TOXICOLOGIA - ALCOOL

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CENTRO UNIVERSITÁRIO INTEGRADO
CEI - Centro Educacional Integrado Ltda
TOXICOLOGIA GERAL E CLINICA
Professora: Tailla Francine Bonfim Machado
Alunas: Elisangela Ferronato
ASPECTOS RELACIONADOS AO ÁLCOOL
TOXICOCINÉTICA
1. ABSORÇÃO:
· Cerca de 20% do etanol é absorvido no estômago.
· A absorção do etanol demora, em média, 1 hora, no entanto, o tempo de absorção é influenciado pela concentração de álcool que é ingerida. 
· Para além disso, a absorção também é influenciada pelo rápido esvaziamento gástrico, sendo este um dos potenciais fatores para o rápido aumento da concentração de álcool no sangue. Uma vez que a absorção do álcool ocorre mais rapidamente no intestino delgado do que no estômago, numa situação de esvaziamento gástrico retardado, há uma menor absorção do álcool para a corrente sanguínea e, como tal, estudos indicam que a absorção do álcool pode ser retardada quando este é ingerido após refeições. Esta é a principal razão pela qual a ingestão de alimentos, especialmente ricos em gordura, pode diminuir a taxa de absorção e possivelmente do metabolismo pré-sistémico do álcool, enquanto que a intoxicação ocorre mais rapidamente quando o álcool é consumido de estômago vazio.
· Cerca de 80% do álcool é absorvido no intestino delgado. 
· Apenas uma fração minoritária do álcool é absorvida pela mucosa bocal, esófago e intestino grosso.
2. DISTRIBUIÇÃO:
· Após a absorção do álcool, este é distribuído do sangue para os tecidos e órgãos de forma proporcional ao conteúdo relativo em água desses tecidos e órgãos. Apesar de ser praticamente insolúvel em gorduras, o álcool tem capacidade para atravessar membranas biológicas.
· São nos órgãos com elevado fluxo sanguíneo, tais como o cérebro, fígado, pulmões e rins onde o etanol atinge maiores concentrações. 
· Está descrito que, em geral, após ingestão de uma quantidade álcool equivalente à ingerida por um homem, as mulheres apresentam maiores concentrações de álcool no sangue pelo facto de possuírem um menor volume de distribuição (VD) e uma diminuição do álcool desidrogenase (ADH) gástrica, o que resulta numa diminuição do metabolismo, havendo, consequentemente, aumento da biodisponibilidade do álcool.
3. METABOLISMO:
· O principal órgão responsável pela metabolização do etanol é o fígado, onde ocorrem reações catalisadas por, pelos menos, dois sistemas enzimáticos, a aldeído desidrogenase e o citocromo P450, que oxidam o álcool facilitando a sua posterior eliminação do organismo.
· Quando em pequenas quantidades, o etanol pode ser metabolizado no trato gastrointestinal.
· O álcool pode ser ainda metabolizado noutros órgãos, como nos rins, cérebro.
4. ELIMINAÇÃO:
· O álcool é excretado diretamente através da urina, sendo que o álcool inibe a libertação da hormona antidiurética (ADH), hormona responsável pelo controle da reabsorção de água, provocando aumento da diurese. É também excretado através do suor e da respiração.
· No entanto, a metabolização do álcool a acetaldeído no fígado corresponde ao principal mecanismo pelo que qual o etanol é maioritariamente eliminado do organismo.
TOXICODINÂMICA
· A ação do álcool no organismo passa pela alteração da atividade sináptica, em particular, ao nível dos receptores: ácido gama-aminobutírico do tipo A (GABA A), N-metil-D-aspartato (NMDA), da glicina, e 5-hidroxitriptamina de tipo 3.
· Ao atuar no receptor da dopamina causa excitação e dependência e, quando atua nos receptores do GABA, da glicina e do glutamato provoca sedação e intoxicação.
· A ação do etanol sobre a neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica é causadora de dependência, quando a ingestão é feita por longos períodos de tempo. 
· O que ocorre no organismo de um indivíduo que não ingere álcool é a diminuição da atividade neuronal quando os receptores do GABA A são ativados, pois este apresenta um efeito inibitório do sistema nervoso central, acontecendo o oposto quando há a ativação do receptor NMDA. 
