Antipsicóticos e estabilizadores de humor

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Antipsicóticos e estabilizadores de humor
Antipsicóticos ("neurolépticos"/tranquilizantes maiores) 
USOS TERAPÊUTICOS:
Esquizofrenia e surtos psicóticos
Transtornos bipolar, mania e depressão
Manejo de depressão refratária (quetiapina)
Ansiedade grave ("tranquilizantes maiores")
Sintomas motores de Huntington
"Tiques" motores (Tourette) e soluços intratáveis
Náusea e vômito (antieméticos)
Emergências comportamentais (delírio tóxico) - haloperidol
Agitação no autismo (em avaliação) 
Transtornos psicóticos
Transtornos psicóticos do espectro esquizofrênico:
Alucinações (auditivas, mas visuais podem também) → sintomas "positivos" (aumento dessa funcionalidade)
Delírios (persecutório) → sintomas "positivos"
Distúrbios motores (catatonia, agitação) → sintomas "positivos"
Pensamento desorganizado (relevante/irrtelevante) → sintomas "positivos"
Prejuízos cognitivos (atenção, memória, linguagem)
Sintomas negativos (emocional, social, anedonia) 
Esquizofrenia 
Incidência baixa (1%). 
Fatores genéticos e ambientais. Em jovens (16-25 anos), mais em homens. Desenvolvimento tardio, com prognóstico ruim 
(quanto mais velho, pior o prognóstico).
FATORES GENÉTICOS → >100 genes envolvidos (MAO, TH, D2...); fator hereditário parcial (50% em gêmeos); estresse 
materno, violência e abuso sexual na mãe podem facilitar a ocorrência (aumento da metilação - epigenética)
FATORES AMBIENTAIS → infecções (virais) maternas (ou toxoplasmose?); problemas no parto (hipóxia); substâncias 
"facilitadoras" (abuso/gatilho)
Condição crônica e incapacitante → maior parcela de institucionalização.
Perfil heterogêneo de sintomas (+/-) - sintomas positivos semelhantes à mania.
Comorbidades → ansiedade, depressão, ideação suicida, agressividade = uso de muitos medicamentos.
Bases neuroanatômicas
NEURODENERAÇÃO PROGRESSIVA → surge na adolescência; 
"Polarização" dos sintomas (+ → -);
Agravamento e diminuição da eficiência de fármacos; anomalias anatômicas (aumento dos ventrículos laterais e III 
ventrículo); 
Alterações morfológicas neuronais (perda da organização de neurônios piramidais no córtex);
Atrofia cortical progressiva; 
Neuroinflamação = neurodegeneração
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Alterações em vias transmissoras?
Hipótese dopaminérgica 
Efeitos pró-psicóticos da DA:
Psicoestimulantes → episódio psicótico agudo (+)
Antiparkinsonianos → alucinações e delírios
Agonistas D2 → estereotipia e crises agudas
Síntese e rota da DA
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ALTERAÇÕES DOPAMINÉRGICAS EM ESQUIZOFRÊNICOS:
Aumento da síntese de DA no estriado → catatonia e agitação
Aumento da liberação da DA com anfetamina
Uso empírico de antagonistas dopaminérgicos (D2)
Alterações em vias dopaminérgicas 
1. VIA MESOLÍMBICA
Amígdala, hipocampo e núcleo accumbens
Controle emocional e recompensa
Esquizofrenia → hiperatividade D2 (+)
2. VIA MESOCORTICAL
Córtex-pré frontal.
Controle cognitivo/atencional.
Esquizofrenia → hipoatividade D1 (-)
obs.: fármaco deve ativar mesocortical e diminuir mesolímbica
Vias dopaminérgicas pouco afetadas em esquizofrênicos:
1. VIA NIGROESTRIATAL
Estriado e núcleos da base.
Controle motor refinado
Diminuição da DA no Parkinson → podem surgir sintomas parkinsonianos com antagonistas dopaminérgicos
2. VIA TÚBERO-INFUNDIBULAR
Adenohipósife
DA inibe tonicamente a secreção prolactina (D2) → pode aumentar a secreção de prolactina com antagonistas 
dopaminérgicos
Farmacoterapia da esquizofrenia 
Racional terapêutico
RACIONAL TERAPÊUTICO → controle da exacerbação da DA
Antagonistas dopaminérgicos (D1 e D2)
Receptores dopaminérgicos → relação com perfil indesejado
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ANTIPSICÓTICOS (antagonistas D2):
Efetivos com bloqueio de >60% 
obs.: mais de 80% = sintomas extrapiramidais
Potência ligada à afinidade D2 (proporcionais) 
Também há afinidade 5-HT2 = proteção aos efeitos extrapiramidais
Divisão tênue entre 1a e 2a geração → efeitos indesejados e perfil de bloqueio 5-HT2 adicional
Controle de sintomas e comorbidades → ansiolíticos, antidepressivos, estabilizadores do humor, anticonvulsivantes
Impacto social
Diminuição da hospitalização e institucionalização; fármaco é facilitador para acompanhamento multiprofissional
Eficácia (relacionada ao bloqueio D2 na via mesolímbica)
Controle de sintomas positivos (não controlam ou pioram sintomas negativos e cognitivos)
Efeitos tardios
Pior prognóstico com tratamento tardio
30% dos pacientes são refratários
Aumento dos efeitos indesejados comuns (diminuição da adesão)
Polifármacia é comum → aumento do risco de iatrogenia, interações e adesão
Antipsicóticos de 1a geração 
Haloperidol, clorpromazina, levomepromazina 
1a linha de tratamento (clássicos).
