Anticorpos e Febre

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Yslane Costa - Medicina 
Anticorpos ou imunoglobulina 
- são proteínas circulantes produzidas em resposta à exposição a estruturas estranhas ( 
antígenos). São diversos e específicos em suas habilidades de reconhecer estruturas 
moleculares estranhas e constituem os mediadores da imunidade humoral contra todas 
as classes de microrganismos. Se ligam a antígenos, atuam pelo sistema imune 
adaptativo. 
- são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócitos B e existem em duas 
formas: anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B funcionam como 
receptores de antígenos e anticorpos secretados neutralizam as toxinas, previnem a 
entrada e espalhamento dos patógenos e eliminam os microrganismos. 
-O reconhecimento do antígeno pelos anticorpos ligados à membrana nas células B 
imaturas, ativa esses linfócitos a iniciarem uma resposta imune humoral. As células B 
ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos de mesma 
especificidade do receptor do antígeno. As formas secretadas dos anticorpos estão 
presentes no plasma (a porção fluida do sangue), nas secreções mucosas e no 
fluido intersticial dos tecidos. Na fase efetora da imunidade humoral, esses anticorpos 
secretados se ligam aos antígenos e disparam vários mecanismos efetores que 
eliminam os antígenos. 
- A eliminação do antígeno necessita da interação do anticorpo com outros componentes 
do sistema imune, incluindo moléculas tais como proteínas do complemento e células, 
como fagócitos e eosinófilos. 
 -As funções efetoras mediadas por anticorpo incluem: neutralização dos 
microrganismos ou produtos microbianos tóxicos; ativação do sistema 
complemento; opsonização dos patógenos para fagocitose aumentada; 
citotoxicidade mediada por célula e dependente de anticorpo, pela qual os 
anticorpos têm como alvo células infectadas para a lise pelas células do sistema 
imune inato; e ativação de mastócito mediada por anticorpo para expelir vermes 
parasitas 
 Anticorpos são produzidos por plasmócitos nos órgãos linfoides secundários 
e na medula óssea e realizam suas funções efetoras em locais bdistantes de 
onde são produzidos. Os anticorpos produzidos nos linfonodos, no baço e na 
medula óssea podem entrar na circulação sanguínea e, então, circular por todo o 
corpo. Os anticorpos produzidos nos tecidos linfoidesassociados às mucosas são 
transportados através das barreiras epiteliais para o lúmen de órgãos mucosos, 
como o intestino e as vias respiratórias, onde esses anticorpos secretados 
bloqueiam a entrada de microrganismos ingeridos ou inalados. Os anticorpos 
também são ativamente transportados através da placenta para a circulação do 
feto em desenvolvimento. 
 Anticorpos que medeiam a imunidade protetora podem ser derivados de 
plasmócitos produtores de anticorpos de vida longa ou curta. A primeira 
exposição ao antígeno, seja por infecção ou vacinação, leva à ativação de 
linfócitos B virgens e sua diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpos 
e células de memória. A exposição subsequente ao mesmo antígeno leva à 
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ativação de células B de memória e a uma resposta de anticorpos mais intensa e 
rápida 
 Funções efetoras dos anticorpos são mediadas pelas regiões constantes da 
cadeia pesada das moléculas de Ig, e os diferentes isotipos de cadeia pesada 
possuem distintas funções efetoras. Por exemplo, algumas subclasses de IgG 
(IgG1 e IgG3) ligam-se aos receptores Fc de fagócitos e promovem a fagocitose 
de partículas recobertas por anticorpo; IgM e algumas subclasses de IgG (IgG1, 
IgG2 e IgG3, mas não IgG4) ativam o sistema complemento; e IgE liga-se aos 
receptores Fc de mastócitos e desencadeia sua ativação 
 Apesar de muitas das funções efetoras dos anticorpos serem mediadas pelas 
regiões constantes da cadeia pesada da Ig, todas elas são desencadeadas 
pela ligação do antígeno às regiões variáveis. 
 Os anticorpos contra microrganismos e toxinas microbianas bloqueiam a 
ligação desses agentes e suas toxinas aos receptores celulares. Oos 
anticorpos inibem, ou neutralizam, a infectividade de microrganismos, e os 
potenciais efeitos lesivos das toxinas microbianas. 
