Neuroendócrino - comunicação, integração e homeostasia

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Vias de sinalização que pareciam simples e diretas 
agora são conhecidas por serem redes de transferência 
de informação incrivelmente complexas. 
De acordo com a maioria das estimativas, o corpo 
humano é constituído de aproximadamente 75 trilhões 
de células. 
Essas células enfrentam uma tarefa assustadora – 
comunicar-se umas com as outras de uma maneira 
rápida e que carregue uma quantidade enorme de 
informação. 
Surpreendentemente, existem somente dois tipos 
básicos de sinais fisiológicos: elétrico e químico. 
Os Sinais elétricos são mudanças no potencial de 
membrana da célula. 
Os sinais químicos são moléculas secretadas pelas 
células no líquido extracelular. 
As células que respondem aos sinais elétricos ou 
químicos são chamadas de células-alvo, ou alvos para 
simplificar. 
Os sinais químicos são responsáveis pela maior parte 
da comunicação interna do corpo e atuam como 
ligantes, os quais se ligam a proteínas para iniciarem 
uma resposta. 
A ligação dos ligantes químicos a proteínas obedece às 
regras gerais das interações proteicas, incluindo 
especificidade, afinidade, competição e saturação. 
Nosso corpo utiliza quatro métodos básicos de 
comunicação célula a célula (FIG. 6.1). 
A comunicação local inclui: 
(1) junções comunicantes, que permitem uma 
transferência direta de sinais elétricos e químicos do 
citoplasma entre células adjacentes; 
(2) sinais dependentes de contato, que ocorrem 
quando moléculas da superfície de uma membrana 
celular se ligam a moléculas da superfície de outra 
célula; 
(3) substâncias químicas que se difundem pelo líquido 
extracelular para atuar sobre as células próximas. A 
comunicação de longa distância. 
(4) utiliza a combinação de sinais químicos e elétricos 
conduzidos pelas células nervosas e sinais químicos 
transportados pelo sangue. 
Uma dada molécula pode funcionar como um sinal 
químico por mais de um método. 
Por exemplo, uma molécula pode atuar perto da célula 
que a liberou (comunicação local), como também pode 
atuar em partes distantes do corpo (comunicação de 
longa distância). 
 
 
A forma mais simples de comunicação célula a célula é 
a transferência direta de sinais químicos e elétricos 
pelas junções comunicantes, que são canais proteicos 
que criam pontes citoplasmáticas entre células 
adjacentes. 
A junção comunicante se forma pela união de 
proteínas transmembrana, chamadas de conexinas, 
em duas células adjacentes. 
As conexinas unidas criam um canal proteico (conéxon) 
que pode abrir e fechar. 
Quando o canal está aberto, as células conectadas 
atuam como uma única célula que contém núcleos 
múltipos (um sincício). 
Quando as junções comunicantes estão abertas, íons e 
pequenas moléculas, como aminoácidos, ATP e AMP 
cíclico, difundem-se diretamente do citoplasma de 
uma célula para o citoplasma de outra. 
Moléculas maiores não conseguem passar através das 
junções comunicantes. 
Além disso, as junções comunicantes são o único meio 
pelo qual os sinais elétricos podem passar diretamente 
de célula para célula. 
O movimento de moléculas e sinais elétricos através 
das junções comunicantes pode ser modulado ou 
completamente impedido. 
As junções comunicantes não são todas iguais. 
Os cientistas descobriram mais de 20 isoformas 
diferentes de conexinas que podem se combinar para 
formar junções comunicantes. 
A diversidade de isoformas de conexinas permite que a 
seletividade das junções comunicantes varie de tecido 
para tecido. 
 
