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1 BIOQUÍMICA AULA 3 Prof.ª Joana Rizzolo 2 CONVERSA INICIAL Nas aulas passadas, discutimos sobre a produção de energia por meio da glicose, um carboidrato do grupo dos monossacarídeos. Em alguns casos, organismos vivos também oxidam lipídeos para a obtenção de energia. Assim sendo, iniciaremos agora os estudos sobre o metabolismo dessas moléculas orgânicas insolúveis em água por meio do estudo das reações realizadas para o metabolismo dos lipídeos, como a oxidação e o transporte dos ácidos graxos, a produção de energia por essa via. Por último, estudaremos a formação dos lipídeos. Ao mesmo tempo, veremos como as oxidações desses nutrientes estão relacionadas com a oxidação das outras macromoléculas, como os carboidratos e as proteínas. Portanto, o objetivo principal desta aula é compreender os processos biológicos que oxidam ácidos graxos para promoção de energia e os processos de transformações moleculares dos constituintes celulares. Os lipídeos, conforme já estudado, realizam diversas funções nos organismos vivos, porém, a função mais importante é a de reserva de energia que os triglicerídeos desempenham. A exemplo disso, podemos citar o caso das aves migratórias e dos animais hibernantes que utilizam esses lipídeos como quase a única fonte de energia. Os ácidos graxos que compõem os triglicerídeos são obtidos pelas células por meio das gorduras consumidas na dieta, das gorduras armazenadas nas células e de gorduras sintetizadas em um órgão para exportar para outro. Este é o caso do fígado, que realiza a conversão do excesso dos carboidratos da dieta em gordura para ser exportada para outros tecidos. Após a aquisição de triacilgliceróis (TAG) de forma exógena, esses lipídeos, dependendo do tamanho de suas cadeias, terão dois caminhos a seguir para que possam ser digeridos e absorvidos no intestino delgado: 1. TAG de cadeia curta ou média: serão absorvidos na boca e no estômago por meio das lipases ácidas; essas enzimas vão quebrar e transportar os TAG para o sistema porta; para que os lipídeos possam ser transportados pelo sangue, eles precisam estar associados à albumina, uma lipoproteína que o ajuda a ser distribuído pelo resto do corpo; 2. TAG de cadeia longa: juntamente com o TAG de cadeia curta e média que não conseguiram ser absorvidos na boca e no estomago, os TAG de 3 cadeia longa serão quebrados e absorvidos no duodeno; o transporte será realizado pela lipase básica para o sistema linfático; os produtos dessa quebra (ácido graxos) também precisam estar associados com proteínas, nesse caso, os quilomícrons, para que possam ser transportados para outros tecidos. Os ácidos graxos que estavam sendo transportados pelos quilomícrons na corrente sanguínea entram nas células, podendo ser oxidados como combustíveis, originando CO2 e ATP ou esterificados (reação de ligação do ácido graxo com o glicerol produzindo éster e água) para armazenamento na forma de triacilgliceróis. E por que será que os humanos, por exemplo, com exceção da reserva do glicogênio hepático, só utilizam lipídeos para armazenar energia? Essa pergunta deve ser respondida de acordo com a seguintes considerações: as células preferem armazenar energia na forma de gordura, pois esses adipócitos (células de gordura) conseguem estocar uma quantidade bem maior de gordura, e por serem insolúveis em água, o armazenamento de lipídeos não causa danos osmóticos para as células. Além disso, as moléculas de triglicerídeos são mais reduzidas que as moléculas de carboidratos, ou seja, o rendimento energético é muito maior, pois sua oxidação gera mais energia. Portanto, quando comparamos as duas formas de armazenamento de carboidratos e de lipídeos, concluímos que estocar lipídeos é mais rentável para as células do que estocar carboidratos. No contexto ambiental, também temos situações de destaque quando estudamos o metabolismo dos lipídeos. Esse é o caso da biorremediação, um método que utiliza bactérias e fungos para degradar poluentes. Já sabemos que muitos microrganismos têm necessidades nutricionais similares às nossas, porém outros conseguem metabolizar substâncias que são tóxicas para a maioria dos animais e plantas. Assim, estes oxidam ácidos graxos presentes no petróleo e na gasolina, por exemplo, ajudando na descontaminação do solo ou dá água, ou até mesmo do ar atmosférico quando aplicado o método de biofiltração de vapores contaminantes. 