Muitos microrganismos penetram nas células hospedeiras por meio da ligação 
de determinadas moléculas da superfície presentes na superfície das células 
hospedeiras. Os anticorpos que se ligam a essas estruturas microbianas 
interferem na capacidade desses agentes de interagir com os receptores celulares 
por meio do bloqueio e podem, assim, evitar a infecção. Em alguns casos, os 
anticorpos podem se ligar ao microrganismo e induzir alterações 
conformacionais em moléculas de superfície que impedem a interação do agente 
com receptores celulares. Muitas toxinas microbianas também medeiam seus 
efeitos patológicos pela ligação a receptores celulares específicos. Por exemplo, 
a toxina tetânica liga-se a receptores na placa terminal motora das junções 
neuromusculares e inibe a transmissão neuromuscular, levando à paralisia, e a 
toxina diftérica liga-se aos receptores celulares e entra em várias células, onde 
inibe a síntese proteica. Anticorpos contra tais toxinas dificultam 
estereoquimicamente as interações de toxinas com as células hospedeiras e, 
então, impedem que as toxinas produzam lesão e doença 
 Parasitas helmínticos são eliminados pela ação conjunta de anticorpos, 
eosinófilos e mastócitos, que medeiam a morte e a expulsão desses parasitas. Os 
helmintos (vermes) são muito grandes para serem internalizados por fagócitos, e 
seus tegumentos são relativamente resistentes aos produtos microbicidas dos 
neutrófilos e dos macrófagos. Eles podem, no entanto, ser mortos por uma 
proteína catiônica tóxica, conhecida como a proteína básica principal, presente 
nos grânulos de eosinófilos. Anticorpos IgE e, em menor extensão, anticorpos 
IgG e IgA que revestem os helmintos podem se ligar a receptores de Fc em 
eosinófilos e provocar a desgranulação destas células, liberando a proteína 
básica e outros conteúdos dos grânulos de eosinófilos e, assim, matar os 
parasitas. 
Estrutura do anticorpo 
diferentes anticorpos produzidos por muitos clones de linfócitos B que podem, cada um, 
se ligar a diferentes porções (epítopos) de um antígeno (os chamados anticorpos 
policlonais). 
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Características Gerais da Estrutura do Anticorpo 
 
Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características 
estruturais básicas, mas apresentam variabilidade nas regiões onde os antígenos se 
ligam. (variabilidade das regiões de ligação do antígeno é responsável pelos diferentes 
anticorpos se ligarem a um grande número de antígenos estruturalmente diversos 
Uma molécula de anticorpo tem a estrutura simétrica do núcleo 
composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas 
(Fig. 5-1). Ambas as cadeias leve e pesada contêm uma série de unidades 
homólogas repetidas, cada uma com cerca de 110 resíduos de aminoácidos de 
comprimento, que se dobram independentemente em um motivo globular que é 
chamado de domínio Ig. Um domínio Ig contém duas camadas de folhas β-pregueadas, 
cada camada composta de três a cinco fitas de cadeia polipeptídica antiparalela (Fig. 5-
2). As duas camadas são mantidas unidas pela ponte dissulfeto, e faixas adjacentes de 
cada folha β são conectadas por pequenas alças. Os aminoácidos localizados em 
algumas destas alças são os mais variáveis e críticos para o reconhecimento do antígeno. 
Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regiões variáveis de aminoterminal (V) 
que participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes 
(C); as regiões C das cadeias pesadas medeiam as funções efetoras. Nas cadeias 
pesadas, a região V é composta de um domínio Ig e a região C é composta de três ou 
quatro domínios Ig. Cada cadeia leve é composta de uma região V no domínio Ig e uma 
região C no domínio Ig.As regiões variáveis são assim chamadas por causa das suas 
sequências de aminoácidos variando entre os anticorpos produzidos pelos diferentes 
clones B. A região V de uma cadeia pesada (VH) e a região V contígua de uma cadeia 
leve (VL) formam um local de ligação do antígeno 
- Pelo fato de a unidade estrutural do núcleo de cada molécula de anticorpo ter duas 
cadeias pesadas e duas cadeias leves, cada molécula de anticorpo tem pelo menos dois 
locais de ligação do antígeno. 
