Implicações do metabolismo hepático na função renal - destino metabólico da amônia e ciclo da ureia

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Implicações do metabolismo hepático na função renal - destino metabólico da amônia e ciclo da ureia 1
Implicações do metabolismo hepático na função 
renal - destino metabólico da amônia e ciclo da 
ureia
Catabolismo de aa e produção de ureia 
Quebra de aa 
A maior parte dos aminoácidos é metabolizada no fígado. 
AA → podem ser provenientes da dieta ou proteínas teciduais; contribuem para produção de energia; possuem grupo 
NH4 + esqueleto de carbono.
Quando o aa é degradado, além de liberar ATP, o esqueleto de carbono é metabolizado no ciclo do ácido cítrico e o NH4 no 
ciclo da ureia.
Em sua degradação:
💡 L-AMINOÁCIDO + alfa-CETOGLUTARATO —TGP→ alfa-CETOÁCIDO + GLUTAMATO 
Para que tal quebra ocorra, é necessário que piruvato → alanina, com uso do mesmo TGP.
💡 Piruvato —TGP→ alanina
A alanina se dirige, então, ao fígado, onde (com 1 TGP) volta a ser piruvato (alanina → piruvato) e converte alfa-cetoglutarato 
em glutamato (alfa-cetoglutarato → glutamato).
Nesse processo de conversão da alanina → piruvato, há liberação de glicose, que se dirige ao músculo para conversão em 
ATP. 
Além disso, o glutamato é convertido em glutamato → alfa-cetoglutarato + NH4+.
NH4+ + ATP → ureia
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‼ A alanina é a principal forma de transporte de grupo amino do músculo para o fígado. 
Transporte de NH4+ dos tecidos extra-hepáticos para o fígado 
O excesso de amônia produzido tecidos extra-hepáticos é enviado ao fígado (na forma de grupos amino) para conversão em sua 
forma de excreção. 
A alanina e a glutamina são as formas de transporte de amônia dos tecidos para o fígado. 
DUAS PRINCIPAIS VIAS DE METABOLIZAÇÃO DA AMÔNIA → síntese da glutamina e ciclo da ureia
Síntese de glutamina
‼ Principal transportador de amônia nos tecidos extra-hepáticos para o fígado. 
Aa neutro e não tóxico.
L-AMINOÁCIDO + alfa-CETOGLUTARATO —TGP→ alfa-CETOÁCIDO + GLUTAMATO 
Com a quebra de aa, nos tecidos extra-hepáticos, há formação de glutamato.
💡 Glutamato + NH4+ —ATP e glutamina sintetase→ GLUTAMINA + ADP+Pi 
Após tal quebra, a glutamina se dirige ao fígado, por meio da corrente sanguínea. 
Síntese de ureia
A glutamina, via corrente sanguínea, chega nas mitocôndrias de hepatócitos, onde:
💡 Glutamina —glutaminase→ glutamato + NH4+ 
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obs.: glutamato (com grupo amino) pode chegar dos mm., com alanina (não é necessário tal conversão), no processo de 
desaminação oxidativa (L-glutamato-desidrogenase)
Parte da amônia gerada nesse processo é reciclada e utilizada em várias vias biossintéticas. O excesso é excretado 
diretamente ou convertido em ureia para excreção. 
NH4+ é convertido, então, em ureia, no ciclo da ureia.
A ureia é o principal metabólito nitrogenado derivado da degradação de proteínas pelo organismo, sendo 90% excretado 
pelos rins e correspondendo a ~75% do nitrogênio não-proteico excretado. 
Ciclo da ureia 
Esses íons amônio (NH4+) são os substratos iniciais para a rota enzimática que antecede o ciclo da ureia. 
Na mitocôndria, o íon amônio, somado ao íon bicarbonato (HCO3-), com o uso de 2 ATPs, forma a carbamoil-fosfato, que vai dar 
início às reações cíclicas que resultarão na síntese de ureia. 
💡 NH4+ + HCO3- —2 ATP→ carbamoil-fosfato + 2ADP+Pi 
O ciclo requer o investimento de 2 mols de ATP e o consumo do aa aspartato (pois ele doa um nitrogênio para a ureia). Essas 
são as duas formas de minimizar os efeitos tóxicos do acúmulo de amônio nos tecidos. 
O carbamoil-fosfato participará da conversão:
💡 Ornitina —carbamoil-fosfato→ citrulina
Com isso, inicia-se o ciclo da ureia, com a formação de ureia na porção do ciclo:
💡 Arginina + H2O → UREIA + ornitina 
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Custo energético do ciclo da ureia
No citosol dos hepatócitos, os grupos amino da maior parte dos aminoácidos são transferidos para o alfa-cetoglutarato, 
formando glutamato, que entra na mitocôndria e perde seu grupo amino para formar NH4 (processo chamado desaminação 
oxidativa, catalisado pela L-glutamato-desidrogenase). Em contrapartida, o alfa-cetoglutarato formado a partir da 
desaminação do glutamato pode ser utilizado no ciclo do ácido cítrico e para a síntese de glicose. 
As reações do ciclo da ureia requerem 4 mols de ATP. Esse investimento é compensado porque o ciclo da ureia compartilha 
o fumarato com o ciclo de Krebs. O fumarato contribui para gerar malato e, por ação da malato desidrogenase, gerar 
oxalacetato. Essa reação vai gerar NADH que, na cadeia transportadora de elétrons, contribui para a geração de 2,5 ATP. Em 
outras palavras, o ciclo de Krebs compensa o custo energético do ciclo da ureia. 