· Após a ingestão, o álcool vai contrariar a ação destes neurotransmissores, do GABA A e do glutamato, e por isso dar-se-á o aumento da atividade do GABA e diminuição a do NMDA.
SINTOMAS DE INTOXICAÇÃO
· Intoxicação alcoólica, também denominada embriaguez, é o comportamento negativo e as consequências físicas derivadas da ingestão recente de álcool.
·  Os sintomas da ingestão de pequenas quantidades incluem ligeira sedação e falta de coordenação motora. Em quantidades maiores pode ocorrer fala arrastada, dificuldade em caminhar e vómitos. Em doses extremas o álcool pode causar hipoventilação, coma ou morte.
· Entre as complicações estão convulsões, pneumonia por aspiração, traumas físicos, diminuição da glicose no sangue. 
· A intoxicação alcoólica tem geralmente início após a ingestão de duas ou mais bebidas alcoólicas. Entre os fatores de risco estão um contexto social em que é normal beber em excesso e a personalidade impulsiva da pessoa.
TOXICIDADE AGUDA
Hipoglicemia e cetoacidose: Durante o metabolismo do álcool, as reações de oxidação catalisadas pelas enzimas ADH e ALDH conduzem à redução concomitante de NAD+ a NADH. A redução citosólica de NAD+ tem como consequência a inibição da conversão do lactato a piruvato, enquanto que o aumento dos níveis de NADH favorecem a reação inversa. O piruvato serve como substrato para a gliconeogênese, pelo facto de ser convertido a acetil-CoA, o qual por sua vez entra no ciclo de Krebs ou é convertido em ácidos gordos. No entanto, uma vez na presença de etanol, os níveis de piruvato estão mais baixos e como tal, para compensar a falta de substratos metabólicos normais, o organismo aumenta o metabolismo dos ácidos gordos, através da β-oxidação dos mesmos, como uma via alternativa para a obtenção de energia, uma vez que dela é possível obter acetil-CoA. O acetil-CoA, obtido por esta via, entra no ciclo de Krebs, permitindo a formação de malato, o qual, após ser transportado da mitocôndria para o citosol, é convertido a oxaloacetato, ocorrendo o processo de gliconeogênese. No entanto, esta conversão necessita de NAD+, o qual, devido à presença do etanol, se encontra diminuído no citosol. Desta forma, a reação não ocorre e a produção de glicose endógena fica comprometida, havendo por isso um estado de hipoglicemia. Além da hipoglicemia, o facto de durante todo este processo se forma acetil-CoA, como resultado da β-oxidação dos ácidos gordos, e de esta se combinar com o acetato resultante do metabolismo do etanol, possibilita a formação de aceto acetato e β-hidroxibutirato que contribuem para um estado de acidose metabólica.
Peroxidação lipídica: A metabolização do etanol pela CYP2E1 e oxidação de NADH pela cadeia de transporte de eletros geram ROS que levam à peroxidação lipídica. A peroxidação lipídica induzida por etanol é associada à formação de malondialdeído (MDA) e 4-hidroxi-2-nonenal (HNE), podendo ambos formar ductos com proteínas. O acetaldeído e o MDA em conjunto podem reagir com proteínas para gerar um ducto de MDA-acetaldeído-proteína estável (MAA). Os ductos de MAA podem induzir processos inflamatórios em células estreladas e endoteliais do fígado. Assim, existe uma estreita ligação entre a produção de MDA e HNE, e a formação de ductos de MAA e desenvolvimento subsequente de doença hepática. O metabolismo do etanol através da via CYP2E1 resulta num aumento da produção de ROS, incluindo a união superóxido, peróxido de hidrogénio e radicais hidroxilo. A produção de ROS está associada ao desenvolvimento de cancro, aterosclerose, diabetes, inflamação, envelhecimento e outros processos nocivos. A célula regula os níveis de ROS através de numerosos sistemas de defesa envolvendo uma variedade de diferentes compostos antioxidantes, como por exemplo, a glutationa.