Os domínios Ig da região C são distantes do local de ligação do antígeno e não 
participam no reconhecimento do antígeno. As regiões C da cadeia pesada 
interagem com outras moléculas efetoras e células do sistema imune e medeiam a 
maioria das funções biológicas dos anticorpos. Além disso, as cadeias 
pesadas existem em duas formas que diferem nas terminações carboxiterminais: 
uma forma das cadeias pesadas ancora os anticorpos ligados à membrana nas 
membranas plasmáticas dos linfócitos B, e a outra é encontrada somente nos 
anticorpos secretados. As regiões C das cadeias leves não participam nas funções 
efetoras e não estão diretamente ligadas às membranas das células. 
As cadeias pesadas e leves e as duas cadeias pesadas de cada molécula de anticorpo 
estão covalentemente ligadas por pontes dissulfeto 
Nos anticorpos IgG, essas ligações são formadas entre resíduos de cisteína nos domínios 
CH2, próximas à região conhecida como dobradiça, descrita mais adiante neste capítulo. 
Em outros isotipos, as ligações dissulfeto podem ocorrer em diferentes localizações. 
Interações não covalentes 
Nas moléculas de IgG, a região não pregueada da dobradiça entre os domínios CH1 e 
CH2 das cadeias pesadas é o segmento mais suscetível à clivagem proteolítica. Se a IgG 
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for tratada com a enzima papaína sob condições de proteólise limitada, a enzima age na 
região de dobradiça e cliva a IgG em três pedaços separados. Dois dos pedaços 
são idênticos um ao outro e consistem em cadeia leve completa (VL e CL) associada 
a um fragmento VH-CH1 da cadeia pesada. Esses fragmentos retêm a habilidade de 
se ligar ao antígeno, porque cada um possui domínios VL e CL pareados e são 
chamados de Fab (fragmento, ligação do antígeno). A terceira peça é composta de 
dois peptídios idênticos ligados por dissulfeto, cada um contendo os domínios CH2 e 
CH3 da cadeia pesada. Este pedaço da IgG tem a propensão de se autoassociar e 
de cristalizar em forma de treliça, sendo, assim, chamado de Fc (fragmento, 
cristalizável). 
Muitas outras proteínas no sistema imune, assim como numerosas proteínas sem 
nenhum conhecimento da função imunológica, contêm domínios com uma estrutura 
de dobra da Ig – duas folhas β-pregueadas adjacentes mantidas juntas por uma 
ponte dissulfeto. Todas as moléculas que possuem este tipo de domínio são ditas 
pertencerem à superfamília Ig, e todos os segmentos de genes que codificam os 
domínios Ig destas moléculas parecem ter evoluído de um gene ancestral. Os 
domínios Ig são classificados como do tipo V e do tipo C com base na homologia 
próxima aos seus domínios V da Ig ou C da Ig. Os domínios V são formados a partir 
de um polipeptídio mais longo do que os domínios C e contêm duas fitas β extras 
dentro do sanduíche da folha β. 
Características Estruturais das Regiões Variáveis do Anticorpo 
A maioria das diferenças de sequência e variabilidade entre os diferentes 
anticorpos está confinada a três pequenos trechos na região V da cadeia 
pesada e a três trechos na região V da cadeia leve. 
Segmentos da maior diversidade são conhecidos como regiões hipervariáveis. 
Correspondem a três alças protuberantes conectando fitas adjacentes das cadeias β que 
compõem os domínios V da cadeia pesada da Ig e as proteínas da cadeia leve (Fig. 5-5). 
As regiões hipervariáveis são compostas, cada uma, de 10 resíduos de aminoácidos de 
comprimento. No anticorpo, as três regiões hipervariáveis do domínio VL e as três 
regiões hipervariáveis do domínio VHsão mantidas juntas para criar uma superfície de 
ligação ao antígeno. As alças hipervariáveis podem se assemelhar a dedos protuberantes 
de cada domínio varável, com três dedos de cada cadeia pesada e três dedos de cada 
cadeia leve permanecendo juntos para formar o local de ligação do antígeno (Fig. 5-6). 