4 TEMA 1 – OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS Da mesma forma que elétrons são retirados da glicose e transferidos para o Ciclo de Krebs e para a cadeia respiratória, os elétrons retirados dos ácidos graxos também sofrem esse processo, levando à síntese de ATP com oxidação completa e produzindo CO2, H2O e energia, conforme mostra a Figura 1. Figura 1 – Rotas para produção de energia por meio de proteínas, carboidratos e triacilglicerídeos, com oxidação completa e produzindo CO2 e H2O Fonte: A autora. Antes de falarmos sobre as etapas pelas quais ocorre a β-oxidação, em que os ácidos graxos são convertidos em acetil-CoA, é pertinente comentar que existem destinos alternativos da acetil-CoA. Por exemplo, quando ocorre uma 5 indisponibilidade da glicose no cérebro, o fígado pode converter a acetil-CoA em corpos cetônicos (produtos do metabolismo dos ácidos graxos), que podem servir de combustível para o cérebro. A função biológica da oxidação dos ácidos graxos varia de acordo com o organismo, mas o mecanismo é essencialmente o mesmo, como veremos a seguir. Após digestão e transporte das gorduras para os tecidos e células que utilizam os ácidos graxos como combustível, essas moléculas entrarão na mitocôndria para serem oxidadas passando por um processo repetitivo chamado de β-oxidação. A molécula de ácido graxo precisa ser oxidada em uma forma ativa chamada de acil-CoA, reação esta catalisada pela enzima acil-CoA sintetase, que está situada na face citosólica da membrana interna da mitocôndria. Como essa membrana é impermeável à acil-CoA, é necessária a ajuda da carnitina, que se associa ao grupo acil e possibilita a entrada na matriz mitocôndrial. Dentro da matriz mitocondrial, a carnitina é desassociada e o grupamento acil é associado a uma nova molécula de coenzima-A para que se inicie o processo de β-oxidação, conforme ilustrado na figura a seguir: Figura 2 – Etapas da β-oxidação Fonte: A autora. 6 Como as ligações C-C dos ácidos graxos são relativamente estáveis, estes são convertidos em acetil-CoA, conforme descrito anteriormente, pela ligação do grupo carboxil do C-1 à coenzima, que permite a oxidação gradativa do grupo acil graxo na posição C-3, ou β – daí o nome β-oxidação. Para haver a oxidação completa de ácido graxo, é necessária uma cooperação entre a β-oxidação e o Ciclo de Krebs, porque é nele que o acetil- CoA é oxidado a CO2. Logo, os elétrons derivados da oxidação e do Ciclo de Krebs são passados ao O2 por meio da cadeia respiratória, assim como acontece com a glicose, fornecendo energia para a síntese de ATP por fosforilação oxidativa. Até o momento, discorreu-se sobre a oxidação dos ácidos graxos saturados e com número par de átomos de carbono, os quais são os lipídeos de maior ocorrência natural. Os ácidos graxos com um número ímpar de carbonos são comuns nos lipídeos de muitas plantas e de alguns organismos marinhos, assim como a maioria dos ácidos graxos nos triacilgliceróis e fosfolipídeos de animais e plantas é insaturada, tendo uma ou mais ligações duplas. Desse modo, a oxidação de ácidos graxos com um número ímpar de carbonos e os de cadeias insaturadas requer reações adicionais com a participação de enzimas específicas para cada caso, até que sejam convertidos em acetil-CoA para entrarem no Ciclo de Krebs. TEMA 2 – ÁCIDOSGRAXOS SATURADOS E INSATURADOS O ácido graxo é o principal componente da maioria dos lipídeos, portanto, está presente na estrutura dos triacilgliceróis, dos cerídeos e dos glicerofosfolipídeos, estando