Intoxicação por Noz-moscada (miristicina) - relato sobre um caso fatal e uma série de casos registrados por um centro de informação toxicológica

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Intoxicação por Noz-moscada (miristicina) - relato sobre um caso fatal e uma série de casos registrados por um centro de informação toxicológica
Universidade Estadual de Maringá
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
PCS 31 – Tópicos especiais em toxicologia de alimentos
Maringá, 28 de maio de 2012.
Professor: 
Dr. Miguel Machinski Junior
Pós-graduandas :
Natália da Silva Bomfim
Paula Andreia de Souza
U. Stein, H. Greyer, H. Hentschel
Fator de impacto
1.821 
Forensic Science International, 2001
Introdução
Busca por novas especiarias
o Português descobriu a árvore de noz-moscada (Myristicia fragrans) nas Ilhas Banda da Indonésia em 1512.
J. Mann et al., 1992; R. Häncel et al., 1993
Utilização da noz-moscada na medicina ao longo da história:
 Estimulante carminativo, narcótico e abortivo.
 Controle da diarreia associada com carcinoma medular da tiróide e doença de Crohn.
J.C. Painter, S.P. Shanor, C.L. Winek, 1971; G.S Venables, D. Evered, R. Hall, 1976. 
O primeiro caso de intoxicação por noz-moscada foi descrito em 1576 por Lobel, que relatou a ingestão de 10-12 noz-moscadas (aprox. 70-84 g) por uma senhora Inglêsa grávida para induzir a embriaguez. 
Mas nunca antes, a concentração de miristicina em materiais biológicos foi medida em tais casos.
R.B. Payne, 1963; J. Mann et al., 1992; R. Häncel et al., 1993; M.K. Abernethy, L.B. Becker, 1992. 
Desde as cruzadas as sementes de noz-moscada têm sido utilizadas como alucinógenos e abortivos.
Na literatura recente, a maioria dos casos observados de ingestão de noz-moscada foram em presos , estudantes universitários e adolescentes. Eles utilizam noz-moscada como uma droga entorpecente substituta. 
Caso clínico e os achados da autópsia
Na autópsia de uma mulher de 55 anos, a causa da morte não pôde ser estabelecida.
Um exame toxicológico-químico do material biológico foi ordenado. Estudos em HPLC para pesquisar fármacos revelou a presença de flunitrazepam, mas a morte não pôde ser explicada por este achado sozinho.
O alvo da investigação posterior, foi justificado pelo cheiro de noz-moscada no conteúdo estomacal. Assim, miristicina, sendo o principal componente psicotrópico de noz-moscada, foi identificado e quantificado.
Material e métodos
TLC e espectroscopia UV-VIS
Um exame de cromatografia em camada fina utilizando o Toxi-Lab A-System (DRG Instruments) apresentou resultados positivos após a detecção com ‘Marquês’, UV-VIS e 'Dragendorff'.
Partículas brancas que indicam resíduos de comprimidos eram visíveis no conteúdo estomacal e um composto de polpa marrom também foi reconhecido.
Um odor picante semelhante a noz-moscada era perceptível. Uma solução metanólica de noz-moscada em pó foi produzida. 
O espectro de UV-VIS mostrou máximos a 215 e 280 nm. HPLC foi realizada a 220 nm.
Espectros e cromatogramas dos extratos de noz-moscada em pó e extratos de material biológico (urina, o conteúdo do estômago, sangue e tecido do fígado) mostraram resultados correspondentes.
A preparação da amostra e do método
Padrões do éter fenólico miristicina (4-alil-6-metoxi-1,2 - metilenodioxibenzeno) adquiridos da Sigma-Aldrich.
Dissolvidos em droga no livre soro para a determinação quantitativa.
Soluções de calibração (1 - 6 µg/ml) , foram adicionadas à alíquotas de 1 ml de droga livre em amostra de soro.