Pelo fato de essas sequências formarem uma superfície que é complementar à forma 
tridimensional do antígeno ligado, as regiões hipervariáveis também são chamadas 
de regiões de determinação de complementariedade (CDRs). Procedentes de 
cada região aminoterminal VL ou VH, essas regiões são chamadas de CDR1, CDR2 
e CDR3. As CDR3s de ambos os segmentos VH e VL são as mais variáveis das 
CDRs.. As diferenças na sequência entre as CDRs de diferentes moléculas de anticorpo 
contribuem para superfícies distintas de interação e, dessa maneira, para as 
especificidades dos anticorpos individuais. A habilidade de uma região V em se 
dobrar em um domínio Ig é primordialmente determinada pelas sequências 
conservadas de regiões adjacentes aos CDRs. O confinamento da sequência de 
variabilidade para três trechos curtos permite que a estrutura básica de todos os 
anticorpos seja mantida, a despeito da variabilidade das especificidades entre os 
diferentes anticorpos. 
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A ligação do antígeno pelas moléculas de anticorpo é primariamente uma 
função das regiões hipervariáveis de VH e VL. Análises cristalográficas dos 
complexos antígeno-anticorpo mostram que os resíduos de aminoácidos das regiões 
hipervariáveis formam múltiplos contatos com os antígenos ligados. O contato mais 
extenso é com a terceira região hipervariável (CDR3), que também é a mais variável das 
três CDRs. Entretanto, a ligação do antígeno não é primariamente uma função dos 
CDRs e os resíduos do arcabouço também podem fazer contato com o antígeno. Além 
disso, na ligação de alguns antígenos, um ou mais CDRs podem estar do lado de fora da 
região de contato com o antígeno, não participando, assim, na ligação com ele. 
 
Características Estruturais das Regiões Constantes do Anticorpo 
As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com 
base nas diferenças na estrutura das regiões C da cadeia pesada. As classes de 
moléculas de anticorpo também são chamadas de isotipos e são nomeadas como IgA, 
IgD, IgE, IgG e IgM. 
Em humanos, os isotipos IgA e IgG podem ainda ser divididos em subclasses, ou 
subtipos, intimamente relacionadas, chamadas de IgA1 e IgA2 e IgG1, IgG2, IgG3 e 
IgG4. 
As regiões C da cadeia pesada de todas as moléculas de anticorpo de um isotipo têm a 
mesma sequência de aminoácidos. Esta sequência é diferente nos anticorpos de outros 
isotipos ou subtipos. 
As cadeias pesadas são designadas pela letra do alfabeto grego correspondente ao 
isotipo do anticorpo: IgA1 contém cadeias pesadas α1; IgA2, α2; 
IgD, δ; 
IgE E ; 
IgG1, γ1; IgG2, γ2; IgG3, γ3; IgG4, γ4; e 
IgM, μ. 
 
Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam distintas funções 
efetoras. 
Anticorpos secretados e associados à membrana diferem na sequência de 
aminoácidos da porção carboxiterminal da região da cadeia pesada. Na forma 
secretada, encontrada no sangue e em outros fluidos extracelulares, a porção 
carboxiterminal é hidrofílica. 
As moléculas de IgG e IgE secretadas e Ig de membrana, a despeito do isotipo, 
são monoméricas no que diz respeito à unidade estrutural básica do anticorpo (i.e., 
elas contêm duas cadeias pesadas e duas cadeias leves). 
As formas secretadas de IgM e IgA compõem complexos multiméricos nos quais dois 
ou mais dos núcleos de quatro cadeias das unidades estruturais do anticorpo são 
ligados covalentemente. A IgM pode ser secretada como pentâmeros e hexâmetros 
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do núcleo da estrutura de quatro cadeias, ao passo que a IgA frequentemente é 
secretada como um dímero. 
Como veremos mais adiante,as formas multiméricas dos anticorpos se ligam 
aos antígenos mais avidamente do que as formas monoméricas o fazem, mesmo se 
ambos os tipos de anticorpo contiverem regiões Fab que se ligam individual e 
igualmente bem ao antígeno. 
Os anticorpos de distintas espécies diferem uns dos outros nas regiões C e em 
partes da malha das regiões V. Dessa maneira, quando moléculas de Ig de uma 
espécie são introduzidas em outra (p. ex., anticorpos de soro de cavalo ou anticorpos 
monoclonais de camundongo injetados em humanos), o recebedor as enxerga como 
estranhas, monta uma resposta imune e produz os anticorpos contra as regiões C da 
Ig introduzida. A resposta frequentemente cria um distúrbio denominado doença do 
soro e, então, limita grandemente a habilidade em tratar indivíduos com 
anticorpos produzidos em outras espécies. 
