BIOSSÍNTESE DE LIPÍDEOS - BIOQUÍMICA I - BQI 103

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Biossíntese de Lipídeos 
-Os lipídeos desempenham uma grande variedade 
de funções: são a principal forma de 
armazenamento de energia na maioria dos 
organismos e os principais 
constituintes das membranas 
celulares. Lipídeos especializados 
atuam como pigmentos 
(carotenos), cofatores (vitamina 
K), detergentes (sais biliares), 
hormônios (sexuais: testosterona 
e estrógenos) e entre outras 
funções. 
-São os principais formadores dos triacilgliceróis, 
lipídeos de membrana e com função de 
armazenar energia. 
 
-Portanto, a capacidade de sintetizar uma 
variedade de lipídeos é essencial a todos os 
organismos. 
-Como visto, toda a rota de biossíntese anabólica 
requer gasto de energia (principalmente ATP) e de 
poder redutor (principalmente NADH, FADH2 ou 
NADPH), diferente das rotas catabólicas que 
produzem essas moléculas. 
 
-Assim, a biossíntese 
de lipídeos não é 
diferente: requer 
energia e poder 
redutor para ocorrer. 
-Outra característica 
das rotas 
biossintéticas é que 
elas são diferentes 
das rotas catabólicas, ou seja, não são as rotas 
catabólicas ao inverso, apesar de poderem 
compartilhar algumas etapas. 
-No entanto, a biossíntese de lipídeos é uma via 
completamente diferente da rota de catabolismo. 
Ela é catalisada por enzimas diferentes, localizam-
se em diferentes compartimentos celulares -> 
enquanto a degradação acontece na mitocôndria 
das células animais e nos peroxissomos das células 
vegetais, a biossíntese ocorre no citosol das 
células animais e nos cloroplastos das células 
vegetais. 
-Uma outra diferença é a participação de um 
intermediário de 3 carbonos (MALONIL-
CoA) que não participa como intermediário 
na oxidação dos ácidos graxos. 
-Apesar de serem rotas diferentes, 
observa-se que tanto na degradação 
quanto a biossíntese ocorrem 4 etapas 
principais. 
-Na oxidação ocorre uma oxidação seguida 
de uma hidratação, outra oxidação e, por 
fim, uma cisão. 
-Já na biossíntese, ocorre primeiro uma 
condensação (com o malonil-CoA), em seguida uma 
redução, depois uma desidratação e, por fim, uma 
nova redução. 
-Este ciclo se repete e, em cada volta, são 
adicionados dois carbonos até a formação do 
PALMITATO, um ácido graxo de 16 carbonos. 
-O malonil-CoA é formado a partir do acetil-CoA 
em um processo catalisado pela enzima ACETIL-
COA CARBOXILASE. Esta enzima catalisa duas 
reações distintas: em bactérias, três subunidades 
formam essa enzima, em mamíferos, ela é uma 
única proteína multifuncional. Em todos os casos, 
o complexo enzimático possui um grupo 
prostético: a BIOTINA (vitamina B7), que é ligada 
covalentemente a um resíduo de lisina na 
proteína. 
-A reação de carboxilação é realizada em duas 
etapas e é muito semelhante a outras reações 
de carboxilação dependentes de biotina já vistas 
(como a da piruvato carboxilase, que catalisa a 
carboxilação do piruvato à oxaloacetato). 
-Primeiramente, um grupo carboxil (derivado do 
bicarbonato, o qual é a forma solúvel do CO2 em 
meio aquoso celular) é transferido para a biotina 
em uma reação dependente de ATP. 
-A biotina transfere o grupo carboxil para o acetil-
CoA gerando o malonil-CoA. 
Obs.: para cada mol de malonil-CoA, ocorre a 
hidrólise de 1 mol de ATP. 
-Como nas células animais a síntese dos ácidos 
graxos ocorre no citosol, uma etapa importante é 
a transferência do acetil-CoA da mitocôndria para 
o citosol para ser utilizado na síntese de malonil-
CoA. 
-Nos mamíferos, os ácidos graxos são formados 
principalmente a partir dos carboidratos, sendo o 
produto inicial o acetil-CoA que será utilizado na 
formação do malonil-CoA. Além disso, o produto é 
o ácido palmítico, um ácido graxo de 16 carbonos. 
-A síntese de ácidos graxos é iniciada quando a 
demanda por ATP é baixa. A energia contida no 
acetil-CoA mitocondrial (formado principalmente 
pela oxidação dos carboidratos) pode ser estocada 
como gordura pela síntese de ácidos graxos. 
-Em humanos, essa biossíntese ocorre 
principalmente no fígado e nas glândulas mamárias 
e secundariamente nos adipócitos e rins. 
-A síntese dos ácidos graxos ocorre no citosol e 
é sabido que o acetil-CoA formado a partir do 
piruvato ocorre na mitocôndria. Assim, o acetil-
CoA precisa ser transportado para fora da 
mitocôndria para ser utilizado na biossíntese dos 
ácidos graxos. 
-Como a mitocôndria não possui um transportador 
de acetil-CoA, os seus carbonos são 
transportados na forma de CITRATO. 
-Vale salientar que, em 
animais, o acetil-CoA 
produzido pela oxidação dos 
ácidos graxos não são fonte 
de carbono para a síntese 
dos ácidos graxos, uma vez 
que as vias de biossíntese e 
degradação são reguladas de 
maneira inversa, ou seja, 
enquanto uma está ativa, a 
outra está inativa. 
-Assim, vale recordar que os 
acetil-CoAs provenientes da 
oxidação dos ácidos graxos 
em animais são oxidados até CO2 no ciclo de Krebs. 
-Para o acetil-CoA ser transportado para fora da 
mitocôndria, primeiro ele reage com o 
oxaloacetato para formar citrato, uma reação do 
ciclo de Krebs catalisada pela CITRATO SINTASE. 
-O citrato, então, atravessa a membrana interna 
da mitocôndria pelo transportador de citrato. No 
citosol, a clivagem do citrato catalisado pela 
CITRATO LIASE regenera o acetil-CoA e o 
oxaloacetato em uma reação dependente de ATP. 
-O oxaloacetato não pode retornar diretamente à 
matriz mitocondrial, já que não existe um 
transportador específico para ele. Assim, o 
oxaloacetato citosólico é convertido a malato em 
uma reação catalisada pela MALATO 
DESIDROGENASE CITOSÓLICA. 
-O malato pode retornar à matriz mitocondrial 
pelo transportador MALATO-α-CETOGLUTARATO 
e na matriz o malato é oxidado a oxaloacetato, 
completando o ciclo. 
-No entanto, a maior parte do malato produzido 
no citosol é utilizado para a produção de NADPH 
citosólico, composto importante nos outros passos 
da biossíntese de lipídeos. 
-A reação catalisada pela enzima MÁLICA oxida o 
malato a piruvato, que é então transportado para 
a mitocôndria pelo transportador de piruvato. 
-Na mitocôndria, o piruvato é convertido a 
oxaloacetato pela PIRUVATO CARBOXILASE. 
-Este ciclo consome 2 ATPs, um pela citrato liase 
e outro pela piruvato carboxilase para cada acetil 
que é transportado da mitocôndria para o citosol. 
 
