PROBLEMA 9 - MAIS OU MENOS

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 APG IV 
MAIS OU MENOS 
Objetivos: 
1. Revisar a morfofisiologia da tireóide e como seus hormônios atuam. 
2. Compreender a fisiopatologia do hipotireoidismo e hipertireoidismo. 
3. Entender as manifestações clínicas dessas patologias. 
Morfofisiologia da Tireóide 
 A glândula tireoide, em formato de 
borboleta, está localizada logo abaixo da 
laringe. É composta pelos lobos direito e 
esquerdo, um em cada lado da traqueia, 
conectados por um istmo, anteriormente à 
traqueia; 
 Cerca de 50% das glândulas tireoides 
apresentam um pequeno terceiro lobo, 
chamado de lobo piramidal, que se estende 
superiormente a partir do istmo; 
 Ele é uma das maiores glândulas 
endócrinas do corpo humano, pesando de 15 
a 20 g; 
 A glândula tireoide possui dois 
diferentes tipos celulares: células C (do 
inglês, clear), que secretam um hormônio 
regulador de cálcio, chamado de calcitonina, 
e as células foliculares, que secretam os 
hormônios da tireoide; 
 Microscópicos sacos esféricos 
chamados de folículos da tireoide constituem 
grande parte da glândula tireoide. A parede 
de cada folículo é constituída principalmente 
por células foliculares, cuja maioria se 
estende até o lúmen do folículo. Uma 
membrana basal envolve cada folículo; 
 Quando as células foliculares estão 
inativas, seu formato varia de cúbico a 
pavimentoso, porém, sob a influência do 
TSH, passam a secretar ativamente e sua 
forma varia de cúbica a colunar. As células 
foliculares produzem dois hormônios: 
tiroxina, também chamada de 
tetraiodotironina (T4), pois contém quatro 
átomos de iodo, e tri-iodotironina (T3), que 
contém três átomos de iodo. T3 e T4 juntas 
também são chamadas de hormônios da 
tireoide; 
 Entre os folículos, podem ser 
encontradas algumas células chamadas de 
células parafoliculares ou células C. Elas 
produzem o hormônio calcitonina (CT), que 
ajuda a regular a homeostasia do cálcio. 
Formação, armazenamento e liberação dos hormônios da 
tireóide 
 A glândula tireoide é a única glândula 
endócrina que armazena seu produto 
secretório em grandes quantidades, 
normalmente o suficiente para cerca de 100 
dias. A síntese e a secreção de T3 e T4 
ocorrem da seguinte forma: 
 A síntese dos hormônios da tireoide 
ocorre nos folículos tireoideanos (também 
chamados de ácinos), estruturas esféricas. O 
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centro oco de cada folículo é preenchido com 
uma mistura pegajosa de glicoproteínas, 
denominada coloide; 
 O coloide mantém um suprimento de 2 
a 3 meses de hormônios da tireoide. As 
células foliculares que cercam o coloide 
sintetizam uma glicoproteína, chamada de 
tireoglobulina, e enzimas para a síntese dos 
hormônios da tireoide. Essas proteínas são 
empacotadas em vesículas e secretadas no 
centro do folículo. As células foliculares 
também concentram ativamente o iodo da 
dieta, usando o simporte sódio-iodo (NIS); 
 Retenção de iodeto: As células 
foliculares da tireoide retêm íons iodeto, 
transportando-os ativamente do sangue para 
o citosol. Por conta disso, em geral, a 
glândula tireoide contém a maioria do iodeto 
corporal; 
 Síntese de tireoglobulina: Ao mesmo 
tempo que retêm Iodo, as células foliculares 
também sintetizam tireoglobulina (TGB), uma 
grande glicoproteína produzida no retículo 
endoplasmático rugoso, modificada no 
complexo de Golgi e armazenada em 
vesículas secretoras. As vesículas sofrem 
exocitose, o que libera TGB para o lúmen do 
folículo; 
 Oxidação de iodeto: Parte dos 
aminoácidos na TGB consiste em tirosinas 
que se tornarão iodadas. Entretanto, íons 
iodeto com carga elétrica negativa não 
conseguem se ligar à tirosina até que sofram 
oxidação (remoção de elétrons); 
 Na medida em que os íons iodeto são 
oxidados, eles atravessam a membrana para 
o lúmen do folículo; 
 Conforme o I2 entra no coloide, a 
enzima tireoide peroxidase remove um 
elétron do iodo e adiciona o iodo à tirosina na 
molécula de tireoglobulina. A adição de um 
iodo à tirosina cria a monoiodotirosina (MIT); 
 A adição de um segundo iodo cria a di-
iodotirosina (DIT). MIT e DIT, então, sofrem 
uma reação de acoplamento. Uma MIT e 