Pequenas diferenças nas sequências estão presentes em anticorpos de indivíduos 
da mesma espécie, refletindo polimorfismos herdados nos genes que codificam as 
regiões C das cadeias pesadas e leves da Ig. Quando um variante polimórfico 
encontrado em alguns indivíduos de uma espécie pode ser reconhecido por um 
anticorpo, as variantes são referidas como alótipos e o anticorpo que reconhece um 
determinante alotípico é chamado de anticorpo antialotípico. As diferenças entre as 
regiões V do anticorpo estão concentradas nos CDRs e constituem os idiótipos dos 
anticorpos. Um anticorpo que reconhece algum aspecto dos CDRs de outro anticorpo 
é assim chamado de anticorpo anti-idiotípico. Existem teorias interessantes de que 
indivíduos produzem anticorpos anti-idiotípicos contra seus próprios anticorpos que 
controlam as respostas imunes, mas existem poucas evidências para suportar a 
importância deste mecanismo potencial da regulação imune. 
Anticorpos Monoclonais 
Um tumor de plasmócitos (mieloma ou plasmacitoma), assim como a maioria dos 
tumores de qualquer origem celular, é monoclonal, produz anticorpos de uma única 
especificidade. A especificidade do anticorpo derivado do tumor não é conhecida; 
assim, o anticorpo do mieloma não pode ser usado para detectar ou se ligar a moléculas 
de interesse. A descoberta de anticorpos monoclonais produzidos por esses tumores leva 
à ideia de que pode ser possível produzir anticorpos monoclonais similares de qualquer 
especificidade desejada com a imortalização de células secretoras de anticorpo 
individuais de um animal imunizado com um antígeno conhecido. O método se baseia 
na fusão das células B de um animal imunizado (tipicamente um camundongo) com 
uma linhagem celular imortalizada de mieloma e o crescimento dessas células sob 
condições nas quais as células não normais e tumorais que não se fundiram não 
sobrevivem. As células fundidas resultantes que cresceram são chamadas de 
hibridomas; cada hibridoma produz somente uma Ig, derivada de uma célula B do 
animal imunizado. Os anticorpos secretados por muitos clones de hibridomas são 
pesquisados para ligação do anticorpo de interesse, e este único clone com a 
especificidade desejada é selecionado e expandido. Os produtos destes clones 
individuais são anticorpos monoclonais, cada qual específico para um único epítopo 
no antígeno usado para imunizar o animal e para identificar os clonessecretores de 
anticorpo imortalizados. 
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Os anticorpos monoclonais têm inúmeras aplicações práticas na pesquisa e 
diagnóstico médicos e na terapia. Algumas das suas aplicações comuns incluem as 
seguintes: 
• Imunodiagnóstico. O diagnóstico de muitas doenças infecciosas e sistêmicas se 
baseia na detecção de antígenos ou anticorpos particulares no sangue, urina ou tecidos 
pelo uso de anticorpos monoclonais em imunoensaios. 
• Identificação tumoral. Anticorpos monoclonais marcados e específicos para várias 
proteínas celulares são usados para determinar a fonte tecidual de tumores por meio da 
coloração de seções tumorais histológicas. 
• Terapia. Avanços na pesquisa médica levaram à identificação de células e 
moléculas que estão envolvidas na patogênese de muitas doenças. Anticorpos 
monoclonais, em razão da sua estranha especificidade, fornecem os meios para 
que essas células e moléculas sejam alvo. Um número de anticorpos monoclonais 
atualmente é usado terapeuticamente. Alguns exemplos incluem anticorpos contra a 
citocina fator de necrose tumoral (TNF) usada para tratamento da artrite reumatoide e 
outras doenças inflamatórias, anticorpos contra CD20 para o tratamento de leucemias de 
célula B e para a depleção das células B em certos distúrbios autoimunes, anticorpos 
contra receptores do fator de crescimento epidermal para serem alvos em células de 
câncer, anticorpos contra fator de crescimento endotelial vascular (uma citocina que 
promove angiogênese) em pacientes com câncer de cólon, e assim por diante. 