Em condições normais, existe um equilíbrio entre a produção de ROS e a remoção de antioxidantes nas células, mas este equilíbrio pode ser perturbado. Durante a oxidação do etanol, a produção de ROS aumenta dramaticamente devido à indução da CYP2E1 e pela ativação das células de Kupffer no fígado 
Hipóxia: Alémde aumentar diretamente o consumo de oxigénio pelos hepatócitos, o metabolismo do etanol aumenta indiretamente o uso de oxigénio pela célula de Kupffer. As células de Kupffer são células imunes especializadas residentes no fígado. Quando as células de Kupffer se ativam, em resposta ao consumo de etanol, libertam várias moléculas estimuladoras, tais como prostaglandina E2 (PGE2). A libertação de PGE2 resulta no aumento da atividade metabólica dos hepatócitos levando a um consumo ainda maior de oxigénio. Como resultado, a ativação de células de Kupffer induzida pelo álcool contribui também para o aparecimento de hipóxia
TOXICIDADE CRÓNICA
A metabolização do álcool está associada a alterações metabólicas no fígado. O fígado gordo (esteatose hepática) é a resposta mais comum do organismo ao consumo moderado ou prolongado de álcool, fazendo aumentar os níveis de ácidos gordos hepáticos e triglicerídeos no sangue. O metabolismo hepático do etanol resulta na geração de grandes quantidades de NADH citosólico e mitocondrial levando a interrupções nos processos metabólicos normais do fígado. Ocorre diminuição da gluconeogénese, levando a hipoglicemia potencialmente grave. Há um aumento da produção de lactato, que por sua vez, resulta em excesso de fornecimento de lactato ao sangue e consequente acidémia láctica. A taxa de fluxo sanguíneo através dos rins é rigorosamente controlada de modo a que o plasma possa ser filtrado, e substâncias que o corpo precisa, como os eletrólitos, possam ser reabsorvidas. A doença hepática estabelecida prejudica este equilíbrio, aumentando ou reduzindo as taxas de fluxo do plasma e a filtração através do glomérulo. Uma das principais funções dos rins é regular tanto o volume, como a composição do fluido corporal, incluindo os eletrólitos, como o Na+, o K+ e o Cl-. No entanto, o efeito diurético do álcool faz com que haja aumento do volume de urina, provocando desidratação e alterações no equilíbrio eletrolítico. Após a ingestão, o álcool percorre o esófago até ao estômago, onde parte dele é absorvido para corrente sanguínea. O álcool não absorvido continua a mover-se através do trato gastrointestinal e pode ficar no estômago causando irritação, pois aumenta os sucos digestivos que são secretados. O álcool facilita o desenvolvimento da doença de refluxo gastroesofágico, reduzindo a pressão do esfíncter esofágico inferior, bem como a motilidade esofágica. As bebidas alcoólicas fermentadas e não destiladas aumentam os níveis de gastrina e a secreção ácida. O ácido succínico e maleico contido em certas bebidas alcoólicas também estimulam a secreção ácida. O álcool facilita o desenvolvimento de gastrite superficial e gastrite atrófica crónica. As principais alterações intestinais relacionadas ao álcool são diarreia e má absorção, com recuperação após restabelecimento de uma dieta normal. O pulmão é afetado negativamente pelo abuso de álcool. Indivíduos que consomem em excesso são mais propensos a desenvolver pneumonia, tuberculose, infeção por vírus respiratório sincicial e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). O aumento da suscetibilidade a estas e outras infeções pulmonares, nestes indivíduos, é devido a resposta imune debilitada que apresentam. O efeito do álcool no pâncreas não permite que as enzimas sejam enviadas para o intestino delgado para metabolizar os alimentos. Assim, o pâncreas passa segregar os seus sucos digestivos internamente, ao invés de enviar as enzimas para o intestino delgado. Essas enzimas, bem como o acetaldeído são prejudiciais ao pâncreas. O consumo excessivo e prolongado faz com que este processo