uma DIT combinam-se para formar o 
hormônio da tireoide tri-iodotironina, ou T3; 
 Duas DIT unem-se para formar a 
tetraiodotironina (T4, também conhecida 
como tiroxina). Neste ponto, os hormônios 
ainda estão ligados à tireoglobulina. Quando 
a síntese hormonal está completa, o 
complexo tireoglobulina-T3/T4 é recapturado 
pelas células foliculares em vesículas 4. As 
enzimas intracelulares liberam os hormônios 
T3 e T4 da proteína tireoglobulina; 
 Acoplamento de T1 e T2: Durante a 
última etapa da síntese dos hormônios da 
tireoide, duas moléculas de T2 se juntam 
para formar T4 ou uma de T1 com uma de T2 
se unem para formar T3; 
 Pinocitose e digestão de coloide: 
Gotículas de coloide penetram de novo nas 
células foliculares por pinocitose e se juntam 
aos lisossomos. Enzimas digestivas nos 
lisossomos degradam a TGB, separando 
moléculas de T3 e T4; 
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 Secreção de hormônios da tireoide: 
Como são lipossolúveis, T3 e T4 se difundem 
através da membrana plasmática para o 
líquido intersticial e, em seguida, para o 
sangue. Em geral, T4 é secretada em maior 
quantidade que T3, mas T3 é muitas vezes 
mais potente; 
 Além disso, depois que a T4 entra no 
corpo celular, a maioria dela é convertida a 
T3 por remoção de um iodo. - Transporte no 
sangue: Mais de 99% de T3 e T4 se 
combinam a proteínas transportadoras no 
sangue, principalmente à globulina 
transportadora de tiroxina (TBG); 
 Por anos pensou-se que o T4 era o 
hormônio ativo, porém, hoje, sabemos que o 
T3 é de 3 a 5 vezes biologicamente mais 
ativo, e que o T3 é o hormônio ativo nas 
células-alvo. As células-alvo produzem cerca 
de 85% do T3 ativo por meio de enzimas, 
chamadas de deiodinases, que removem um 
iodo do T4. A ativação do hormônio no 
tecido-alvo acrescenta outro nível de 
controle, pois os tecidos-alvo individualmente 
podem controlar a sua exposição ao 
hormônio ativo, regulando sua síntese 
enzimática tecidual. 
Ação dos hormônios da tireóide 
 Uma vez que a maioria das células 
corporais apresenta receptores para 
hormônios da tireoide, T3 e T4 exercem seus 
efeitos por todo o corpo; 
 Os hormônios da tireoide aumentam a 
taxa metabólica basal (TMB), que consiste no 
consumo de oxigênio em condições basais 
ou padrão (acordado, em repouso e jejum) 
por meio da estimulação do uso de oxigênio 
celular na produção de ATP. Quando a taxa 
metabólica basal aumenta, o metabolismo 
celular dos carboidratos, lipídios e proteínas 
se torna mais intenso; 
 Outro efeito importante dos hormônios 
da tireoide é o de estimular a síntese de 
bombas adicionais de sódio e potássio (Na+-
K+ ATPase), o que utiliza grandes 
quantidades de ATP para continuamente 
ejetar íons sódio do citosol no líquido 
extracelular e íons potássio do líquido 
extracelular no citosol; 
 Com a produção e a utilização de mais 
ATP pelas células, mais calor é liberado e a 
temperatura corporal sobe. Esse fenômeno é 
chamado de efeito calorigênico. Dessa 
maneira, os hormônios da tireoide têm 
participação importante na manutenção da 
temperatura corporal normal. Mamíferos 
normais são capazes de sobreviver a 
temperaturas muito baixas, mas aqueles cuja 
glândula tireoide foi removida não 
conseguem; 
 Na regulação do metabolismo, os 
hormônios da tireoide estimulam a síntese de 
proteína e aumentam o uso de glicose e 
ácidos graxos para a produção de ATP. Além 
disso, intensificam a lipólise e a excreção de 
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colesterol, reduzindo, dessemodo, o nível de 
colesterol sanguíneo; 
 Os hormônios da tireoide intensificam 
algumas ações das catecolaminas 
(norepinefrina e epinefrina), pois promovem a 
suprarregulação dos receptores beta (β). Por 
essa razão, os sinais/sintomas do 
hipertireoidismo incluem frequência cardíaca 
aumentada, batimentos cardíacos mais fortes 
e pressão arterial elevada; 
 Junto com o hormônio do crescimento 
e com a insulina, os hormônios da tireoide 
aceleram o crescimento corporal, sobretudo 
o crescimento dos sistemas nervoso e 
esquelético. A deficiência de hormônios da 
tireoide durante o desenvolvimento fetal ou 
infância causa grave retardo mental e 
restrição do crescimento ósseo. 