Sistema complemento 
 O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores da imunidade 
humoral (quando precisa do antígeno-anticorpo) e é um importante mecanismo efetor 
da imunidade inata. 
 Possui 3 vias: clássica, alternativa e via das lectinas 
 O sistema complemento é composto de proteínas séricas e de superfície celular 
que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de 
maneira altamente regulada para gerar produtos que funcionam para eliminar os 
microrganismos. As proteínas do complemento são proteínas plasmáticas 
normalmente inativas; elas são ativadas apenas em determinadas condições para gerar 
produtos que medeiam várias funções efetoras do complemento. Diversas 
características de ativação do complemento são essenciais para sua função normal. 
• O sistema complemento é ativado por microrganismos e por anticorpos que 
estão ligados aos microrganismos e outros antígenos. 
• A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas 
para gerar complexos de enzimas com atividade proteolítica. Ocorre uma cascata 
de reações que leva ao complexo de ataque a membrana (MAC) – furo na 
mebrana levando a lise osmótica 
• Os produtos de ativação do complemento tornam-se ligados covalentemente a 
superfícies de células microbianas, anticorpos ligados aos microrganismos e 
outros antígenos, e também aos corpos apoptóticos. 
Na fase fluida, as proteínas do complemento são inativas, ou apenas 
transitoriamente (por segundos) ativas, e tornam-se estavelmente ativadas após 
sua ligação a microrganismos, anticorpos ou células mortas. 
• A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que estão 
presentes em células normais do hospedeiro e ausentes nos microrganismos. As 
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proteínas reguladoras são uma adaptação de células normais que minimizam os danos 
mediados pelo complemento às células hospedeiras. Os microrganismos não possuem 
essas proteínas reguladoras, o que permite que a ativação do complemento ocorra nas 
superfícies microbianas. 
Receptores para Proteínas do Complemento 
 Receptor de complemento do tipo 1 (CR1 ou CD35) funciona principalmente 
para promover fagocitose de partículas recobertas por C3b e C4b e remoção dos 
imunocomplexos da circulação. élulas derivadas da 
medula óssea, incluindo eritrócitos, neutrófilos, monócitos, macrófagos, eosinófilos e 
linfócitos T e B 
 receptor do complemento do tipo 2 (CR2 ou CD21) tem como função 
estimular as respostas imunes humorais, aumentando a ativação de 
células B por antígenos e promovendo a retenção de complexos antígenoanticorpo 
nos centros germinativos. resente em linfócitos B, células dendríticas foliculares e 
em algumas células epiteliais 
 receptor do complemento do tipo 3, também chamado Mac-1 (CR3, 
CD11bCD18), é uma integrina que funciona como um receptor para o 
fragmento iC3b gerado por proteólise de C3b 
 receptor de complemento do tipo 4 (CR4, p150,95, CD11c/CD18) é uma 
outra integrina com uma cadeia α diferente (CD11c) e a mesma cadeia β do 
Mac-1. Também se liga a iC3b etem provavelmente uma função semelhante à do 
Mac-1. CD11c é abundantemente expresso em células dendríticas, sendo utilizado 
como um marcador para este tipo de células. 
 O receptor do complemento da família das imunoglobulinas (CRIg) é 
expresso na superfície de macrófagos no fígado e é conhecido como 
célula de Kupffer. CRIg é uma proteína integral de membrana com uma região 
extracelular constituída por domínios de Ig. Liga-se aos fragmentos C3b e iC3b do 
complemento e está envolvido na eliminação de bactérias opsonizadas e de outros 
patógenos transmitidos por via sanguínea 
Regulação da Ativação do Complemento 
A ativação da cascata do complemento e a estabilidade de proteínas ativas do 
complemento são finamente reguladas para evitar a ativação do complemento em 
células normais do hospedeiro e para limitar a duração da ativação do 
complemento, mesmo em células microbianas e complexos antígeno-anticorpo. A 
regulação do complemento é mediada por diversas proteínas circulantes e de 
membrana celular. Muitas dessas proteínas, bem como as várias proteínas das vias 
clássica e alternativa, pertencem a uma família denominada reguladores da atividade 
do complemento (RCA, do inglês regulators of complement activity) e são codificadas 
por genes homólogos que estão localizados de forma adjacente um ao outro no 
genoma. 
