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Bioquímica Juliana Almeida – Medicina UNIRIO Renal Funções Renais • Filtragem do sangue; • Eliminação de substratos tóxicos – provenientes principalmente dos metabolismos da ureia e da creatinina. • Gliconeogênese. Reabsorção do Sódio • Etapas: 1. O Na+ é reabsorvido por transporte ativo. 2. O gradiente eletroquímico determina a reabsorção dos ânions. 3. A água se move por osmose – seguindo a direção da reabsorção do soluto. 4. Os solutos permeáveis são reabsorvidos por difusão através de transportadores de membrana ou pela via paracelular. 5. Tudo que foi reabsorvido cai no interstício renal passa pela barreira dos capilares para ir para a corrente sanguínea. • A bomba de sódio-potássio ATPase cria um gradiente favorável para a entrada de Na+ de forma passiva do lúmen para a célula do capilar peritubular. o Jogando Na+ para fora, o interior da célula fica mais negativo, além de a [Na+] ser menor que o exterior – formando um gradiente eletroquímico. • Proteína transportadora – cotransporte: o Leva o Na+ para dentro da célula através de um cotransporte – vai junto uma molécula de glicose ou de um aminoácido. o Assim, ocorre também a reabsorção de glicose e de aa. >> a glicose tem um canal próprio para sair da célula para o interstício renal. • Proteína transportadora – contratransporte: o Ao mesmo tem em que essa ptn coloca o Na+ para dentro, ela joga o H+ para fora. Túbulo Proximal › É a parte do néfron onde ocorre mais reabsorção (~65% do filtrado). Sua borda em escova (microvilos) aumenta em cerca de 20 vezes a superfície de contato desse túbulo em relação aos outros. › Reabsorve muita água (osmose). A água acaba “arrastando” outros íons, como K+, Cl-. › A glicose e o aminoácido também são reabsorvidos (pelo mecanismo já mencionado). › E o bicarbonato também é reabsorvido nessa porção. › Nessa parte do túbulo são secretados: H+, ácidos orgânicos e bases. Alça de Henle › Dividida em 3: descendente, ascendente delgada e ascendente espessa. › Porção descendente: Caracterizada por ser muito permeável a água (há muita reabsorção). É impermeável ao NaCl e a reabsorção de ureia é reduzida. › Porção ascendente delgada: Não é permeável a água. Possui baixa permeabilidade a solutos em relação à porção espessa. É como se fosse uma zona de transição entre a porção descendente e ascendente espessa. › Porção ascendente espessa: Há uma maior reabsorção de Na+, Cl- e K+ (mais importantes). Há reabsorção reduzida de Ca2+, HCO3- e Mg2+. É impermeável a água. Além disso, secreta H+. >> a diferença da porção espessa é a presença de transportadores que reabsorvem 2Na+ e 1K+ – permite a ação de medicamentos nessa porção, os diuréticos de alça → inibindo esse transportador, fazendo com que as substâncias reabsorvidas por ele fiquem concentradas na luz tubular, assim, a água também fica retina no lúmen – aumentando a diurese. Túbulo Distal Inicial › Praticamente impermeável a água e ureia. › Reabsorve: Na+, Cl-, Ca2+ e Mg2+. › Diferencial: onde localiza-se a mácula densa (células especializadas). › Mácula densa – troca informações com as arteríolas dos glomérulos. Identificam a pressão sanguínea baixa – ativando o sistema renina- angiotensina-aldosterona. O SRAA aumenta a reabsorção de Na+ e de Cl- a fim de regular a PA. › Nessa parte também podem ser utilizados diuréticos, pois possui transportadores diferenciados. Esses diruéticos vão inibir o cotransportador de sódio-cloreto presente nessa porção – reduzindo a reabsorção por osmose. Diuréticos tiazídicos. Túbulo Distal Final › Há 3 tipos de células: Principais, intercaladas tipo A e intercaladas tipo B. › É praticamente impermeável a ureia. › É permeável a água apenas na presença do ADH. › Reabsorve: NaCl, HCO3-, K+. › Secreta: H+ e K+ (dependendo da situação em que o organismo se encontra). › Células principais. Reabsorvem sódio e secretam potássio. Possuem canais especiais para desenvolverem essas funções. ENaC – canal especial do Na+. BK e ROMK – canais especiais que secretam K+. › Células intercaladas tipos A e B. Contém basicamente os mesmos transportadores. A diferença é o lado que esses transportadores fica e quando eles vão ser estimulados (depende da situação do organismo). Tipo A – ativada em casos de acidose → secreta H+ e reabsorve HCO3-. Tipo B – ativada em casos de alcalose → secreta HCO3- e reabsorve H+. Ducto Coletor › Reabsorve bicarbonato e água na presença de ADH. › Reabsorve NaCl e secreta H+. Ação Hormonal: Diuréticos • Fármacos que aumentam a diurese. Indicações de Diuréticos › Síndromes edemigênicas – pois diminuiem a retenção hídrica. › Hipertensão arterial sistêmica. › Insuficiência Cardíaca. › Síndromes congestivas pulmonares – como o edema agudo de pulmão. › Hipertensão intracraniana. › Glaucoma. Classificação de acordo com a sua atuação no néfron › Túbulo proximal. Inibidores de anidrase carbônica. Diuréticos osmóticos. Inibidores de anidrase carbônica • Anidrase carbônica: o Atuação na membrana plasmática – desidratação do ácido carbônico a CO2. o Atuação dentro do citosol – hidrata o CO2 a ácido carbõnico. • Principal representante desses fármacos é a acetazolamida. • Mecanismo: o A inibição da AC na membrana, leva ao acúmulo de ácido carbônico no lúmen. o Esse acúmulo de ácido, aumenta os íons H+ no meio e o íon bicarbonato. o Assim, o transportador antiporte de sódio e H+ vai deixar de atuar → já que ele depende do gradiente de concentração. o Dessa forma, como não se coloca H+ para fora (pq iria contra o gradiente), não tem como colocar o Na+ para dentro. • Esse fármaco, então, diminui a reabsorção de bicarbonato e de sódio, assim, diminui a reabsorção de água. Diuréticos Osmóticos • Atuam no túbulo proximal é na alça descendente de Henle – pois são regiões permeáveis a água. • Manitol – molécula osmoticamente ativa → carrega muita água consigo. • O néfron não tem um receptor para o manitol, então ele é filtrado, mas não é reabsorvido. o Logo, o manitol é liberado na urina junto com a água que ele carregou. • Essa molécula não é absorvida no TGI – provoca uma diarreia osmótica. o Por isso não se administra o fármaco por via oral, apenas por via intravenosa. • Indicação: o Procedimentos neurocirúrgicos – reduz a pressão intracraniana. o Procedimentos oftalmológicos – reduz a pressão intraocular. • Usa-se cada vez menos – pois reduz muito o volume e os eletrólitos do paciente. › Porção ascendente da alça de Henle. Diuréticos de alça. Diurético de Alça • Atuam na porção ascendente espessa – impermeável a água. • Principal fármaco: furosemida. • Mecanismo de ação o Dificulta o mecanismo de contracorrente através da redução da reabsorção de Na+ e Cl- (interferência da diferença de concentração osmótica entre o córtex e a medula renal – favore a excreção de água). o Bloqueia o cotransportador de Na+/2Cl-/K+ (levando a uma maior eliminação de água). › Túbulo distal. Tiazídicos. Tiazídicos • Ex. indapamida, hidroclorotiazida e clortalidona. • Mecanismo de ação: o Bloqueia o cotransportador Na+/Cl-. o Assim, os íons são secretados junto com a água. • São menos potentes que os da alça – possuem melhor efeito anti-hipertensivo (vasodilatador) do que diurético. › Ducto coletor. Diuréticos poupadores de potássio – evitam a hipopotasemia. >> os fármacos que atuam antes do ducto coletor acabam provocando uma hipopotassemia ao excretarem muito K+. Diuréticos Poupadores De Potássio • Espironolactona, esplerenona, amilorida e triantereno. • Mecanismo de ação: o Antagonistas competitivos da aldosterona (espironolactona