Algumas formas de comunicação célula a célula 
necessitam que moléculas da superfície de uma 
membrana celular se liguem a uma proteína de 
membrana de outra célula. 
Essa sinalização dependente de contato ocorre no 
sistema imune e durante o crescimento e o 
desenvolvimento, como quando os neurônios emitem 
longas projeções que devem crescer do eixo central do 
corpo para as extremidades distais. 
As moléculas de adesão celular (CAMs, do inglês, cell 
adhesion molecules), conhecidas inicialmente pelo seu 
papel na adesão célula a célula, atualmente foi 
reconhecido que atuam como receptores na 
sinalização célula a célula. 
As CAMs estão unidas ao citoesqueleto ou a enzimas 
intracelulares. Por meio dessas ligações, as CAMs 
transferem sinais em ambas as direções através das 
membranas celulares. 
 
Um sinal parácrino é uma substância química que atua 
sobre as células vizinhas daquela célula que secretou o 
sinal. 
Um sinal químico que atua sobre a própria célula que o 
secretou é chamado de sinal autócrino. 
Em alguns casos, uma molécula pode atuar tanto como 
um sinal autócrino quanto parácrino. 
As moléculas sinalizadoras parácrina e autócrina 
chegam até suas células-alvo por difusão através do 
líquido intersticial. 
Pelo fato de a distância ser um fator limitante para a 
difusão, o alcance efetivo dos sinais parácrinos é 
restrito às células vizinhas. 
Um bom exemplo de molécula parácrina é a histamina, 
uma substância química liberada por células 
danificadas. 
Quando você se arranha com um alfinete, o vergão 
vermelho que surge é devido, em parte, à liberação 
local de histamina a partir do tecido lesado. 
A histamina atua como um sinal parácrino, difundindo-
se para os capilares nas áreas próximas da lesão e 
tornando-os mais permeáveis aos leucócitos e aos 
anticorpos plasmáticos. 
Várias classes importantes de moléculas atuam como 
sinalizadores locais. As citocinas são peptídeos 
reguladores, e os eicosanoides são derivados lipídicos 
que atuam como moléculas sinalizadoras parácrinas e 
autócrinas. 
 
A COMUNICAÇÃO DE LONGA DISTÂNCIA PODE SER 
ELÉTRICA OU QUÍMICA 
Todas as células do corpo podem liberar sinais 
parácrinos, mas a maior parte da comunicação de 
longa distância entre as células é realizada pelos 
sistemas endócrino e nervoso. 
O sistema endócrino comunica-se usando hormônios, 
sinais químicos que são secretados no sangue e 
distribuídos por todo o corpo pela circulação. 
Os hormônios entram em contato com quase todas as 
células do corpo, mas apenas aquelas com receptores 
para o hormônio são células-alvo. 
 
O sistema nervoso utiliza uma combinação de sinais 
químicos e elétricos para a comunicação de longa 
distância. 
Um sinal elétrico percorre uma célula nervosa 
(neurônio) até que alcance a extremidade dessa célula, 
onde é traduzido em um sinal químico secretado pelo 
neurônio. 
Substâncias químicas secretadas pelos neurônios são 
chamadas de moléculas neurócrinas. 
Se uma molécula neurócrina se difunde do neurônio 
através de um estreito espaço extracelular até uma 
célula-alvo e tem um efeito de início rápido, ela é 
denominada neurotransmissor. 
Se uma substância neurócrina atua mais lentamente 
como um sinal autócrino ou parácrino, ela é 
denominada neuromodulador. 
Se uma molécula neurócrina se difunde para a corrente 
sanguínea sendo amplamente distribuída pelo corpo, 
ela é chamada de neuro-hormônio. 
As similaridades entre os neuro-hormônios e os 
hormônios clássicos secretados pelo sistema 
endócrino reduzem as diferenças entre os sistemas 
nervoso e endócrino, tornando-os funcionalmente 
contínuos (um continuum), em vez de serem dois 
sistemas distintos. 
 