Hipertireoidismo 
 Tireotoxicose é a síndrome clinica de 
hipermetabolismo devido ao aumento nos 
níveis séricos de tiroxina (T4) e /ou tri-
iodotironina (T3); 
 Hipertireoidismo corresponde à 
elevação dos níveis de hormônios da tireoide 
causado por aumento na sua biossíntese e 
secreção pela tireoide. Assim, a forma mais 
comum de tireotoxicose por hipertireoidismo 
é a doença de Graves. 
Doença de Graves 
 É uma síndrome caracterizada por 
hipertireoidismo, oftalmopatia, dermopatia 
localizada (mixedema pré-tibial) e, às vezes, 
acropaquia (forma arredondada do leito 
ungueal). É uma doença de etiologia 
autoimune com predisposição familiar forte. 
Patogênese 
 A natureza autoimune está 
relacionada com a produção de 
imunoglobulinas ou anticorpos estimuladores 
da tireoide (TSI) dirigidos diretamente ao 
receptor de TSH. A produção de TSI é 
dependente dos linfócitos T, e essas 
imunoglobulinas mimetizam a ação do TSH, 
ativando a proteína G acoplada ao receptor, 
o sistema adenilciclase e, 
consequentemente, a produção de 
monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) 
provocando excesso de produção de 
hormônio tireoidiano, hiperplasia e hipertrofia 
dos folículos tireóideos; 
 Ao contrário do que se observa com o 
TSH, o efeito causado por esses 
autoanticorpos não é bloqueado pelo 
feedback negativo, levando a hiperprodução 
hormonal crônica. Na fase ativa da doença, 
concentrações de anticorpo antirreceptor de 
TSH (TRAb) podem ser observados em 
quase todos os pacientes afetados. 
Fatores que podem provocar a resposta imune 
 Gestação, principalmente o pós parto; 
 Excesso de iodo, principalmente em 
locais com a deficiência desse material; 
 Interferon-alfa, podendo estar 
relacionado com a modificação da resposta 
imune; 
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 Infecções virais ou bacterianas; 
 Estresse psicológico; 
 Predomina em mulheres, devido aos 
efeitos moduladores dos estrógenos no 
sistema imune. 
 A doença de graves pode ser iniciada 
por dois mecanismos: através de clones 
anormais de linfócitos T auxiliares 
autorreativos ou pela apresentação de 
antígeno anormal às células foliculares 
tireoidianas, independente ou em resposta a 
citocinas (IL-1, IFN-gama e TNF-alfa) 
liberadas por linfócitos T ou pelas células 
dendríticas ou macrófagos infiltrados na 
glândula. Fatores genéticos podem estar 
envolvidos também; 
 A patogênese da oftalmopatia pode 
envolver linfócitos TCD8+ e anticorpos 
citotóxicos sensibilizados a um antígeno 
comum, como o receptor de TSH encontrado 
nos fibroblastos orbitai, músculo orbital e 
tecido tireóideo; 
 As citocinas desses linfócitos podem 
ocasionar a ativação e proliferação dos 
fibroblastosorbitais e dos pré-adipócitos, 
resultando em quantidades crescentes de 
gordura retro-orbital e de 
glicosaminoglicanos, assim como edema dos 
músculos oculares; isto resulta em proptose 
(protusão) dos globos oculares e diplopia, 
assim como vermelhidão, congestão e 
edema conjuntival e periorbital; 
 A patogênese da dermatopatia 
tireóidea (mixedema pré-tibial) e da rara 
inflamação subperiosteal das falanges das 
mãos e dos pés (osteopatia ou acropatia 
tireóidea) também pode envolver a 
estimulação de citocinas linfocitárias de 
fibroblastos nestes locais. 