Classes → fenotiazínicos e butirofenonas.
Preferencialmente, antagonistas D2. Antagonismo D1, H1 (histaminérgico - ganho de peso), M (muscarínico - sedação, 
ganho de peso, efeitos anticolinérgicos), alfa1 (vasodilatação, redução da PA e taquicardia reflexa, resistência periférica) 
e 5HT2a
Sintomas motores extramiramidais. Pioram sintomas negativos (bloqueio D1). 
Antipsicóticos de 2a geração 
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Clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol 
Desenvolvimento mais recente (atípicos).
Maior razão de antagonismo 5HT2a/D2:
Diminuição dos efeitos indesejados motores (sintomas extrapiramidais) → antagonismo 5HT2a complementa os 
efeitos de antagonismo D2 (diminui liberação de D2 em algumas regiões)
Aumento da eficácia em pacientes refratários
Controle de sintomas negativos (diminuição do bloqueio D1)
Maior eficácia e segurança do que os de 1a geração → menos efeitos indesejados, menos recaídas, mais adesão.
Uso de primeira geração → preço, exploração de efeitos indesejados, disponibilidade, pacientes muito agitados (mais efeito 
sedativos - usado em surtos psicóticos, por ex.), farmacocinética (duração e adesão)
Perfil indesejado 
Promiscuidade mecanística e efeitos colaterais.
Efeitos colaterais e neuroadaptação
Extremamente limitantes e severos (diminuição da adesão)
Efeitos extrapiramidais (bloqueio D2 na via nigroestriatal)
Endócrinos/metabólicos (bloqueio D2 na via túbero-infundibular)
Efeitos anticolinérgicos
Efeitos cardiovasculares
Outros
Efeitos extrapiramidais
90% dos pacientes.
Proporcional ao antagonismo D2 na via nigroestriatal.
5 principais consequências extrapiramidais:
PARKINSONISMO SECUNDÁRIO OU FARMACOLÓGICO → rigidez muscular, tremor de repouso nas extremidades, 
"marcaramento" facial, instibilidade postural, bradicinesia etc
ACATISIA → agitação, pernas inquietas ou catatonia
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DISTONIA AGUDA OU CRÔNICA → espasmos musculares; musculatura laríngea ou para-espinal; perna "arrastada", 
fala e pescoço; costumam ser transitórios
DISCINESIA AGUDA OU TARDIA → movimentos involuntários; uso crônico de antipsicóticos típicos, mm. orofacial e 
bucolingual, hipersensibilização dopaminérgica (aumento de bloqueio D2 = aumento dos receptores ou aumento da 
DA)?; irreversível, sem tratamento e piora com retirada
SÍNDROME NEUROLÉPTICA MALIGNA → fatal; reação idiossincrática (adversa, não tem como prever); mais comum 
em idosos e mulheres; uso crônico ou aumento de doses parenterais; instibilidade autonônica (alterações na FC, PA 
e respiração), rigidez muscular, febre; falência renal e/ou cardiovascular; tratamento = dantroleno (inibição da 
liberação de Ca2+ na musculatura) ou bromocriptina (agonista DA)
CONTROLE → diminuição da dose, antagonistas muscarínicos (controle da via nigroestriatal) - biperideno
obs.: se o fármaco ja tiver antagonismo muscarínico = menos sintomas extramiramidais
MANEJO:
Efeitos endócrinos/metabólicos
GERAIS → aumento do peso, diabetes e hiperlipidemia, disfunção sexual
Hiperprolactinemia (típicos, risperidona) → via túbero-infundibular
Ginecomastia, galactorreia, diminuição da libidoReduzidos em agentes de 2a geração.
Efeitos anticolinérgicos (ação antimuscarínica)
Impedem ações do SNA parassimpáticos.
Sedação e ganho de peso (ainda mais acentuado com bloqueio H1).