ausente nos esteróis. Ácidos graxos consistem em cadeias de hidrocarbonetos com tamanhos variando de 4 a 36 carbonos e podem ser saturados ou insaturados. Cadeias saturadas são cadeias nas quais os carbonos que formam os ácidos graxos fazem ligação simples uns com os outros, portanto, sem ligações duplas, e são também cadeias não ramificadas; esse aspecto facilita que eles, os ácidos graxos, se agrupem, formando as gorduras que são sólidas em temperatura ambiente. Essa característica faz com que haja mais facilidade dessas gorduras se prenderem nos vasos sanguíneos, podendo ocasionar problemas cardíacos. 7 Cadeias insaturadas possuem uma ou mais ligações duplas entre os átomos de carbono, o que dificulta o agrupamento dos carbonos, apresentando forma líquida em temperatura ambiente. Esse tipo de lipídeo é mencionado como uma gordura mais saudável representada pelos óleos vegetais e o óleo de peixe. A gordura hidrogenada, desenvolvida na indústria alimentícia, transforma os óleos vegetais em gorduras sólidas e mais estáveis em temperatura ambiente. Esse processo desfaz as ligações insaturadas com a adição de hidrogênio na molécula do óleo; o uso da hidrogenação catalítica para tal produção pode não romper todas as ligações duplas do tipo cis e transformar em gordura trans, muito mais perigosas para a saúde, pois se acumulam com muito mais facilidade no vaso sanguíneos. Esclarecendo, nas cadeias insaturadas de configuração cis, os átomos de H estão do mesmo lado da ligação dupla; nas cadeias insaturadas de configuração trans, os átomos de H estão em lados opostos da ligação dupla, conforme podemos observar na Figura 3. Figura 3 – Estrutura química de ácidos graxos saturados e dos ácidos graxos insaturados com suas diferentes configurações cis e trans Crédito: Adaptado de Chromatos/Shutterstock. 8 Um exemplo de ácido saturado bastante comum e encontrado em animais e em plantas como no óleo de palma é o ácido palmítico, com 16 carbonos, representado na figura anterior. Na mesma figura, temos representações do ácido cis oleico, também conhecido como ômega 9, encontrado em abundância no azeite de oliva, e do ácido trans vacênico, com 18 C, encontrado na gordura de ruminantes e em produtos lácteos. Note que o ácido graxo insaturado cis representado na figura anterior apresenta sua dupla ligação no carbono 9 em destaque com os hidrogênios do mesmo lado. Já o ácido graxo insaturado trans possui sua dupla ligação no carbono 11, porém, com hidrogênios de lados opostos, também em destaque na figura. TEMA 3 – ATIVAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS E TRANSPORTE PELA MITOCÔNDRIA Aprendemos que as gorduras podem ser adquiridas pela dieta e absorvidas no intestino delgado e podem também ser adquiridas por intermédio da utilização das reservas lipídicas. Em situações de excesso de glicose, o ATP diminui a velocidade do Ciclo de Krebs, fazendo que o citrato de acumule e saia da mitocôndria; lá fora, ele será convertido em acetil-CoA, que se converte em um precursor da síntese de ácidos graxos, os quais serão armazenados na forma de TAG. Essa condição favorece a formação dos ácidos graxos, ou seja, a biossíntese dos TAG, a qual será estudada de forma mais detalhada posteriormente. No momento, o que precisamos entender é que, quando utilizamos nossas reservas lipídicas para que seja possível fornecer os ácidos graxos ao organismo, é realizada uma mobilização inicial, ou seja, ocorre uma ativação dos ácidos graxos. Então, consideramos assim uma situação de jejum do organismo, em que o glucagon (hormônio que faz ação oposta à da insulina) é secretado e está agindo em resposta aos baixos níveis de glicose, gerando transformações que ativam a adenilato ciclase, uma proteína de membrana; após ser ativada, essa enzima desencadeia reações que fazem com que ative a proteína quinase A (PKA); a PKA ativa a enzima que transporta TAG para que outra enzima ative a lipase hormônio sensível (LHS), que faz a