Manifestações Extratireóideas 
 A oftalmopatia evidente ocorre em 
cerca de 50% dos pacientes com doença de 
Graves; 
 A dermopatia ou mixedema pré-tibial 
tem como localização a área pré-tibial e o 
dorso dos pés e é causada pela deposição 
de glicosaminoglicanos na derme dessa 
região podendo promover prurido e às vezes, 
dor. Esses glicosaminoglicanos (ácido 
hialurônico) são produzidos através da 
estimulação por citocinas dos linfócitos. A 
lesão é caracterizada pelo espessamento da 
pele com pápulas ou placas elevadas 
hiperpigmentadas violáceas; 
 Na doença de Graves, nos casos mais 
graves, existe associação de baqueteamento 
e osteoartropatia dos dedos das mãos e pés, 
constituindo a acropaquia de Graves. Essas 
lesões afetam predominantemente a parte 
distal dos ossos e a reação dos tecidos 
moles é firme, indolor, sem rubor nem calor 
local. 
Quadro Clínico 
 Pode ser divido nas típicas de 
hipertireoidismo e as específicas de doença 
de Graves. 
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 Esse quadro clínico vai ser 
determinado pela intensidade, duração da 
doença de Graves e idade do paciente. Por 
exemplo: 
 Em individuos de 20 a 50 anos, as 
manifestações clínicas envolvem: 
nervosismo, fatigabilidade fácil, palpitações, 
hipercinesia, diarreia, intolerância ao calor, 
sudorese, perda de peso, comprometimento 
exoftálmico (proptose, retração palpebral ou 
exoftalmia); 
 Em pacientes pré-adolescentes existe 
crescimento linear rápido, com aceleração da 
maturação óssea; 
 Como avanço da idade, a perda de 
peso e apetite fica menor, enquanto a 
irritabilidade e intolerância ao calor fica 
menos frequente, a miopatia é bastante 
grave, com perda de massa muscular, 
impedindo andar. 
 
 O hipertireoidismo pode piorar a 
intolerância à glicose em paciente diabético 
insulinodependente, por aumentar a 
necessidade de insulina, e raramente 
provocar hipoglicemia. 
Complicações 
 Crise tireotóxica (tempestade 
tireóidea) consiste na exarcebação aguda de 
todos os sinais e sintomas da tireotoxicose, 
podendo levar até ao óbito; 
 Ocasionalmente, pode se apresentar 
de forma leve como uma reação febril sem 
causa aparente; 
 As manifestações clínicas dessa crise 
consistem em hipermetabolismo acentuado e 
resposta adrenérgica excessiva. A febre varia 
entre 38°C a 41°C e está associada a 
fogachos e sudorese, ocorre taquicardia 
acentuada, com frequencia, com fibrilação 
atrial e alta pressão de pulso. Os sintomas de 
agitação incluem agitação, delíreo e coma; 
 Os sintomas gastrointestinais incluem 
náusea, vômito, diarreia e icterícea; 
 Em casos mais graves pode ocorrer 
insuficiência cardíaca e choque. 
Hipotireoidismo 
 O hipotireoidismo é definido como uma 
síndrome clínica e laboratorialdecorrente da 
deficiência na ação periférica dos hormônios 
tireoidianos tri-iodotironina (T3) e tiroxina 
(T4); 
 Pode ser classificada em 
hipotireoidismo congênito ou adquirida. Além 
dessa classificação ainda existe a divisão em 
primário, em que há comprometimento da 
tireoide, levando à diminuição da produção e 
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secreção de T3 e T4, ou em hipotireoidismo 
secundário, referente ao acometimento da 
hipófise, com diminuição na secreção de 
TSH, ou em terciário, quando ocorre 
diminuição de secreção de TRH. Os 
hipotireoidismos secundário e terciário 
podem ser chamados de central. 