Visão desfocada (midríase/glaucoma)
Fotossensibilidade (pele/UV)
Constipação e retenção urinária
Xerostomia
Alterações CV (aumento da FC e arritmias)
Quanto maior o aumento do bloqueio muscarínico, menor os efeitos piramidais
Efeitos cardiovasculares
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Diminuição da PA (bloqueio alfa1, diminuição da resistência periférica)
Anorgasmia → diminuição da adesão
Hipotensão ortostática, síncope
Taquicardia e alteração ECG
Aumento do risco de IAM (uso crônico)
Miscelância
Discrasias sanguíneas (agranulocitose, diminuição da agregação)
Disfunção hepática (aumento do TGO/TGP, hepatite)
Diminuição do limiar de convulsão
Psicose "rebote" (descontinuação brusca)
Particularidades mecanísticas 
Vantagens dos atípicos → maior razão 5HT2a/D2, menor afinidade D1
obs.: bloqueios adrenérgicos e histamínicos não são específicos
obs.: ação muscarínica diminui sintomas extrapiramidais (apesar dos efeitos colinérgicos - sedação, ganho de peso) → 
depende do fármaco
obs.: não há diferença do limiar de convulsão
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obs.: quetiapina é muito associada com antidepressivos
obs.: aripiprazol → se tiver muita DA = antagonista; se tiver pouca DA = agonista
Quanto maior a afinidade (menor valor), maior a potência (menor dose). 
Quanto menor afinidade D1 (maior valor), maior o manejo dos sintomas negativos - relação não tão clara (não linear).
Vantagens de um agonista parcial D2
Aripripazol → na presença de DA, diminui sua resposta (até 20/30%), mas em níveis muito baixos, estabiliza (não tem 
tantos efeitos piramidais)
Haloperidol → diminui a resposta de DA em 100% = sintomas extrapiramidais
ATENÇÃO!!! 
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Farmacocinética 
INIBITORES → aumentam a concentração de antipsicóticos = toxicidade
INDUTORES → diminuem a concentração de antipsicóticos = perda de efeitos
Vias "emergenciais" e de depósito → formas mais lipídicas dos fármacos, em veículo oleoso, tem tendência de ficar no 
veículo e serem liberadas aos poucos - ex.: decanoato de haloperidol 
Palmitato de paliperidona (invega trinza) → via IM no glúteo ou deltoide = tratamento por 3 meses
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Manejo da esquizofrenia 
Prometazina → alta sedação
obs.: clozapina → pacientes refratários
Critérios de substituição/interrupção
QUANDO REPENSAR?
Falha terapêutica (diminuição de 30% de melhora após 6 semanas)
ATENÇÃO!!
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HA
Obesidade
DM
Síndrome metabólica (considerar ziprazidona)
Refratariedade (2 trocas ou +) → clozapina (mais eficaz)
Discenisia tardia ou risco de suicídio → clozapina (mais eficaz, porém alterações metabólicas = ganho de peso etc)
Comportamento agressivo (remanescente) → clozapina (mais eficaz)
Falta de adesão ao tratamento → formas de depósito (decanoato de haloperidol)
Perspectivas futuras 
Hipótese de hipofunção glutamatérgica 
HIPOFUNÇÃO GLUTAMATÉRGICA:
Sintomas psicóticos
Antagonistas NMDA → sintomas +, - e cognitivos
Gatilho para hipofunção DA mesocortical (sintomas negativos)
Alterações em transportadores de glutamato
Prejuízo no filtro sensorial
Sintomas típicos em animais transgênicos
Fármacos mais eficazes (sintomas +, - e cognitivos) 
Antagonistas 5HT2a, 5HT6, 5HT7
Agonistas mGlu2, mGlu3, mGlu5
Antagonistas H3
Inibidores PDE10
Antagonistas CB1
Estabilizadores de humor 
Impedem/reduzem crises maníacas e "virada de humor". 
Uso em transtorno bipolar.
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Anticonvulsivantes (carbamazepina, valproato, lamotrigina)
Antidepressivos (fluoxetina?)
Antipsicóticos (risperidona, olanzapina, aripiprazol, quetiapina)
Lítio
Lítio 
Hidrossolúvel.
MECANISMOS PROPOSTOS:
Diminuição dos mecanismos de transdução de sinal → diminuição da ação de DA, NA etc
Mantém proteína G no estado trimérico?
Diminuição da ativação de adenilato ciclase (diminuição de AMPc)?
Diminuição da atividade da fosfolipase C (diminuição de IP3)?
Diminuição da liebração de NA/DA?
EFEITOS INDESEJADOS E TOXICIDADE:
Lesão renal e disfunção tireoideana
Janela terapêutica estreita (monitoração)
Toxicidade
SNC → sonolência, lentidão de resposta, dificuldades de memória
S. RENAL E GENITOURINÁRIO → poliúria, polidipsia, redução da concentração urinária, diabetes ínspido nefrogênica, 
redução da taxa de fultração glomerular
SCV → hipotensão, bradicardia, edema
S. ENDÓCRINO → bócio atóxico, hipotireoidismo, hipertireoidismo, hiperglicemia
Manejo da bipolaridade 
Lítio é efetivo em mania aguda, profilaxia e depressão bipolar. 
MAIS UTILIZADOS → lítio e valproato
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obs.: crise depressiva no bipolar → olanzapina + fluoxetina
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