quebra do TAG em ácidos graxos e 9 glicerol. Assim, uma série de reações são realizadas pelo acionamento inicial do glucagon para que a quebra dos TAG seja ativada. Os ácidos graxos originados podem cair na corrente sanguínea, ser β- oxidados a CO2 e produzir energia na forma de ATP; já o glicerol pode cair na corrente sanguínea e ser utilizado como fonte energética na via glicolítica ou pode chegar no fígado e passar pela gliconeogênese, que é a formação de glicose por meio de precursores não glicídicos. Na etapa de movimentação dos TAG e dos ácidos graxos, quem realiza o papel central de mobilização dos lipídeos são as lipoproteínas, mais especificamente as apolipoproteínas, que realizam o transporte dos TAG pelo sistema linfático e corrente sanguínea. Apolipoproteínas são proteínas que se ligam a lipídeos no sangue e realizam o transporte de triacilgliceróis, fosfolipídeos, colesterol e ésteres de colesterol entre os órgãos. Vimos que existem as biomoléculas, que são capazes de transportar os TAG, as lipoproteínas. Contudo, existem também biomoléculas, que sinalizam a necessidade de energia metabólica. Essas biomoléculas ativadoras são os hormônios, como o glucagon, os quais realizam a ativação dos TAG armazenados para que eles possam ser transportados aos tecidos e, em seguida, para dentro das mitocôndrias, de modo que possa ocorrer a oxidação dos ácidos graxos para produção de energia. TEMA 4 – BALANÇO ENERGÉTICO NA PRODUÇÃO DE ATP Conforme já discutido aqui, o armazenamento celular de gordura feito pelo organismo é realizado por gerar um rendimento energético muito maior em comparação com a estocagem celular de carboidratos. Podemos verificar esse alto rendimento ao analisarmos a oxidação completa de um ácido graxo, o qual gera uma quantidade maior de ATP para a célula quando comparado à oxidação de carboidratos. Usaremos como exemplo o rendimento energético de um ácido graxo com 16 carbonos, o qual originará 8 moléculas de acetil-CoA que vão para o Ciclo de Krebs; comparando com a oxidação da glicose, podemos observar uma grande diferença, pois por meio da glicose são formadas 2 moléculas de acetil-CoA, gerando ao final 36 ATP. Já com a oxidação completa do ácido graxo em questão, a atividade do ciclo de Krebs será bem maior, visto que serão necessárias mais voltas nesse Ciclo para oxidar as 8 moléculas de acetil-CoA, e 10 ao final serão obtidos, como no caso da oxidação do ácido palmítico, um abundante ácido graxo na natureza, 129 ATP. Portanto, a oxidação completa de um ácido graxo sempre vai gerar mais energia para a célula, pois juntando-se os produtos da β-oxidação aos produtos da oxidação dos acetil-CoA obtém-se um somatório de ATP maior que o somatório originado na oxidação da glicose. Um exemplo prático, usual e informal do nosso dia a dia é em relação à quantidade calórica dos alimentos. Ou seja, quanto de energia será liberada por grama do alimento. Esse tipo de informação está presente nos rótulos dos produtos, normalmente em kcal por 100 g, 10 g ou outra medida do alimento. Então, podemos pensar em um leite de coco e comparar com um suco de laranja. Qual dos dois produtos possui mais kcal, ou seja, mais energia? Normalmente as pessoas relacionam alimentos com maior índice de gordura àqueles com maior índice de calorias e realmente isso é verdade. A cada 1 g de carboidratos gera-se 4 kcal, já a cada 1 g de lipídeos gera-se 9 kcal, aproximadamente. Portanto, quanto maior a quantidade de lipídeo em um alimento, maior o valor energético dele, corroborando com a produção de ATP e o balanço energético acima discutidos. TEMA 5 – BIOSSÍNTESE DOS TRIACILGLICEROISDe acordo com as necessidades do organismo, os ácidos graxos sintetizados ou ingeridos podem seguir dois diferentes destinos. Em situação de abundância de alimento, os ácidos graxos serão transformados em TAG para o armazenamento de energia; em situação de crescimento, esses ácidos graxos serão utilizados para formação dos componentes lipídicos da membrana. Temos também outra forma de armazenamento de lipídeos, chamada de glicogênio. Quando a capacidade de armazenamento de glicogênio no fígado é extrapolada, em função do excesso de ingestão de carboidratos, ocorrerá a conversão desse glicogênio em TAG e seu armazenamento no tecido adiposo. Os TAG nas plantas são armazenados, principalmente, em frutos, nozes e sementes. Conforme estudado, os TAG são formados por ácidos graxos, portanto, vamos entender como ocorre a formação dessas moléculas. 