Além disso, o oxalacetato aqui gerado é o nosso alfa-cetoácido. Além de dar continuidade ao ciclo de Krebs, ele é também alvo 
da transaminase glutâmico oxalacética (TGO) ou aspartato amino transferase (AST). Com já sabemos, as transaminases 
catalisam reações reversíveis. No nosso caso, a TGO contribui para converter a cadeia carbônica do oxalacetato em aspartato 
(mas o aspartato também pode vir a ser convertido em oxalacetato, já que a reação é reversível). 
Já havíamos falado que o aspartato é o doador do segundo nitrogênio para a síntese de ureia. Ou seja, ele é o 
intermediário que sustenta as reações enzimáticas do ciclo da ureia.
Ureia 
O ciclo da ureia é importante, pois é a via de desintoxicação da amônia, convertendo-a em ureia solúvel em água e não 
tóxica (função importante na regulação do equilíbrio ácido-base) 
UREIA → marcador para diagnóstico de disfunção hepática e renal
PRINCIPAL UTILIDADE CLÍNICA → razão ureia sérica/creatinina sérica:
Razão baixa = necrose tubular aguda, baixa ingestão de proteínas, condições de privação alimentar ou redução da 
síntese de ureia por insuficiência hepática
Razão elevada = diminuição do fluxo sanguíneo renal, aumento na ingestão proteica ou sangramento no TGI 
(creatinina alta = processos osbtrutivos pós-renais, como tumores ou estenose de vias urinárias)
Dosagem urinária = monitoramento de dietas especiais (controle da ingesta proteica)
No entanto, é fraco preditor da taxa de filtração glomerular (TFG):
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Apesar de ser filtrada livremente pelo glomérulo, não ser reabsorvida nem secretada ativamente, a ureia é um fraco preditor 
da TFG, pois 40% a 70% retornam para o plasma por um processo de difusão passiva, que é dependente do fluxo 
urinário. Logo, a estase urinária leva a um maior retorno de ureia ainda nos túbulos renais e a uma subestimação da 
TFG calculada pelo clearance de ureia.
Outros fatores podem mudar significativamente os valores 
plasmáticos da ureia sem terem relação com a função renal: 
dieta e a taxa de produção hepática
Hieperamonemia hereditária (déficit de OTC) 
SINTOMAS → ataxia (falta de coordenação), convulsão e coma = encefalopatia hepática 
Atividade e expressão das enzimas do ciclo da ureia varia de acordo com distúrbios nutricionais.
Um bebê do sexo feminino com 5 meses e aparentemente saudável foi levado ao consultório de um pediatra por sua mãe, com a 
queixa de episódios periódicos de vômitos e com dificuldade de ganhar peso. A mãe também reportou que a criança podia 
oscilar entre períodos de irritabilidade e letargia. Um exame e os resultados de laboratório subsequentes revelaram um 
eletroencefalograma anormal, um aumento acentuado da concentração de amônia no plasma (323 mmol/L, 550 mg/dL; a 
variação normal é de 15-88 mmol/L, 25-150 mg/dL) e concentrações acima do normal de glutamina, porém baixas 
concentrações de citrulina. O orotato, um nucleotídio precursor da pirimidina, foi encontrado na urina.
TERAPÊUTICA → dieta pobre em proteínas, benzoato e fenilacetato IV, suplementação de arginina
Defeitos genéticosfatais no ciclo da ureia
Déficit de qualquer das enzimas do ciclo = HIPERAMONEMIA
Ornitina-transcarbamoilase – OTC.
Arginino-succinato-sintetase – ASS1
Arginino-succinase – AGL
Arginase – ARG1
Mecanismos de toxicidade da amônia (>100umol/L) 
Depleção de ATP no cérebro → falta de alfa-cetoglutarato (intermediário do ciclo de Krebs) e da reação glutamina-
sintetase
Depleção de neurotransmissores → diminuição de glutamato e GABA 
Alteração no balanço osmótico → acúmulo de NH4+ e glutamina = aumenta a pressão intracraniana especialmente em 
cérebro em desenvolvimento
Tudo isso leva à perda de neurônios e alterações das sinapses.
Considerações 
O glutamato tem papel central no catabolismo intracelular dos aa
As enzimas glutamato desidrogenase (GDH) e glutamina sintetase (GS) atuam na geração de íons amônio e consumo 
desses íons, respectivamente, contribuindo para o equilíbrio durante o catabolismo de aa não permitindo que ocorra 
acúmulo desses íons amônio no cérebro
Estados hipercatabólicos (cirurgias, traumas, infecções, queimaduras), resultam em intensa degradação de 
aminoácidos, podendo resultar em perda de massa muscular e gerando balanço nitrogenado negativo pela 
mobilização de “combustíveis proteicos” para atender a demanda energética de tecidos e órgãos.
Estados hipercatabólicos geram mais creatinina sérica.
Resumindo o ciclo da creatinina:
Proteínas ingeridas na dieta → produção de creatina fosfato pelo fígado → consumo da creatina fosfato pelos 
músculos para geração de energia → produção de creatinina → eliminação da creatinina pelos rins.
Diariamente, cerca de 2% de toda creatina fosfato armazenada em nosso corpo é convertida em creatinina pelo 
metabolismo dos músculos. É essa creatinina resultante que dosamos nas análises de sangue.