seja repetido podendo causar inflamação, bem como inchaço dos tecidos e vasos sanguíneos. Esta inflamação é chamada pancreatite, e impede o pâncreas de funcionar corretamente. Com o consumo excessivo contínuo, a inflamação pode se tornar constante. Esta condição é conhecida como pancreatite crônica. O consumo crónico enfraquece o músculo cardíaco, causando uma condição chamada cardiomiopatia alcoólica. Um coração enfraquecido não consegue se contrair efetivamente. Como resultado, não pode bombear sangue suficiente para nutrir suficientemente os órgãos. Em alguns casos, esta escassez de fluxo sanguíneo causa danos graves aos órgãos e tecidos. O álcool perturba o sistema de marcapasso do coração e faz com que bata muito rapidamente ou irregularmente, ou seja, provocando arritmias. Também pode causar hipertensão. Apesar de ainda não se encontrar bem elucidado, o mecanismo pelo qual a ingestão crónica de etanol causa hipertensão inclui um desequilíbrio do sistema nervoso central, comprometimento dos barorreceptores, aumento da atividade simpática, estimulação do endotélio para libertação de endotelina, aumento dos níveis de cortisol, inibição da produção de óxido nítrico dependente do endotélio e estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Podem surgir défices cerebrais que persistem muito depois que o indivíduo consiga a sobriedade. O álcool pode ter efeitos extensos e de longo alcance sobre o cérebro, que vão desde simples falhas na memória até condições permanentes e debilitantes. A doença hepática alcoólica pode também danificar o cérebro. No fígado o álcool é metabolizado libertando produtos tóxicos que danificam as células hepáticas. Estas células hepáticas danificadas já não funcionam tão bem como deveriam e permitem que muito dessas substâncias tóxicas, como a amónia e o manganês, se desloquem para o cérebro. Estas substâncias danificam as células cerebrais, causando um transtorno cerebral grave e potencialmente fatal, a encefalopatia hepática. A encefalopatia hepática causa distúrbios do sono, mudanças de humor e personalidade; ansiedade; depressão; intervalo de atenção reduzido e problemas de coordenação. O álcool pode afetar o cérebro em qualquer fase do desenvolvimento, mesmo antes do nascimento. Os transtornos causados a nível fetal podem ser problemas físicos, de aprendizagem e comportamentais e outros defeitos que resultam da exposição pré-natal ao álcool.
MÉTODOS DE DETECÇÃO NO ORGANISMO – EXPLICAÇÃO DA TÉCNICA DO BAFÔMETRO, E DEMAIS TÉCNICAS EXISTENTES.
O álcool pode ser determinado a partir de uma amostra de sangue, urina, saliva ou do ar expirado. As amostras de sangue, urina e saliva devem ser enviadas para o laboratório para análise. A amostra do ar expirado é analisada imediatamente no local com o uso do Etilômetro.
TÉCNICA: URINA
Exame: álcool
Material: urina
Condições: Urina recente
Volume recomendável: 0,5 ml
Instruções: Lavar as mãos antes de colher.
- Colher urina após retenção urinária de 4 horas.
- Fazer higiene da genitália com água e sabão, secar, desprezar o 1º jato de urina, coletar o jato médio em frasco próprio.
- Informar se é urina início ou final de jornada quando for exposição ocupacional.
- Não realizar assepsia na genitália utilizando produtos que contenham álcool etílico.
- Este exame não se destina à finalidade forense (vide item comentários). Para essa finalidade, sugere-se a dosagem do álcool em plasma.
Formato de resultado:
Método: CROMATOGRAFIA GASOSA - HEADSPACE - Método in house
Valor de referência: ATÉ 5,0 mg/dl.
TÉCNICA: SANGUE
Material: Sangue total heparinizado. Conservar a amostra entre 4 – 8º C.
Método: Cordebard e Bradford
Volume: 5,0 ml
Transporte: Sob refrigeração. Colocar a amostra de sangue em frasco de vidro bem fechado para evitar perda do álcool por volatilização.
Coleta: A coleta de sangue deve ser feita com cautela, dispensando o
uso de soluções alcoólicas para a assepsia do local de punção.