-Outra molécula importante para a biossíntese de 
ácidos graxos é o NADPH. 
-Nos hepatócitos e adipócitos o NADPH citosólico 
é predominantemente gerado pela via das 
pentoses-fosfato e pela enzima málica. 
-Nas células fotossintéticas das plantas, a síntese 
dos ácidos graxos não ocorre no citosol, e sim no 
estroma dos cloroplastos -> isso faz sentido, já 
que o NADPH é amplamente produzido nos 
cloroplastos pelas reações da fase clara. 
-Em todos os organismos, as longas cadeias de 
carbono nos ácidos graxos são construídas por 
uma sequência de 4 reações que se repetem e, 
em cada ciclo, são adicionados dois carbonos na 
cadeia de ácido graxo nascente. 
-Essas 4 reações são catalisadas por um sistema 
de enzimas conhecido como ÁCIDO GRAXO 
SINTETASE. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
-A síntese inicia-se com a ligação de um grupo 
malonila e uma acetila (ou acilas maiores) à enzima 
ácido graxo sintetase. Esses grupos estão ligados 
covalentemente à enzima por uma ligação tioéster. 
-Após a ligação desses dois grupos, a primeira 
reação é uma condensação de um grupo acila e 
dois carbonos do malonil com eliminação de CO2. O 
carbono β do produto dessa condensação é uma 
função cetona. 
-Nas reações subsequentes, esse carbono β é 
reduzido em 3 etapas praticamente idênticas às 
reações da β-oxidação, mas na sequência inversa. 
-Na segunda reação, o grupo β cetônico é 
reduzido. 
-Na terceira reação, a eliminação de água cria uma 
dupla ligação e, por fim, a ligação dupla é reduzida, 
formando o grupo acil graxo saturado 
correspondente. 
-A partir daí, este grupo é transferido para o sítio 
acila inicial (onde se ligou o primeiro acetil-CoA) e 
uma nova molécula de malonil-CoA seliga à enzima, 
recomeçando o ciclo. 
-Existem duas variantes para essa enzima, a ácido 
graxo sintetase I, encontrada em vertebrados e 
em fungos e a ácido graxo sintetase II, encontrada 
em bactérias e plantas. 
 
