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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO O.D. SECRETARÍA DE SALUD SERVICIO DE HEMATOLOGÍA U.103 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO TESIS PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN HEMATOLOGÍA PRESENTA DR. ANDRÉS GONZÁLEZ DE LA ROSA ASESOR DR. EFREEN MONTAÑO FIGUEROA Julio de 2010 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 3 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO TÍTULO DE TESIS “Estudio epidemiológico de pacientes con Síndrome Mielodisplásico en el Hospital General de México” _______________________________________ Dr. Andrés González De La Rosa AUTOR _______________________________________ Dr. Mario Gutiérrez Romero PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE POSGRADO EN HEMATOLOGÍA ________________________________________ Dr. Juan Collazo Jaloma PROFESOR ADJUNTO Y JEFE DEL SERVICIO DE HEMATOLOGÍA ________________________________________ Dr. Efreen Montaño Figueroa ASESOR DE TESIS 4 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO A Jacqueline: Por darle un giro de 360° a mi vida: al enseñarme el verdadero valor de las cosas, ser mi esposa y confidente; además de brindarme un amor verdaderamente incondicional, enseñarme la humildad y honestidad del ser humano y demostrar que siempre puedes aprender algo de cualquier instante de la vida. Gracias por todo tu amor, apoyo y comprensión. Leonardo: Nuestro pequeño retoño, actual motor de mi vida y parte esencial de nuestra familia: eres una gran bendición. Ha sido largo y sinuoso el camino, pero eres el principio de la recompensa. A Mis padres: Fundamentalmente a mi madre, por proporcionarme lo más importante en un ser humano: el amor y mi formación; gracias por la honestidad, la disciplina y el amor al trabajo inculcados. Eres el más nítido ejemplo de fuerza y perseverancia. A mi padre por aprender de la vida con su actitud y determinar rasgos en mi personalidad. Mención especial para mis hermanos, que ofrecieron su apoyo incondicional, enseñaron con el ejemplo y me guiaron por la senda del esfuerzo y el trabajo. Me apropié de una parte de todos ustedes. A mi hermana Laura: tutor emocional, económico y académico; excelente hermana, hija, profesionista y ser humano. 5 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO AGRADECIMIENTOS A los pacientes, por permitirnos una formación humanista y proveer una fuente inagotable de conocimientos. Estoy convencido que en algún lugar habrá justicia para todos aquellos que no lograron mitigar su sufrimiento en esta vida. Al Hospital General de México, hospital-escuela insigne de la formación de médicos en nuestro país. Con la esperanza de que en algún tiempo, el sistema de salud le brinde los recursos y el lugar que le corresponde. Mis maestros: Dr. Mario Gutiérrez-Romero, gracias por toda la enseñanza y fomentar el amor a la Hematología, admiro la gran calidad humana que lo distingue. Al Dr. Juan Collazo por la confianza que deposita en nosotros, además de la exigencia de superación y compromiso diaria. Con respeto y dedicación a quién logró otro tipo de enseñanza, la de la intuición y perspicacia clínica del Dr. Juan Julio Kassack. Por supuesto, al Dr. Montaño por el compromiso con sus pacientes y de la enseñanza con los residentes; ojalá que la fuerza de su juventud, dedicación y espíritu perseveren por siempre. A los doctores Carlos Martínez Murillo y Silvia Rivas Vera, gente exitosa y comprometida con nuestra formación, a pesar de las múltiples actividades en las que se desarrollan. A Christian Ramos, Ana Salinas, Merit Hernández y Humberto C. Sinco, por ser excelentes hematólogos, brindarme su tutoría, enseñanza y buenas prácticas, pero sobretodo su amistad y cariño. A mis compañeros de especialidad, pero amigos de la vida: David, Ramiro, Diana y Lluvia. Especial agradecimiento a Lemy, Don Ramón, la jefa Ana María, Alejandra Fajardo, Normita, Oti y Sonia; los cuales, junto con mi familia y compañeros residentes permitieron un ambiente inmejorable en esta etapa de la vida. A todo el personal del servicio: Médicos adscritos, por la oportunidad de enseñanza brindada; Personal de enfermería y administrativo: por contar con gente comprometida y muy capaz, ojalá que cada día se sumen más. 6 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO ÍNDICE Portada………………………………………………………………………………………… 2 Título…………………………………………………………………………………………… 3 Dedicatorias…...