Adição de 1 ml de solvente de extração (dicloro-metano / acetato de etilo, 5:1).
mistura
centrifugação
A camada de solvente foi evaporado até secar, sob um fluxo de nitrogênio em temperatura ambiente.
O resíduo foi reconstituído em 100 µL de fase móvel (CH3CN (acetonitrila) /fosfato pH tampão 2,3 - 6,66 g KH2PO4 (dihidrogenofosfato de potássio) + 4,8 g de ácido orto-fosfórico a 85% para um volume de 1l com água desionizada - 2:1.
Contendo 2 µg/ml 5-(4-metilfenil)-5-fenidato (MPH) como padrão externo.
Análise realizada no no Gynkotek-HPLC equipado com DAD e Eurospher - 100 coluna C18 (tamanho das partículas 5 µm) 120 mm x 4,6 mm (i.d.).
Taxa de fluxo 1,2 ml/min.
Comprimento de onda 220 nm.
HPLC cromatograma da miristicina (Rf absoluto 13.37 min).
A concentração de miristicina no material biológico da mulher falecida era 4 µg/ml.
Cromatografia em camada fina e espectroscopia UV-VIS confirmaram o achado de miristicina no material biológico.
Além disso, flunitrazepam pôde ser identificado nos extratos do conteúdo de soro e do estômago. A concentração no sangue de flunitrazepam após a morte era 0,072 µg/ml, tal como analisado e quantificado por HPLC a 230 nm.
Centro de Informação Toxicológica, Erfurt, Alemanha
4 Estados Federais
Aproximadamente
 12 milhões
período de 1994-1998
recebeu 40 073 chamadas
26 933 casos de intoxicação (67,2%)
não houve chamadas relacionadas com intoxicação por noz-moscada
7 casos de ingestão de noz-moscada foram relatados
Centro de Informação Toxicológica, Erfurt, Alemanha
Anos de 1994 e 1995
Período de 1996-1998
caso (9578/98)
Abuso no consumo de noz-moscada em pó ou da sementes 
intenção de induzir efeitos psicodélicos e alucinógenos 
As doses 20-80 g de pó
(aproximadamente) 280-1100 mg/kg)
Centro de Informação Toxicológica, Erfurt, Alemanha
Tabela 1. Casos de ingestão de Noz-moscada registrados pelo Centro de Informação Toxicológica, Erfurt 1996-1998
	número de chamada	Idade / sexo	Dose	Tempo após ingestão (h)	Sintomas
	6700/96	24 anos F	20 g de pó suspenso em água	5	Fraqueza
	1280/97	19 anos M	80 g de pó	5	Desaceleração, obnubilação da consciência, disartria leve, taquicardia (135/min), BP 150/100 mmHg; midríase, vermelhidão da pele
	3047/97	35 anos M	19 noz-moscada, 3 na forma ralada, as outras somente mastigada e engolida com álcool	5	Sonolência, náuseas, dor epigástrica
	3253/97	Adulto M	40 g de pó com álcool	11	Inquietação; sensação ruim, taquicardia (130/min); BP normal; vômitos repetidos
Tabela 1. Casos de ingestão de Noz-moscada registrados pelo Centro de Informação Toxicológica, Erfurt 1996-1998
	Número de chamada	Idade / sexo	Dose	Tempo após ingestão (h)	Sintomas
	3675/97	Adulto F	Três a quatro colheres de sopa de pó (aprox. 21-28 g)	20	Tontura, insônia, taquicardia
	3440/98	16 anos F	Duas a três colheres de sopa de pó (aprox. 14-21 g)	6	Sonolência, taquicardia (130/min); midríase, boca seca, pele quente, o nível de sangue 2 mg / ml 8 horas após a ingestão
	9576/98	71 anos F	1/2 noz-moscada na forma ralada 	Desconhe-
cido	Gastroenterite prevalente; sintomas tóxicos
Discussão
Dados de referência sobre 
as concentrações de myristicina no sangue ou tecido
primeiro relato sobre a identificação e quantificação de myristicina em amostras de origem humana.