Hipotireoidismo Congênita 
 As causas mais comuns de 
hipotireoidismo congênito são alterações no 
desenvolvimento da glândula (disgenesia) e 
defeitos na síntese de hormônios da tireoide 
(disormonogênese), causando o 
hipotireoidismo primário. Ele está relacionado 
com o primário ou com o secundário. 
 Disgenesia Tireoidiana: 
Defeitos no desenvolvimentoda tireoide 
podem compreender ausência completa da 
glândula (atireose), ausência parcial da 
tireoide (hemiagenesia), hipoplasia da 
glândula e defeito na migração das células 
tireóideas durante o periodo embriológico 
(ectopia). 
 Disormonogênese: 
Os erros inatos da formaçãodos hormônios 
tireoidianos podem ser classificados da 
seguinte maneira: incapacidade de 
concentrar iodo, defeito na organificação do 
iodo por alteração da enzima tireoperoxidade 
(TPO) ou do sistema H2O2, defeito na 
síntese e transporte da tireoglobulina, 
atividade diminuída da iodotirosina 
desalogenase. 
 
 Hipotireoidismo Secundário: 
Pode ocorrer por mutações em fatores de 
transcrição, como LHX3, LHX4, HEXS1, 
POUF1 e PROP1, envolvidos na 
organogênese hipofisária. 
Resistência aos hormônios tireoidianos 
 A resistência aos hormônios 
tireoidianos compreende outra causa de 
hipotireoidismo congênito que ocorre através 
de mutações no gene do receptor do 
hormônio tireoidiano na região de ligação do 
T3; 
 Mutações inativadoras do gene MCT8 
também constituem outra causa, ainda mais 
rara de resistência aos hormônios 
tireoidianos. 
Hipotireoidismo Adquirido 
 Carência de Iodo: 
Como no Brasil o sal é iodado, atualmente o 
hipotireoidismo causado por essa carência é 
raramente visto na sua apresentação como 
cretinismo endêmico; 
 Tireoidite Crônica Autoimune 
(Tireoidite de Hashimoto): 
É a causa mais frequente em adultos, 
podendo ser observado infiltração linfocítica 
importante na glândula, levando até a fibrose. 
A tireoidite de Hashimoto é caracterizada 
pela presença de anticorpos contra os 
antígenos tireoidianos, com tireoglobulina 
(anti-Tg), tireoperoxidade (anti-TPO) e sódio-
iodo simportador (NIS). 
 Patogênese: 
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O mecanismo envolve tanto a imunidade 
celular quando a humoral, com infiltrado de 
células B e células T citotóxicas na tireoide. 
Em pacientes com essa doença ocorre a 
expressão pelas células foliculares do gene 
Fas, pertencente aos genes ligados a fatores 
de necrose tumoral. A destruição das células 
da tireoide pode ser explicada pela interação 
do Fas com seu ligante na superfície das 
células foliculares. A apoptose dessas 
células é mediada também pelos linfócitos 
TCD8+ que destroem seus alvos, além da 
produção local de citocinas, como TNF, 
interleucinas e IFN. Essas citocinas 
contribuem para ampliação da resposta 
inflamatória prejudicando ainda mais a 
função das células foliculares. 
 Predisposição genética: 
A suscetibilidade à tireoidite autoimune é 
determinada por uma combinação de fatores 
genéticos e ambientais. Pode-se associar a 
tireoidite de Hashimoto ao sistema do 
antígeno leucocitário humano (HLA), aos 
polimorfismos em diversos genes ligados à 
tireoide, a alterações cromossômicas como 
(Síndrome de Down e de Turner). 
 Fatores ambientais: 
Essa doença vai ser mais frequente em 
regiões com maior aporte de iodo do que 
com insuficiência de iodo. 