 
Podem atuar tanto como sinalizadores locais ou como 
de longa distância. 
De início, o termo citocina referia-se apenas aos 
peptídeos que modulavam as respostas imunes, 
contudo, nos últimos anos, essa definição se tornou 
mais abrangente, incluindo vários peptídeos 
reguladores. 
A maioria desses peptídeos compartilham uma 
estrutura similar de feixes de quatro ou mais -hélices. 
As famílias de citocinas incluem interferons, 
interleucinas, fatores estimuladores de colônia e 
fatores de crescimento. 
As citocinas são associadas principalmente a respostas 
imunes, como a inflamação, mas elas também 
controlam o desenvolvimento e a diferenciação 
celular. 
Durante o desenvolvimento e a diferenciação, as 
citocinas geralmente funcionam como sinalizadores 
autócrinos ou parácrinos. 
Diferentemente dos hormônios, as citocinasnão são 
produzidas por células epiteliais especializadas. 
Em vez disso, qualquer célula nucleada pode secretar 
citocinas em algum momento da sua vida. 
As citocinas são produzidas sob demanda, de acordo 
com a necessidade, diferentemente de proteínas ou 
peptídeos hormonais, que são produzidos previamente 
e estocados em células endócrinas até que sejam 
usados. 
Contudo, a distinção entre citocinas e hormônios 
muitas vezes não é clara. 
Por exemplo, a eritropoietina, a molécula que controla 
a síntese dos eritrócitos, é por tradição considerada um 
hormônio, mas funcionalmente se encaixa na definição 
de uma citocina. 
As moléculas de sinalização química são secretadas 
pelas células para o compartimento extracelular. 
Esse modo não é muito específico para que os sinais 
encontrem seus alvos, uma vez que as substâncias que 
se difundem pelo líquido intersticial ou que são 
transportadas pela corrente sanguínea entram em 
contato com muitas células. 
Além disso, as células não respondem a todos os sinais 
que as atingem. 
A resposta está nas proteínas receptoras da célula-
alvo. 
Todas as vias de sinalização compartilham as seguintes 
características: 
1. A molécula sinalizadora é um ligante que se liga à 
proteína receptora. 
O ligante é também conhecido como primeiro 
mensageiro, uma vez que carrega a informação até a 
célula-alvo. 
2. A ligação ligante-receptor ativa o receptor. 
3. O receptor, por sua vez, ativa uma ou mais moléculas 
sinalizadoras intracelulares. 
4. A última molécula sinalizadora na via gera uma 
resposta, modificando proteínas existentes ou 
iniciando a síntese de novas proteínas. 
A maioria dos processos fisiológicos, desde o 
batimento do seu coração até a aprendizagem e a 
memória, utiliza alguma variação dessas vias. 
 
AS PROTEÍNAS RECEPTORAS ESTÃO LOCALIZADAS 
DENTRO DA CÉLULA OU NA MEMBRANA CELULAR 
Atualmente, cerca de metade dos medicamentos em 
uso atuam em proteínas receptoras. 
Os receptores proteicos das células-alvo podem ser 
encontrados no núcleo, no citosol ou na membrana 
celular como proteínas integrais. 
O local onde o sinal químico se liga ao seu receptor 
depende muito de se a molécula sinalizadora é 
lipofílica ou lipofóbica. 
Moléculas sinalizadoras lipofílicas entram na célula por 
difusão simples através da bicamada lipídica da 
membrana celular. 
Uma vez dentro da célula, elas se ligam a receptores 
citosólicos ou nucleares. 
A ativação de receptores intracelulares muitas vezes 
ativa um gene, induzindo o núcleo a sintetizar um novo 
RNAm (transcrição). 
O RNAm, então, fornece um molde para a síntese de 
novas proteínas (tradução). 
Esse processo é relativamente lento, e a resposta da 
célula pode não ser observável antes de uma hora, ou 
mais. 
Em alguns casos, o receptor ativado pode desligar ou 
reprimir a atividade de um gene. 
Várias moléculas sinalizadoras lipofílicas que seguem 
esse padrão são hormônios. 
Moléculas sinalizadoras lipofóbicas são incapazes de 
entrar na célula por difusão simples através da 
membrana celular. 
Em geral, o tempo de resposta das vias associadas às 
proteínas receptoras de membrana é muito rápido, e 
as respostas podem ser observadas dentro de 
milissegundos a minutos. 
Os receptores mais simples são os canais iônicos 
regulados quimicamente (dependente de ligante), 
chamados de receptores-canais. A ligação com o 
ligante abre ou fecha o canal e altera o fluxo de íons 
através da membrana. 
Outros três tipos de receptores são: receptores 
acoplados à proteína G, receptores enzimáticos e 
respostas mais lentas relacionadas a mudanças na 
atividade de um gene receptor no citosol e receptor no 
núcleo. 
Moléculas sinalizadoras lipofílicas difundem-se através 
da membrana celular. 
A ligação do ligante a receptores de integrina altera as 
enzimas ou o citoesqueleto. 
A ligação do ligante a um receptor enzimático ativa 
uma enzima intracelular. 
A ligação do ligante a um receptor acoplado à proteína 
G abre um canal iônico ou altera a atividade 
enzimática. 
 