11 A biossíntese dos ácidos graxos ocorre por vias diferentes das vias de sua oxidação e ocorre principalmente no citosol dos hepatócitos de muitos organismos e nos cloroplastos das plantas. Vamos partir de um pressuposto em que o organismo acabou de ingerir alimentos. Assim, a glicose vai chegar às células do fígado, porém, ainda não será utilizada por ele, pois a primeira enzima da via glicolítica ainda está inativa, então a glicose sai do tecido hepático e atinge a corrente sanguínea, sendo, de tal modo, utilizada pelo corpo todo. Quando as necessidades energéticas são supridas, ocorre o aumento do índice glicêmico e a glicose entra na célula após a sinalização da insulina, fazendo com que o fígado utilize a glicose. A partir daí seguem as etapas de glicólise e Ciclo de Krebs, conforme já estudado. Porém, a quantidade de ATP será aumentada, mas a célula percebe que existe um excesso de energia, então diminui a velocidade do Ciclo de Krebs, fazendo com que se aumente a concentração de citrato; esse citrato acumulado sai da mitocôndria e retorna a acetil-CoA e oxaloacetato; a cadeia do acetil-CoA se alonga após o malonil-CoA, portanto, essas reações de alongamento caracterizam reações sucessivas de crescimento dos ácidos graxos, ou seja, as reações de síntese de ácidos graxos. Portanto, dizemos que o acetil-CoA e o malonil-CoA são os precursores dessa síntese. Após essa formação de ácidos graxos é que ocorre a formação e acumulação dos TAG no tecido adiposo, processo que usualmente chamamos de engordar. Os TAG são formados por uma série de reações bioquímicas catalisadas por diferentes enzimas. Assim como os TAG são ativados por hormônios para entrarem em vias específicas, a biossíntese de TAG nos animais também é regulada por hormônios, como a insulina já mencionada, sendo esse hormônio responsável pelo estímulo da conversão de carboidratos em gordura. Os TAG são sintetizados por meio dos precursores acil-CoA graxo (formada por meio dos ácidos graxos) e L-glicerol-3-fosfato; a primeira etapa da biossíntese dos TAG consiste na adição de duas moléculas de acil-CoA graxo ao L-gliceol-3-fosfato gerando o ácido fosfatídico, que será convertido em diacilglicerol para então formar os triacilgliceróis (Figura 4). 12 Figura 4 Biossíntese dos triacilgliceróis com seus precursores acil-CoA e L-glicerol-3-fosfato Fonte: A autora. Observando a Figura 4, podemos verificar a participação da glicólise na formação dos TAG, pois o L-glicerol-3-fosfato é um derivado de um intermediário glicolítico. O glicerol, ilustrado na figura anterior, é uma outra fonte para obtenção do L-glicerol-3-fosfato obtido no fígado e nos rins, porém, em pequena quantidade. Assim sendo, vimos que os principais substratos para a síntese de ácidos graxos são o acetil-CoA e o malonil-CoA, a qual ocorre por meio do excesso de carboidratos e de acordo com as necessidades da célula e/ou organismo. 