 
 
Substâncias que afetam a secreção dos hormônios 
tireoidianos 
 Meios de contraste iodados 
Essas substâncias são usadas em exames 
radiológicos, como tomografia e angiografia e 
esses contrastes iônicos contem grandes 
quantidades de iodeto. O efeito inibitório na 
síntese hormonal geralmente everte-se 
espontaneamente após alguns dias, podendo 
causar alterações em TSH e T4 livre após 1 
a 2 semanas da sobrecarga aguda em 
indivíduos normais. 
 Amiodarona: 
É um antiarrítmico usado em casos de 
fibrilação atrial que pode causar disfunção 
tireoidiana devido a sua composição rica em 
iodo e inibindoa desiodinase tipo 2, 
diminuindo a conversão de T4 para T3. 
 Interferon: 
O IFN-alfa é um produto de linfócitos B e 
macrófagos que possui: 
 Propriedades antiviral, antiproliferativa 
e imunomoduladora. 
Levando à exacerbação dos efeitos dos 
linfócitos TCD8+ e da resposta das células 
NK. As disfunções tireoidianas 
relacionadascom o uso de IFN-alfa são mais 
observadas em pacientes com infecção 
crônica pelo vírus da hepatite C. 
O uso de IFN-alfa pode levar a indução ou 
exacerbação de tireoidite autoimune 
preexistente ou agir diretamente destruindo a 
glândula tireoidiana. 
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 Lítio: 
O carbonato de lítio inibe a liberação dos 
hormônios tireoidianos por alterar a 
polimerização da tubulina, além de inibir a 
ação do TSH. 
Substâncias que inibem a secreção de TSH 
 Glicocorticoide: 
Podem diminuir a secreção de TSH por ação 
direta na secreção de TRH hipotalâmico ou 
inibem a conversão de T4 para T3. 
 Dopamina e dobutamina: 
Causam supressão do TSH após 
administração de doses comumente usadas 
em terapia intensiva. 
 Ácidos retinóicos: 
Ocorre supressão de TSH, além de aumento 
da degradação periférica dos hormônios 
tireoidianos, levando a um quadro de 
hipotireoidismo central reversível. 
Hipotireoidismo Central 
 Craniofaringioma ou lesões 
granulomatosas podem provocar 
hipotireoidismo terciário diminuindo a 
secreção de TRH; 
 Doenças que acometem a hipófise, 
como adenoma hipofisário, que diminui a 
secreção de TSH por destruição do 
tireotrofos, também podem ser causadoras 
de hipotireoidismo secundário; 
 Geralmente, as lesões que causam 
hipotireoidismo central também causam 
deficiência de outros hormônios secretados 
pela adenohipófise, principalmente GH, 
ACTH e elevam a secreção de PRL. 
Manifestações Clínicas 
 Hipotireoidismo Congênito: 
Um dos sinais mais característicos é o 
alargamento da fontanela posterior com 
suturas craniana abertas, resultante do 
atraso na maturação esquelética. 
Outras manifestações incluem: icterícia 
prolongada, dificuldade de sucção, hipotonia, 
língua aumentada, choro rouco e a presença 
de hérnia umbilical. 
 Hipotireoidismo na criança e no 
adolescente: 
Quando essa doença não é tratada pode 
evoluir para um quadro clínico grave 
caracterizado por retardo mental, baixa 
estatura, macroglossia, hérnica umbilical, 
hipotonia, edemas generalizados e face 
típica de cretinismo. 
 Hipotireoidismo no Adulto: 
As manifestações clínicas vão depender da 
causa, velocidade de instalação, da idade, do 
grau de deficiência hormonal e também das 
características individuais. 
O quadro clínico reflete a falta do hormônio 
da tireoide, levando à diminuição 
generalizada dos processos metabólicos e ao 
acúmulo intersticial de diversos tecidos de 
glicosaminoglicanos que são hidrofílicos. 
Pode ocorrer hiponatremia, hiperlipidemia, 
anemia e elevação das concentrações 
séricas de enzimas musculares (CPK). 
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Pode ocorrer bócio e até mesmo atrofia da 
glândula, variando apenas no grau de 
hiperplasia das células foliculares, infiltração 
linfocítica e fibrose. Geralmente a tireoide é 
de consistência firme e com superfície 
irregular. 
 
Referências Bibliográficas 
1. Diehl LA, Migliano Porto JNC. 
Endocrinologia. 1ed. São Paulo: Medcel; 
2018.