AS PROTEÍNAS DE MEMBRANA FACILITAM A 
TRANSDUÇÃO DE SINAL 
A transdução de sinal é o processo pelo qual uma 
molécula sinalizadora extracelular ativa um receptor 
de membrana, que, por sua vez, altera moléculas 
intracelulares para gerar uma resposta. 
A molécula sinalizadora extracelular é o primeiro 
mensageiro, e as moléculas intracelulares formam um 
sistema de segundo mensageiro. 
O termo transdução de sinal vem do verbo transduzir, 
que significa “levar através de”. 
Um transdutor é um dispositivo que converte uma 
forma de sinal em uma forma diferente. Por exemplo, 
o transdutor em um rádio converte ondas de rádio em 
ondas sonoras. 
 
Em sistemas biológicos, as proteínas de membrana 
atuam como transdutores; elas convertem a 
mensagem de sinais extracelulares em moléculas de 
mensageiros intracelulares que iniciam uma resposta. 
 
O PADRÃO BÁSICO DE UMA VIA DE TRANSDUÇÃO DE 
SINAL BIOLÓGICO 
1. A molécula sinalizadora extracelular (primeiro 
mensageiro) liga-se e ativa um receptor de membrana. 
 
2. O receptor de membrana ativado aciona suas 
proteínas associadas e inicia uma cascata intracelular 
de segundos mensageiros. 
 
3. O último segundo mensageiro da cascata atua em 
alvos intracelulares para gerar uma resposta. 
 
OS EVENTOS INTRACELULARES NAS VIAS BÁSICAS DE 
TRANSDUÇÃO DE SINAL: 
1. Os receptores de membrana e suas proteínas 
associadas podem: 
a) ativar proteínas-cinase, as quais são enzimas que 
transferem um grupo fosfato do ATP para uma 
proteína. A fosforilação é um importante método 
bioquímico de regulação dos processos celulares. 
b) ativar enzimas amplificadoras que geram segundos 
mensageiros intracelulares. 
2. Por sua vez, os segundos mensageiros: 
a) alteram a abertura de canais iônicos. Abrindo ou 
fechando os canais iônicos, são produzidos sinais 
elétricos pela alteração do potencial de membrana da 
célula. 
b) aumentam o cálcio intracelular. A ligação do cálcio a 
proteínas muda sua função, gerando uma resposta 
celular. 
c) mudam a atividade de enzimas, principalmente das 
proteínas-cinase ou das proteínas-fosfatase, enzimas 
que removem o grupo fosfato. 
A fosforilação ou desfosforilação de uma proteína pode 
alterar a sua configuração e criar uma resposta. 
3. As proteínas modificadas pela ligação do cálcio e 
pela fosforilação são responsáveis pela resposta da 
célula ao sinal. Exemplos de respostas incluem 
aumento ou diminuição da atividade enzimática e 
abertura ou fechamento de canais iônicos. 
 