-A AGS I de mamíferos consiste em uma única 
cadeia polipeptídica multifuncional com 7 sítios 
ativos localizados em diferentes domínios da 
proteína. 
-A AGS I de fungos é diferente: consiste em dois 
polipeptídios multifuncionais, sendo que, dos 7 
sítios ativos, 3 estão em uma subunidade e 4 
estão em outra. 
-A AGS II de vegetais e bactérias é um sistema 
dissociado: cada etapa da síntese é catalisada por 
uma enzima diferente. 
 
-Esse sistema leva à formação de um único 
produto e não são liberados intermediários. 
-Quando o comprimento da cadeia chega a 16 
carbonos (ácido palmítico), o produto é liberado. 
Portanto, esse sistema só produz o ácido graxo 
saturado de 16 carbonos palmitato. 
-Os demais ácidos graxos nesses organismos são 
produzidos a partir do palmitato ou por outras 
reações enzimáticas. 
-Já o sistema AGS II de plantas e bactérias gera 
uma variedade de produtos, incluindo ácidos 
graxos saturados de vários comprimentos, assim 
como insaturados e ramificados. 
-Usa-se a enzima AGS I de mamíferos para 
explicar como é a síntese de ácidos graxos por 
esse complexo enzimático: 
-Antes das reações de 
condensação (que 
constroem a cadeia do 
ácido graxo) possam 
iniciar, dois grupos tióis do 
complexo enzimático devem ser carregados com 
os grupamentos acilas do malonil-CoA e do 
primeiro acetil-CoA. 
-Os grupos acetil do acetil-CoA são transferidos 
para um grupo SH de uma cisteína na β CETOACIL 
ACP SINTASE (KS). 
-A segunda reação é a transferência do grupo 
malonil do malonil-CoA para o grupo SH da ACP. 
Observa-se que a proteína carreadora de grupos 
acila (ACP) possui um grupo prostético (4’ fosfo-
panteína) que é muito similar ao da coenzima A. 
 
-O grupo SH desse grupo prostético é o que vai 
se ligar ao malonil. 
-Uma vez ligado à enzima, os grupos malonil e acetil 
estão ativados para iniciar as reações de 
alongamento da cadeia. 
-A primeira da série de 4 reações começa com a 
condensação envolvendo os grupos acetil e malonil 
e leva a formação de uma cetoacetil ligado 
covalentemente ao grupo SH da ACP. A 
condensação é simultânea a perda de CO2 -> o 
carbono perdido nessa etapa é o mesmo 
proveniente do CO2 na formação do malonil. 
Assim, não existe adição de carbono a partir do 
CO2 na síntese de ácidos graxos (todos os 
carbonos são provenientes do acetil-CoA). A 
descarboxilação nessa etapa é essencial para a 
reação de condensação ser termodinamicamente 
favorável. 
-A etapa dois é a redução do cetoacetil formado 
na etapa de condensação no carbono 3, formando 
o β-hidroxibutiril-ACP. Essa reação é catalisada 
pela β cetoacil ACP redutase (KR). 
-A etapa três é uma desidratação: a água é 
removida dos carbonos 2 e 3, formando uma 
ligação dupla. A enzima que catalisa essa reação é 
a hidroacil ACP desidratase (HD). 
-A etapa quatro é a redução da dupla, formando 
o butiril-ACP pela ação da enzima enoil-ACP 
redutase (ER). 
-Essas reações se repetem até formar o 
palmitato. Notar que, ao final de cada volta, o ácido 
graxo nascente é translocado da ACP para a β 
cetoacil ACP sintase, deixando o SH da ACP livre 
para receber um novo malonil e iniciar uma nova 
volta de alongamento. 
-Pode-se dividir a síntese do palmitato em duas 
etapas: 
 1-Formação de 7 moléculas de malonil-CoA. 
 II-Ciclos de condensação e redução. 
-No passo inicial, tem-se um acetil-CoA e um 
malonil-CoA. Nos passos seguintes, tem-se um 
malonil-CoA para cada adição de dois carbonos na 
cadeia carbônica. 
-No total, é necessário 7 malonil-CoA (que vão 
fornecer 14 carbonos) e 1 acetil-CoA (que vai 
fornecer 2 carbonos). 
 