13 NA PRÁTICA Em toda a história da humanidade, pessoas vêm praticando jejuns, seja por motivos religiosos ou de saúde. O corpo humano dispõe de mecanismos que fornecem a capacidade de jejuar com segurança. Contudo, primeiramente vamos analisar porque essa prática é tão realizada e vem ganhando vários adeptos. A prática de jejum provoca a diminuição do metabolismo, reduz o estresse oxidativo e dá a oportunidade ao sistema excretor de remover toxinas, minimizando o dano à célula que é exposta diariamente a toxinas por meio da alimentação e do estilo de vida. Em um primeiro momento, ocorre o consumo da glicose proveniente do glicogênio armazenada nos músculos e fígado. Importante frisar que aqui já foi considerada a completa digestão dos alimentos da última refeição. Depois, as gorduras armazenadas passam a ser consumidas, ou seja, o organismo não consome sua própria musculatura, pois seria prejudicial a ele, mas consome a gordura estocada. A última fase é chamada de cetose, quando ocorre a diminuição dos níveis de insulina no sangue e o aumento da libração de ácidos graxos por causa da quebra da gordura armazena nos adipócitos. O fígado então começa a converter os ácidos graxos em cetonas. Durante o tempo de privação de alimentação/glicose, as células consomem cetonas, pois passam a ser a única fonte de energia após o terceiro dia de jejum. O jejum, quando bem controlado e supervisionado por profissionais da área, pode trazer benefícios à saúde, pois diversas doenças respondem bem a essa prática. Devido ao jejum colocar o organismo em condições de recuperação e regeneração celular é que estudos o relatam como uma prática curativa para doenças agudas (alergias, asma, distúrbios alimentares, doenças dermatológicas, dores de cabeça, sinusites) e para doenças crônicas (doenças cardiovasculares como aterosclerose, angina, pressão alta, artrite, lúpus, fadiga crônica, diabetes tipo 2, reumatismo). Saiba mais Após este breve esclarecimento sobre jejum, assista ao documentário nacional “Jejum, a cirurgia da natureza” e elabore um mapa conceitual a respeito de tal prática com base no conhecimento adquirido nesta aula sobre 14 metabolismo dos lipídeos. Disponível em: <https://www.youtube.com/watch?v= J2qv9yqCrSQ&t=680s>. Acesso em: 17 mar. 2020. FINALIZANDO A partir do estudo sobre o metabolismo dos lipídeos, podemos compreender que após a digestão e absorção dessas biomoléculas no intestino delgado, os ácidos graxos são liberados dos triacilgliceróis e então distribuídos para os músculos e o tecido adiposo. Dessa forma, vimos como ocorre a oxidação dos ácidos graxos e como sua completa oxidação leva à produção de energia; energia essa que é gerada com muito mais eficiência quando comparada à energia produzida por meio de carboidratos, pois lipídeos são moléculas mais reduzidas e, portanto, carregam mais energia, resultando em um rendimento energético muito maior. Outro ponto bastante importante que estudamos foi sobre a ativação dos ácidos graxos para que eles possam ser transportados até a mitocôndria com o auxílio de lipoproteínas e, então, utilizados para geração de energia. Ainda sobre a ativação dos ácidos graxos, observamos que os hormônios realizam o trabalho de sinalização desse metabolismo. Por último, vimos que nutrientes em excesso às necessidades energéticas são armazenados na forma de triacilgliceróis. Desse modo, todo excesso de carboidratos e proteínas obtido por meio da alimentação que for transformado em piruvato e acetil-CoA vai participar da biossíntese de ácidos graxos, gerando assim, o armazenamento de gordura. 15 Figura 5 – Metabolismo dos lipídeos Fonte: A autora. Ingestão e digestão de lipídeos AG liberados do TAG AG ditribuídos para músculos e tecido adiposo Ativação e transporte dos AG Nutrientes em excesso • hormônios • lipoproteínas • biossíntese de AG • armazenado como TAG Completa oxidação dos AG Produção de energia ATP 16 REFERÊNCIASCONN, E.; STUMPF, P. K. Introdução à Bioquímica. 15 reimp. São Paulo: Blucher, 2017. CORASSA, E. O jejum higienista, a cirurgia da natureza. Rio de Janeiro: Eduardo Corassa, 2011. GALANTE, F.; ARAÚJO, M. V. F. de. Princípios da Bioquímica para universitários, técnicos e profissionais da área de saúde. São Paulo: Rideel, 2018. NELSON, D. L.; COX, M. M. Princípios de bioquímica de Lehninger. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. TORTORA, G. J.; FUNKE, B. R.; CASE, C. L. Microbiologia. 10. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.
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