Uma cascata de sinalização inicia quando um estímulo 
(a molécula sinalizadora) converte uma molécula 
inativa A (o receptor) em uma forma ativa. 
A molécula A ativada, então, converte a molécula B 
inativa em B ativa; a molécula B ativa, por sua vez, 
converte a molécula C inativa em C ativa, e assim por 
diante, até a etapa final, quando um substrato é 
convertido em um produto. 
Várias vias de sinalização intracelular são cascatas. 
A coagulação do sangue é um exemplo importante de 
uma cascata extracelular. 
 
Nas vias de transdução de sinal, o sinal original não é 
apenas transformado, mas também amplificado. 
Nas células, à amplificação do sinal transforma uma 
única molécula sinalizadora em múltiplas moléculas de 
segundos mensageiros. 
O processo inicia-se quando o primeiro mensageiro 
(ligante) se combina com o seu receptor. 
O complexo ligante-receptor ativa uma enzima 
amplificadora. 
A enzima amplificadora ativa diversas moléculas, que, 
por sua vez, ativam diversas moléculas mais à medida 
que a cascata avança. 
Ao final do processo, os efeitos do ligante foram muito 
mais amplificados do que se houvesse uma razão de 
1:1 em cada passo. 
A amplificação dá ao corpo maior eficiência, 
promovendo um grande efeito a partir de uma 
pequena quantidade de ligante. 
 
As enzimas amplificadoras e os segundos mensageiros 
mais comuns: 
 
 
AS VIAS DE SINALIZAÇÃO MAIS RÁPIDAS MUDAM O 
FLUXO IÔNICO ATRAVÉS DOS CANAIS 
Os receptoresmais simples são canais iônicos 
dependentes de ligante. 
A maioria desses receptores são receptores de 
neurotransmissores encontrados em neurônios e em 
células musculares. 
A ativação do receptor acoplado a canal inicia as 
respostas intracelulares mais rápidas de todos os 
receptores. 
Quando um ligante extracelular se liga ao receptor 
acoplado a canal, o canal abre ou fecha, alterando a 
permeabilidade da célula a um íon. 
O aumento ou a diminuição da permeabilidade iônica 
rapidamente muda o potencial de membrana da célula, 
criando um sinal elétrico que altera proteínas sensíveis 
à voltagem. 
 
Um exemplo de receptor acoplado a canal é o canal 
catiônico monovalente (uma carga) sensível à 
acetilcolina no músculo esquelético. 
O neurostransmissor acetilcolina liberado de um 
neurônio adjacente liga-se ao receptor de acetilcolina 
e abre o canal. 
Tanto o Na como o K fluem através do canal aberto; o 
K sai da célula e o Na entra na célula a favor de seus 
gradientes eletroquímicos. 
No entanto, o gradiente de Na é maior, de modo que a 
entrada resultante de cargas positivas despolariza a 
célula. 
No músculo esquelético, essa cascata de eventos 
intracelulares resulta na contração muscular. 
Receptores acoplados a canais são apenas uma de 
muitas maneiras de iniciar a sinalização celular 
mediada por íons. 
Alguns canais iônicos estão ligados a receptores 
acoplados à proteína G. 
Quando um ligante se liga ao receptor acoplado à 
proteína G, a via da proteína G abre ou fecha o canal. 
Por fim, alguns canais iônicos de membrana não estão 
associados com receptores de membrana. 
Canais dependentes de voltagem podem ser abertos 
diretamente por uma mudança do potencial de 
membrana. 
Canais podem ser abertos mecanicamente, com 
pressão ou estiramento da membrana celular. 
Moléculas intracelulares, como o AMPc ou o ATP, 
podem abrir ou fechar canais dependentes de ligante 
não acoplados a receptores. 
Canais podem ser abertos mecanicamente, com 
pressão ou estiramento da membrana celular. 
Moléculas intracelulares, como o AMPc ou o ATP, 
podem abrir ou fechar canais dependentes de ligante 
não acoplados a receptores. 
A MAIOR PARTE DA TRANSDUÇÃO DE SINAL UTILIZA 
AS PROTEÍNAS G 
Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são uma 
família grande e complexa de proteínas 
transmembrana que atravessam a bicamada 
fosfolipídica sete vezes. 
A cauda citoplasmática da proteína receptora é ligada 
a uma molécula transdutora de membrana, com três 
partes, denominada proteína G. 
 