e esplerenona) – diminui o efeito da aldosterona, assim, diminui a reabsorção de sódio (evitando a saída de Na+, evita-sea secreção de K+). o Inibidores do canal de sódio (amilorida, triantereno). Transportadores de Ureia › UT-B1 – vasa recta. › UT-A2 – presente na porção delgada da alça de Henle. › UT-A1 (apical) e UT-A3 (basolateral) – ducto coletor. >> reabsorção de ureia – UT-A1 e UT-B3. >> secreção de ureia – UT-A2. Mecanismo Contracorrente › Na fisiologia renal, a medula deve ser mais concentrada que o córtex – para que haja uma grande reabsorção de água. › A medula deve ser hiperosmótica – para que a água vá para onde tem mais soluto, por osmose. Metabolismo Renal da Ureia › Túbulo proximal – 40-80% reabsorvida. › Alça de Henle delgada – pequena secreção. › Ducto coletor – permeável. › Recirculação da ureia: Absorvida pelo ducto coletor (UT-A1 e UT-A3). Difunde-se para a parte delgada da alça (UT-A2). Passa pelos túbulos distais. Retorna ao ducto coletor. Regulação dos Transportadores de Ureia › Vasopressina: estimula a bundância de UT-A1 e UT-A3 – resulta numa urina mais concentrada. › Acidose: aumenta a degradação de proteína e desloca o carregamento da ureia e nitrogênio dentro do rim. Concentração de ptn UT-A1 aumenta – representa compensação pela perda de capacidade de concentração do rim (diurese e osmolaridade da urina). › Hipocalemia: prolongada – causa diminuição na capacidade de concentração da urina. Presença de ptns UT-A1, UT-A3 e UT-B1 é reduzida em uma direta restrita em potássio. ADH e Ureia • Quando a vasopressina é liberada no sangue, ao chegar no néfron ela se liga ao seu receptor. o É ativada uma cascata de sinalização intracelular mediada pelo AMPc. • O AMPc estimula a mobilização de vesículas (que contêm em sua membrana as aquaporinas) para a membrana basal. • As aquaporinas se instalam na membrana basal das células após a fusão das vesículas – promovendo a reabsorção de água. • As vesículas não possuem apenas as aquaporinas, elas possuem também os canais de ureia → por isso, com a fusão, há o estímulo da reabsorção de ureia! Metabolismo da Amônia • A amônia é convertida a ureia no ciclo da ureia. • O nosso corpo utiliza o bicarbonato como tampão para estabilizar o pH sanguíneo em uma mesma faixa. o Mas muitas vezes o bicarbonato presente no interior das hemácias não é suficiente para regular um pH. o Por isso, o organismo precisa sintetizar mais moléculas de bicarbonato. • Uma das formas de formar mais bicarbonato é através da amônia. Formação de Bicarbonato – Túbulo Proximal › Tudo começa com a glutamina – seus transportadores (nas membranas apical e baso) favorecem a sua entrada na célula. › Através de uma sequência de reações envolvendo 4 enzimas, há a formação de duas moléculas de amônio (NH4+) e duas moléculas de bicarbonato (HCO3-). › O bicarbonato vai ser reabsorvido e o amônio é excretado – pode ser tanto na forma de amônio como de amônia. Reabsorção da Amônia – Alça Ascendente Espessa de Henle › A entrada de amôniana célula diminui o pH intracelular – por conta do [H+]. › O aumento bupto de pH precisa ser controlado, para que não haja desnaturação de enzimas e proteínas celulares. › Por isso, há um mini sistema tampão dentro da célula. A célula absorve também bicarbonato (transporte simporte junto como o Na+). O bicarbonato se liga ao H+ – controlando o aumento de sua concentração, de forma a controlar o pH intracelular. Secreção de Amônia – Ducto Coletor › Na membrana basolateral, há a bomba sódio-potássio ATPase → transporta para fora da célula junto com o K+ o íon amônio! › A secreção de H+ envolve tanto a bomba próton ATPase quanto a H+/K+ ATPase. › Em caso de acidose metabólica mais amônia é excretada. Estimula a absorção de glutamina no túbulo proximal! Metabolismo