Vias de Ativação do Complemento 
Existem três vias principais de ativação do complemento: 
Via clássica, que é ativada por determinados isotipos de anticorpos ligados a 
antígenos; 
Via alternativa, que é ativada na superfície das células microbianas na ausência 
de anticorpo; 
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Via das lectinas, que é ativada por uma lectina plasmática que se liga a resíduos 
de manose em microrganismos 
Funções do Complemento 
 Promover a fagocitose de microrganismos sobre os quais o complemento é 
ativado, estimular a inflamação e induzir a lise desses microrganismos 
 Opsonização e Fagocitose - Os microrganismos sobre os quais o complemento é 
ativado pela via clássica ou pela via alternativa tornam-se revestidos com C3b, 
iC3b ou C4b e são fagocitados pela ligação dessas proteínas aos receptores 
específicos em macrófagos e neutrófilos. Defesa do hospedeiro contra bactérias com 
cápsulas ricas em polissacarídios, tais como pneumococos e meningococos, que é 
mediada primariamente pela imunidade humoral. Os anticorpos IgM contra 
polissacarídios capsulares ligam-se às bactérias, ativam a via clássica do complemento 
e estimulam a eliminação das bactérias por fagocitose no baço. É por isso que 
indivíduos sem obaço (p. ex., como resultado da remoção cirúrgica após ruptura 
traumática ou em pacientes com anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia) 
são suscetíveis a septicemia pneumocócica e meningocócica disseminada 
 Estimulação das Respostas Inflamatórias 
Os fragmentos proteolíticos dos complementos C5a, C4a e C3a induzem 
inflamação aguda, ativando mastócitos, neutrófilos e células endoteliais 
(Fig. 13-17, B). Todos os três peptídios ligam-se a mastócitos e induzem a 
desgranulação, com a liberação de mediadores vasoativos como a histamina. Esses 
peptídios também são denominados anafilatoxinas porque as reações de 
mastócitos que desencadeiam são características de anafilaxia (Cap. 20). Em 
neutrófilos, C5a reforça a motilidade, a adesão firme às células endoteliais e, em altas 
concentrações, o estímulo do burst respiratório e da produção de espécies reativas 
de oxigênio. Além disso, C5a pode atuar diretamente sobre as células endoteliais 
vasculares e induzir aumento da permeabilidade vascular e expressão de Pselectina, o 
que promove a ligação de neutrófilos. Essa combinação de ações de C5a 
em mastócitos, neutrófilos e células endoteliais contribui para a inflamação nos locais 
da ativação do complemento. O C5a é o mediador mais potente de desgranulação de 
mastócitos; C3a é cerca de 20 vezes menos potente; e C4a, aproximadamente 2.500 
vezes menos potente. Os efeitos pró-inflamatórios de C5a, C4a e C3a são mediados 
pela ligação dos peptídios aos receptores específicos em vários tipos celulares. O 
receptor de C5a é o mais bem caracterizado. Ele é um membro da família de 
receptores acoplados à proteína G. O receptor de C5a é expresso em muitos tipos 
celulares, incluindo neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos, macrófagos, 
mastócitos, células endoteliais, células musculares lisas, células epiteliais e astrócitos. 
O receptor de C3a também é um membro da família de receptores acoplados à 
proteína G. 
Citólise Mediada pelo Complemento 
A lise mediada pelo complemento de organismos estranhos é mediada pelo 
MAC. A maioria dos patógenos desenvolveu durante sua evolução paredes celulares 
espessas ou cápsulas que impedem o acesso do MAC em suas membranas celulares. A 
lise mediada pelo complemento parece ser essencial apenas para a defesa contra 
alguns poucos agentes patogênicos que são incapazes de resistir à inserção do MAC, 
como bactérias do gênero Neisseria, que possuem paredes celulares muito delgadas. 
Outras Funções do Sistema Complemento 
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Ao se ligar aos complexos antígeno-anticorpo, as proteínas do complemento 
promovem a solubilização destes complexos e sua eliminação por fagócitos. 