Os tipos de ligantes que se ligam aos receptores 
acoplados à proteína G incluem: hormônios, fatores de 
crescimento, moléculas olfatórias (odorantes), 
pigmentos visuais e neurotransmissores. 
Em 1994, Alfred G. Gilman e Martin Rodbell receberam 
o Prêmio Nobel pela descoberta das proteínas G e seu 
papel na sinalização celular (ver 
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureate
s/1994). 
As proteínas G receberam seu nome pelo fato de se 
ligarem aos nucleotídeos da guanosina. 
As proteínas G inativas estão ligadas ao difosfato de 
guanosina (GDP). A troca de GDP pelo trifosfato de 
guanosina (GTP) ativa a proteína G. 
Quando as proteínas G são ativadas, estas (1) abrem 
um canal iônico na membrana ou (2) alteram a 
atividade enzimática no lado citoplasmático da 
membrana. 
As proteínas G ligadas às enzimas amplificadoras 
constituem a maior parte dos mecanismos de 
transdução de sinal conhecidos. 
As duas enzimas amplificadoras mais comuns para os 
receptores acoplados à proteína G são a 
adenilatociclase e a fosfolipase C. 
MUITOS HORMÔNIOS HIDROFÍLICOS (LIPOFÓBICOS) 
USAM VIAS GPCR-AMPC 
O sistema adenilato-ciclase-AMPc acoplado à proteína 
G foi a primeira via de transdução de sinal identificada. 
Ela foi descoberta nos anos de 1950 por Earl 
Sutherland, quando ele estudava os efeitos dos 
hormônios no metabolismo de carboidratos. 
O sistema adenilato-ciclase-AMPc acoplado à proteína 
G é o sistema de transdução de sinal utilizado por 
muitos hormônios proteicos. 
Nesse sistema, a adenilato-ciclase é a enzima 
amplificadora que converte o ATP em uma molécula de 
segundo mensageiro, o AMP cíclico (AMPc). 
O AMPc, então, ativa a proteína-cinase A (PKA), que, 
por sua vez, fosforila outras proteínas intracelulares 
como parte da cascata de sinalização. 
Os receptores acoplados à proteína G também usam 
segundos mensageiros derivados de lipídeos. 
 
Alguns receptores acoplados à proteína G estão ligados 
a uma enzima amplificadora diferente: a fosfolipase C. 
Quando uma molécula sinalizadora ativa a via acoplada 
à proteína G, a fosfolipase C (PLC) converte um 
fosfolipídeo de membrana (bifosfato de 
fosfatidilinositol) em duas moléculas de segundos 
mensageiros derivados de lipídeos: o diacilglicerol e o 
trifosfato de inositol. 
 
O diacilglicerol (DAG) é um diglicerídeo apolar que 
permanece na porção lipídica da membrana e interage 
com a proteína-cinase C (PKC), uma enzima ativada por 
Ca2 associada à face citoplasmática da membrana 
celular. 
A PKC fosforila proteínas citosólicas que continuam a 
cascata sinalizadora. 
O trifosfato de inositol (IP3) é uma molécula 
mensageira solúvel em água que deixa a membrana e 
entra no citoplasma, onde se liga a um canal de cálcio 
no retículo endoplasmático (RE). 
A ligação do IP3 abre canais de Ca2, permitindo a 
difusão de Ca2 do RE para o citosol. O próprio cálcio é 
uma importante molécula sinalizadora. 
Os receptores enzimáticos têm atividade 
guanilatociclase ou proteína-cinase 206.