da Creatina • Molécula importante em situações de alta demanda metabólica – ex. exercícios. • Quanto maior for a concentração do complexo fosfocreatina (PCr)/creatina quinase (CK) – maior é a reserva energética que a célula tem. o Pois vai ser possível formar mais moléculas de ATP. Creatina › A grande maioria das moléculas de creatina do organismo são encontradas no tecido muscular. › O músculo não sintetiza creatina – é preciso absorvê-la. A creatina pode vir da alimentação e do fígado. › A absorção para para as células musculares acontece através de um transporte ativo – já que há uma concentração muito grande dessa molécula nesse tecido. › Tanto a PCr quanto a Cr podem ser transformada numa molécula de creatinina por uma reação não-enzimática. › A creatinina é produzida nos músculos e jogada na corrente sanguínea até chegar nos rins. No néfron não há nenhuma célula com transportador de creatinina, por isso ela é totalmente excretada. › Por conta disso, a creatinina é utilizada para avaliar a função renal. Se há uma liberação menor do que a esperada, há algum acometimento dos rins. Síntese de Creatina › Tudo começa nos rins. › Tanto a arginina quanto a glicina são usadas como subtratos para uma enzima chamada de AGAT. Arg + Gly -----AGAT-----> GAA + ornitina >> GGA – ácido guanidinoacético. › A ornitina vai ser usada no ciclo da ureia. › O GAA vai para o fígado, onde vai ser metilado pela enzima GAMT. Essa metilação do GAA forma a creatina. › A creatina sai do fígado e alcança a corrente sanguínea para ser absorvida pelo tecido muscular. Insuficiência Renal • Dividida em duas categorias: o Injúria renal aguda (IRA) – pré-renal, intrarrenal ou pós-renal. o Doença renal crônica. IRA Pré-renal Intrarrenal Pós-renal Decorre da diminuição de aporte sanguíneo para os rins Decorre da anormalidade nos próprios rins Decorre da obstrução no sistema coletor de urina Ex. hemorragia, choque anafilático, infarto do miocárdio Ex. êmbolo de colesterol, glomerulonefrite aguda, pielonefrite aguda Ex. obstrução bilateral dos ureteres, obstruções da bexiga e da uretra Efeitos Fisiológicos da IRA › Retenção de água, eletrólitos e restos metabólicos – sobrecarga desses conteúdos no sangue. Consequências: edema e pico de pressão arterial. › Retenção de potássio – o K+ deve estar equilibrado no nosso organismo. A hipercalemia leva a uma maior retenção de hidrogênio → causa uma acidose metabólica. › Se a base da IRA não for tratada, ela vai continuar lesando o tecido, até se tornar uma doença crônica. Doença Renal Crônica › Distúrbios metabólicos. Diabetes melito, obesidade, amiloidose. › Hipertensão. › Distúrbios vasculares renais. Aterosclerose, nefrosclerose-hipertensão. › Distúrbios imunulógicos. Glomerulonefrite, poliartrite nodosa, lúpus eritematoso. › Infecções. Pielonefrite, tuberculose. › Distúrbios tubulares primários. Nefrotoxinas (analgésicos, metais pesados). › Obstrução do trato urinário. Cálculos renais, hipertrofia da próstata, compressão uretral. › Distúrbios congênitos. Doença policística, ausência congênita do tecido renal (hipoplasia renal). Doença Renal Terminal ➢ Causas mais comuns de DRT: Diabetes melito – 45% Hipertensão – 27% Glomerulonefrite – 8% Doença renal policística – 2% Outras/desconhecidas – 18% Princípios Básicos da Diálise › “rim artificial” – passa o sangue por diminutos canais sanguíneos limitados por uma membrana delgada. No outro lado da membrana passa o líquido dialisador – para onde as substâncias indesejadas presentes no sangue passam por difusão. › A diálise não consegue manter a composição inteiramente normal do líquido corporal, nem substitui todas as funções renais. A saúde dos pacientes em geral é significativamente comprometida.
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