Um pequeno número de imunocomplexos é formado frequentemente na circulação 
quando um indivíduo monta uma vigorosa resposta de anticorpos a um antígeno 
circulante. Se os imunocomplexos se acumulam no sangue, eles podem ser 
depositados na parede dos vasos e induzir reações inflamatórias que danificam os 
vasos e o tecido circundante. 
A proteína C3d gerada a partir de C3 liga-se a CR2 em células B e facilita a 
ativação dessas células e o início das respostas imunes humorais. 
 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
Inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada (semanas a meses ou anos) na 
qual inflamação ativa, destruição tecidual e reparação por fibrose ocorrem 
simultaneamente. Ao contrário da inflamação aguda, que é caracterizada pelas 
alterações vasculares, edema e infiltrado predominantemente neutrofílico, a inflamação 
crônica caracteriza-se por um conjunto de alterações: 
• Infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos. 
• Destruição tecidual, francamente induzida pelos produtos das células inflamatórias. 
• Reparo, envolvendo proliferação de novos vasos (angiogênese) e fibrose. 
A inflamação aguda pode progredir para inflamação crônica. Essa transição ocorre 
quando a resposta aguda não pode serresolvida ou devido à persistência do agente lesivo 
ou por causa da interferência com o processo normal de cura. Alternativamente, 
algumas formas de lesão (p. ex., reações imunológicas, algumas infecções virais) 
engendram uma resposta que envolve inflamação crônica desde o início. 
A inflamação crônica origina-se nos seguintes contextos: 
• Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar. Estes incluem 
micobactérias, Treponema pallidum (microrganismo causal da sífilis), certos vírus e 
fungos, todos tendendo ao estabelecimento de infecções persistentes e a suscitar 
resposta imune mediada por linfócito T, denominada hipersensibilidade tardia. 
• Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade). As doenças 
que são causadas por ativação excessiva e inapropriada do sistema imune são 
reconhecidas como importantes problemas de saúde. Sob certas condições, as reações 
imunes desenvolvem-se contra os próprios tecidos do indivíduo, resultando nas doenças 
autoimunes. Nessas doenças, os autoantígenos suscitam uma reação imune 
autoperpetuadora que resulta em lesão e inflamação tecidual crônica. A inflamação 
decorrente de autoimunidade tem papel importante em várias doenças comuns e 
debilitantes, como artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal e psoríase. As 
respostas imunes contra as substâncias ambientais são a causa das doenças alérgicas,como a asma brônquica. As doenças imunomediadas podem mostrar padrões 
morfológicos mistos de inflamação aguda e crônica porque são caracterizadas por 
episódios repetidos de inflamação. Como os antígenos desencadeadores não 
podem ser eliminados, essas doenças tendem a ser crônicas e intratáveis. 
• Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos. Os 
exemplos incluem materiais exógenos não degradáveis, como a sílica particulada que, 
quando inalada, pode induzir uma resposta inflamatória crônica nos pulmões e agentes 
endógenos, como os cristais de colesterol, que podem contribuir para a aterosclerose. 
Yslane Costa - Medicina 
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Yslane Costa - Medicina 
 
FEBRE 
A febre, caracterizada por elevação da temperatura corporal, é uma das manifestações 
mais proeminentes na resposta da fase aguda. A febre é produzida em resposta a 
substâncias chamadas pirogênios, que atuam estimulando a síntese de prostaglandina 
nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo. Os produtos bacterianos, como o 
lipopolissacarídio (LPS; chamado pirogênio exógeno) estimula os leucócitos a 
liberarem citocinas como IL-1 e TNF (chamados pirogênios endógenos) que aumentam 
os níveis de cicloxigenases que convertem o AA em prostaglandinas. No hipotálamo, as 
prostaglandinas, especialmente PGE2, estimulam a produção de neurotransmissores, os 
quais funcionam para reajustar a temperatura em nível mais alto. Os AINEs, incluindo a 
aspirina, reduzem a febre, inibindo a cicloxigenase, bloqueando assim a síntese de 
prostaglandina. Embora a febre seja reconhecida como um sinal de infecção há centena 
de anos, o propósito dessa reação ainda não é claro. Tem sido mostrado que a 
temperatura corporal elevada auxilia os anfíbios a repelirem as infecções microbianas e 
assume-se que a febre faça o mesmo com os mamíferos, embora os mecanismos sejam 
desconhecidos