/12h) Excelente para gram (+), porém não emplacou, é uma droga que teve um uso subótimo e acabou meio que saindo do mercado.
TETRACICLINAS
•Espectro: bactérias gram-positivas, gram-negativas aeróbias e anaeróbias, espiroquetas, riquétsias, micoplasma, clamídias e alguns protozoários. 
• Inibição: síntese proteica.
Muito usadas! Boas quando sabemos enquadras na indicação certa. Com o advento das resistências bacterianas, tem indicações em doenças específicas Não tem ação potente contra anaeróbias; hoje temos usado como opção terapêutico a aminociclina que é derivada da tetraciclina em infecções mais resistentes (porém sempre em associação) Tetraciclina trata gonorreia, clamídia, donovanose, linfogranuloma venéreo, doença do carrapato, espiroquetas (leptospirose em casos leves), etc. 
GLICILCICLINAS
• Inibe a tradução proteica nas bactérias. 
• Espectro: gran + / Gran - / anaeróbio ( exceto P. aeruginosa e Proteus mirabilis). 
• Veio tentar dar um reforço para infecçõe multi-resistentes, o probelma é que não tem ação para pseudomonas Em infecções hospitalares a pseudomonas é um germe muito importante, então nesses casos, precisa da cultura para confirmar que ela não está presente (o que é uma dificuldade em cidades pequenas). Em estudos recentes: Aumentou o risco de morbi-mortalidade no tratamento de pneumonias hospitalares - É muito usada em infecções graves intra-abdominais por exemplo
POLIMIXINAS
Ação: interagem com a molécula de polissacarídeo da membrana externa das bactérias gram-negativa. Quando nada funciona contra os gram – entramos com as polimixinas. Tem a questão do ajuste de dose bem complicada, com toxicidade hepática, renal e cerebral importante - Não age contra proteus!
DAPTOMICINA
Ação: inibição da síntese de proteínas, DNA e RNA. Espectro: estafilococos resistentes à oxacilina e os enterococos.
Não serve para pulmão: pois o surfactante pulmonar neutraliza a daptomicina Vai servir para infecções sanguíneas, pele, abdominais por exemplo.