………………….……………………………………………………….…. 4 Agradecimientos…………………………………………………………………………….. 5 Índice……...…………………………………………………………………………………… 6 Resumen………………………………………………………………………………………. 7 Introducción………………………………………………………………………………….. 8 Justificación…………………………………………………………………………………24 Planteamiento del problema………………………………………………………………25 Objetivos……………………………………………………………………...………………26 Diseño metodológico……………………………………………………………………….27 Material y Métodos………………………………………………………………………….27 Obtención y análisis de datos……………………………………………………………29 Resultados……………………………………………………………………………………31 Conclusiones……………………………………………………………………………...…42 Discusión…………………………………………………………………………………….44 Abreviaturas………………………………………………………………………………….46 Bibliografía……………………………………………………………………………………47 7 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO RESUMEN Los síndromes mielodisplásicos (SMD) comprenden un grupo heterogéneo de trastornos de origen clonal caracterizados por una hematopoyesis ineficaz y probabilidad aumentada progresión a leucemia mieloide aguda. La incidencia de SMD incrementa con la edad, la presentación clínica es variable, las opciones terapéuticas escasas y la respuesta al tratamiento en nuestro medio es pobre con una supervivencia corta. Existen escasos reportes en la población mexicana sobre las características epidemiológicas y el comportamiento de pacientes que cursan con esta entidad clínica. Objetivo. Presentar los datos de un análisis de pacientes con diagnóstico de SMD en un hospital de referencia del centro del país. Material y Métodos. Diseño: Estudio retrospectivo en el período comprendido del año 2006 al 2009 de pacientes adultos con diagnóstico de SMD. Sólo 32 pacientes cumplieron criterios diagnósticos y características compatibles con la clasificación OMS-2008. Se documentaron las características demográficas, factores asociados, la presentación clínica inicial, el número y tipo de citopenias, además de las características morfológicas en médula ósea; así como el estudio citogenético y el tipo de tratamiento establecido. Resultados. El 64.8% de los pacientescorrespondían al género femenino, la edad promedio al momento del diagnóstico fue de 60 años (rango de 34 a 88 años). El 92% provenían de un nivel socioeconómico bajo. La anemia fue la presentación más frecuente (mediana de Hb de 6.9gr/dL), seguido de púrpura seca y/o húmeda; el síndrome febril aislado o asociado sólo se observó en dos casos. Los hallazgos morfológicos sugestivos de mielodisplasia observados, fueron en el siguiente orden de frecuencia: diseritropoyesis (cambios megaloblásticos, hiperplasia eritroide, cariorrexis/fragmentación nuclear) y dismegacariopoyesis; dichos hallazgos se documentaron por aspirado de médula y por estudio histopatológico de biopsia de hueso. El estudio citogenético fue consistente con un cariotipo favorable (50%); sin embargo, un 12.8% presentó alteraciones en el cromosoma 7. El 70.2% de los pacientes requirió terapia de soporte (apoyo trasfusional) al menos durante los 6 meses siguientes al diagnóstico. Conclusiones. Los pacientes con SMD diagnosticados en el Hospital General de México muestran características similares a las reportadas a nivel mundial, con particularidades específicas de la población mexicana, tales como mayor predominio en el género femenino, presencia de alteraciones genéticas de mejor pronóstico y mayor número de pacientes con un IPSS de riesgo bajo ó intermedio-1. Debido al difícil acceso a terapias de primera línea en nuestro medio, es necesario continuar con la identificación de poblaciones de pronóstico favorable que permitan a corto y mediano plazo mejorar la supervivencia y calidad de vida en estos pacientes. La presencia de citopenias en la citometría hemática representa la segunda causa de consulta y el principal motivo de valoración hematológica en el HGM; sin embargo, el protocolo de estudio y el abordaje adecuado de estos pacientes para establecer el diagnóstico de SMD en nuestro medio todavía no ha sido estandarizado. 