Discussão
Noz-moscada contém 
de 5-15% de óleos voláteis
derivados de alquilbenzeno, terpenos e ácido mirístico
Discussão
Myristicina
elemicina
Safrol
80% dos derivados 
de alquilbenzeno
Discussão
embriaguez induzida pela mescalina
Discussão
Miristicina possui uma fraca propriedade inibidora da monoamina oxidase que são responsáveis ​​por alguns dos sintomas cardiovasculares.
Discussão
Uma a três noz-moscada
5-30g de noz-moscada em pó
para induzir efeitos psicogênicos
São sintomas psicológicos associados parcial ou totalmente ao estress
Sintomas causados pela intoxicação 
Uma colher de sopa de noz-moscada 
7 g de noz-moscada em pó
Discussão
1 noz-moscada
Brenner et al (1993)
	como uma dose tóxica
 5 g de noz moscada em pó 
	
24
Discussão
Truitt et al (1961)
ligeira estimulação cerebral em seres humanos causadas por 400 mg de miristicina
15 g de noz-moscada em pó 
25
Fig.3 Substâncias psicodélicas semelhantes às catecolaminas
Discussão
gastrointestinais (náuseas, dor abdominal e vômitos), boca seca, variações da pupila (midríase, miose). Além de características clínicas sistema nervoso central e 
do sistema cardiovascular.Intoxicação aguda 
por noz-moscada 
Os sintomas aparecem 1-7 horas após a ingestão
tonturas, desorientação, estupor, convulsões, euforia, alucinações intensas, variações da orientação espaço e tempo, sensação de levitação, estado comatoso, taquicardia, pulsação fraca, hipertensão discreta e ansiedade até agonia de morte.
sintomas de intoxicação podem durar até 24 horas
uma jovem hospitalizada apresentando sintomas semelhantes a ação da atropina
Discussão
Centro de Informação Toxicológica, Erfurt, Alemanha
A atropina é um antagonista competitivo das ações da acetilcolina. Em doses tóxicas a atropina aumenta o batimento cardíaco, reduz a função secretora inibindo as glândulas sudoríparas a pele fica seca e quente. Além dos sintomas no SNC, excitação central como inquietação, irritabilidade, desorientação, alucinações e delírios. Com o aumento das doses, a estimulação central é acompanhada de depressão, levando ao colapso circulatório e falência respiratória, após um período de paralisia e coma. 
6 h após a ingestão de duas a três colheres de sopa de noz-moscada em pó (aproximadamente 14-21 g, ou 280-420 mg/kg), 
Avaliado o nível sanguíneo de miristicina que era de 2 µg/ml 8 h após a ingestão
Discussão
Centro de Informação Toxicológica, Erfurt, Alemanha
Devido ao início tardio da terapia, na maioria dos casos foi apenas de suporte. Mas todos os pacientes se recuperaram sem sequelas.
Em todos os casos incluídos neste estudo, os sintomas típicos foram observados até 20 h após a ingestão
no caso fatal
registrado
o nível miristicina no sangue após a morte foi considerado duas vezes mais elevado
dose ingerida de noz-moscada seria 
entre 560 e 840 mg/kg (39-59 g em 70 kg).
Discussão
Centro de Informação Toxicológica, Erfurt, Alemanha
A dose relatada no caso fatal de um menino de 8-anos de idade, que entrou em coma e morreu 24 horas após a ingestão de duas noz-moscada (aproximadamente 14 g, ou 560 mg/kg) 
em que a ingestão foi de 20-80 g de pó (cerca de 280-1100 mg / kg), e que não indicaram a presença de risco de vida.
Discussão
dose elevada de noz moscada
combinação com uma dose tóxica de flunitrazepam 
causado efeitos depressivos centrais que levaram ao resultado fatal.
O flunitrazepam é um medicamento benzodiazepínico, que induz o sono de forma rápida e intensa, tendo também efeito ansiolítico, anticonvulsivo e relaxante muscular.
Obrigada