Valores de referência: Até 6,0 dg/L
Comentários: A farmacocinética do álcool é complexa e depende também de outros fatores genéticos e ambientais, como a quantidade e o tipo de bebida ingerida, a presença de alimentos no estômago, o fluxo sanguíneo hepático, idade e sexo, além da atividade enzimática. Esses fatores podem ser responsáveis pelas diferenças observadas na eliminação do álcool que, em geral, varia de 10 a 25 mg/dl/hora. A excreção do álcool inalterado através do suor, respiraçãoe urina, corresponde a 2 a 5% do total. Deve-se ressaltar que o álcool é rapidamente eliminado do organismo, sendo a detecção de sua presença no sangue, urina ou ar expirado útil apenas para a investigação do consumo recente de álcool, ou seja, nas poucas horas que antecedem a coleta. O tempo de detecção do álcool na urina é de 6 a 12 horas. É importante ressaltar que para investigação de consumo prévio de álcool, a dosagem em sangue total, soro ou plasma é considerada a referência para avaliar as concentrações de álcool. A dosagem na urina é uma alternativa adotada pela maior praticidade, mas os valores não podem ser diretamente relacionados aos níveis sanguíneos. Como a urina é armazenada na bexiga antes de ser eliminada, a concentração de álcool pode ser subestimada ou superestimada. A concentração dosada estará abaixo do esperado quando a urina produzida após o consumo de álcool for diluída pela urina previamente formada e isenta de álcool na bexiga. Por outro lado, quando o indivíduo já atingiu a fase pós-absortiva e não houve esvaziamento completo da bexiga, a urina recém-formada pode contaminar-se com a urina já presente na mesma, que contém maior concentração de etanol, sendo o resultado da dosagem urinária alterada mesmo com a concentração sanguínea já normalizada.
O exame, quando realizado na urina, é útil para avaliar-se a exposição ao álcool, mas não possui valor forense. Para essa finalidade, recomenda-se a dosagem do etanol no sangue. Embora a maior fonte de exposição ao álcool seja a ingestão de bebidas alcoólicas, outras fontes não devem ser ignoradas. O etanol é muito usado como solvente, reagente e produto intermediário na indústria. Neste cenário, ele pode ser utilizado como anticongelante, combustível, solvente de tintas e na fabricação de plásticos e borracha sintética. Um importante via de exposição ocupacional é a inalatória. O etanol também é utilizado como componente de produtos domésticos e de uso pessoal. Adicionalmente, há um nível naturalmente presente no organismo devido ao metabolismo da flora intestinal e microrganismos eventualmente presentes na urina também são capazes de produzir etanol pela conversão metabólica da glicose ou de outros substratos endógenos. Na fase pré-analítica, também é importante estar atento à possibilidade de interferentes e recomenda-se que a assepsia não seja realizada com produtos que contenham álcool etílico.
TÉCNICA: BAFÔMETRO 
O bafômetro é um aparelho que permite determinar a concentração de bebida alcoólica analisando o ar exalado dos pulmões de uma pessoa. É também conhecido pela denominação técnica “etilômetro”, devido às reações que envolvem o álcool etílico presente na baforada do suspeito e um reagente.
Todos os tipos de bafômetros são baseados em reações químicas, e os reagentes mais comuns são dicromato de potássio e célula de combustível. A diferença entre estes dois reagentes é que o dicromato muda de cor na presença do álcool enquanto a célula gera uma corrente elétrica.
O processo, de maneira geral, ocorre da seguinte forma:
· O aparelho etilômetro contém um bocal descartável, o qual é trocado a cada medição realizada.
· No bocal, o indivíduo deve soprar o ar para dentro do aparelho por alguns poucos segundos.
· O ar expelido percorrerá o tubo de plástico até chegar a um componente chamado de célula de combustível, o qual é revestido com eletrodos de platina.
· Se houver partículas de álcool no ar expelido, ao entrarem em contato com a platina, será gerada uma reação química de oxidação, formando prótons (partículas positivas) e elétrons (partículas negativas) de ácido acético.
· Os elétrons passam pelo ácido eletrolítico, presente na célula de combustível.
· Essa passagem é registrada por um medidor de corrente elétrica, ligado à célula de combustível.
· A contagem de elétrons que passaram pela célula (medida registrada) indica o nível de alcoolemia do indivíduo.
· Quanto maior a corrente, mais alto o nível de embriaguez do motorista.
· Por fim, um microprocessador “traduz” o valor de concentração alcoólica que equivale à corrente medida. E, então, o resultado é apresentado na tela do aparelho.