-Para cada formação de malonil, tem-se o gasto 
de 1 ATP. Portanto, são 7 ATPs gastos para a 
formação do palmitato. 
-Para cada ciclo, tem-se o gasto de 2 NADPH. 
Como são 7 voltas, o gasto é de 14 NADPH. 
-Reparar que cada volta produz uma molécula de 
água e, portanto, deveriam ser 7 moléculas de 
água, e não 6 como está na equação. 
-No entanto, é descontada uma água que é usada 
para a liberação do palmitato da enzima ao final 
da biossíntese. 
-Portanto, no balanço geral tem-se: 
-Se considerar que o malonil-CoA é formado a 
partir do acetil-CoA... 
-Assim, a biossíntese de ácidos graxos (como o 
palmitato) requer acetil-CoA e o fornecimento de 
energia química de 2 formas: 
 I-ATP. 
 II-Poder redutor do NADPH. 
-Em eucariotos não fotossintéticos, existe um 
curso energético adicional para a síntese de ácidos 
graxos, devido à necessidade de transportar o 
acetil-CoA (que é gerado na mitocôndria) para o 
citosol. 
-Essa etapa, como visto anteriormente, consome 
2 ATPs para cada acetil-CoA que é lançado para 
o citosol. Assim, nestes organismos, temos um 
consumo total de 3 ATPs para cada unidade de 2 
carbonos que é adicionada ao ácido graxo 
nascente. 
 
-Devido ao custo energético que envolve a 
biossíntese dos ácidos graxos, ela é precisamente 
regulada. Nas células dos vertebrados, existem 
dois tipos de regulação: 
 I-Regulação alostérica. 
 II-Regulação através da modificação 
covalente dependente de hormônios. 
-Quando uma célula tem combustível metabólico 
mais que suficiente para suprir suas necessidades 
energéticas, geralmente o excesso é convertido 
em ácido graxo e armazenado como triacilglicerol. 
-A reação catalisada pela acetil-CoA carboxilase é 
a etapa limitante da biossíntese dos ácidos graxos. 
-Nos vertebrados, o principal produto da síntese 
de ácidos graxos (PALMITOIL-CoA) é o inibidor 
alostérico por retroalimentação da acetil-CoA 
carboxilase. 
-Já o citrato é o ativador alostérico, um composto 
chave no metabolismo dos ácidos graxos. Quando 
as concentrações de acetil-CoA e de ATP na 
mitocôndria aumentam, o citrato é transportado 
para fora da mitocôndria, tornando tanto 
precursor para a formação de acetil-CoA 
citosólica quanto um sinal alostérico para a 
ativação da acetil-CoA carboxilase. 
-A acetil-CoA carboxilase também é controlada 
por fosforilação induzida pelos hormônios glucagon 
e epinefrina. A fosforilação diminui a atividade da 
enzima, diminuindo a síntese do malonil-CoA e, 
portanto, a síntese dos ácidos graxos. 
-A acetil-CoA carboxilase de plantas e bactérias 
não sofre regulação pelo citrato ou por um ciclo 
de fosforilação e desfosforilação. A vegetal é 
ativada principalmente por um aumento do pH do 
estroma, que ocorre com a iluminação da planta. 
-Já as bactérias não sintetizam triacilgliceróis 
para armazenar energia. Nelas, a síntese de 
ácidos graxos é estritamente regulada em um 
processo coordenado com o crescimento celular, 
uma vez que os ácidos graxos nesses organismos 
são sintetizados para fazerem parte dos lipídeos 
que compõem as membranas plasmáticas. 
-Se a síntese de ácidos graxos e a β-oxidação 
ocorressem simultaneamente, os dois processos 
seriam um ciclo fútil, um grande desperdício de 
energia. Portanto, vale lembrar que a β-oxidação 
é bloqueada pelo malonil-CoA, que inibe a 
acilcarnitina transferase I. 
-Assim, durante a síntese dos ácidos graxos a 
produção do primeiro intermediário (malonil-CoA) 
desliga a β-oxidação, inibindo a entrada dos ácidos 
graxos na mitocôndria, onde seriam oxidados. 
Assim, eles seguem para serem utilizados na 
síntese de triacilgliceróis ou outros lipídeos 
importantes para a homeostase celular.