8 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO I. Introducción. Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de entidades de origen clonal, caracterizados por diferentes grados de desajuste en la capacidad de proliferación y diferenciación de la célula progenitora hematopoyética, se manifiestan por citopenias progresivas, alteraciones cualitativas en una o todas las series hematopoyéticas y conllevan un riesgo de transformación a leucemia aguda (LA). (1) Históricamente, estos síndromes han recibido diferentes denominaciones; las más conocidas son: síndromes preleucémicos, síndromes dismielopoyéticos, anemias refractarias y leucemia subaguda, entre otros. (1,2) En 1982 el grupo cooperativo francoamericano- británico (FAB) los denominó con el término que hoy se conocen y los clasificó en 5 subgrupos, atendiendo al porcentaje de blastos presentes en la sangre periférica (SP) y en la médula ósea (MO), al de sideroblastos en anillo en MO y al número de monocitos circulantes en SP (3,4). Sin embargo, se originaron múltiples controversias acerca de esta clasificación, que aunque tenía ventajas en relación con el diagnóstico y el pronóstico, no estaba exenta de limitaciones, entre las que podemos citar la demarcación casi arbitraria de los grupos y la superposición entre éstos, que condujo a plantear si realmente pudieran representar diferentes estadios de una misma entidad. (5) Actualmente se han podido diferenciar algunas formas clínicas que se plantean como nuevas variantes de SMD y se han definido otras entidades en otro tipo de trastornos diferentes a los SMD y que aparecen en la más reciente clasificación de la OMS editada en el año 2008. (7,8) La clasificación actual de la OMS cambió la denotación de estas entidades a Síndromes/Neoplasias mielodisplásicas y planteó una sub-clasificación diferente de estos trastornos, categorizando los siguientes grupos: -Citopenia refractaria con displasia unilineal -Citopenia refractaria con displasia multilinaje -Anemia refractaria con sideroblastos en anillo -Anemia refractaria con exceso de blastos tipo 1 -Anemia refractaria con exceso de blastos tipo 2 -Síndrome mielodisplásico no clasificable -Síndrome mielodisplásico con deleción aislada del cromosoma 5 / del(5q) 9 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Epidemiología. Se estima que la incidencia de SMD varía de 1-12 x 100 000 habitantes por año dependiendo de la zona geográfica específica y puede llegar hasta 30 x 100 000 habitantes en individuos mayores de 70 años. (2,3). En Estados Unidos de Norteamérica la incidencia de SMD de 2001 a 2003 fue de 3.3 por cada 100,000 habitantes, con predominio mayor en hombres. En 2004 se estimó que existían alrededor de 9,700 pacientes con SMD en ese país. (3) Existen datos que sugieren que la incidencia de estas entidades va en aumento, y que un porcentaje de pacientes se encuentra aún subdiagnósticado; por ejemplo, en el tercer registro nacional sobre el estado de salud y nutrición en Norteamérica (NHANES III, por sus siglas en inglés) se identificó a un 17.2% de adultos mayores de 50 años con presencia de anemia crónica no relacionada a déficit carencial, de la cual un 5.8% estaba asociada a macrocitosis, neutropenia ó trombocitopenia, estos últimos casos sugestivos de algún tipo de SMD.(3) Se ha señalado cierto predominio en el sexo masculino en la mayoría de las series de casos reportadas, con una proporción de 5:1 y no se ha encontrado relación estrecha con la raza ó grupos étnicos. (4,5,6) El aumento en la edad está asociado a un incremento en el desarrollo de neoplasias mieloides, incluyendo la presencia de mielodisplasia; la mayoría de los pacientes con SMD se diagnostican a una edad promedio de 55 años, aunque la relación de la edad y los cambios displásicos en la médula ósea es incierta aún. (7) La aparición en la edad pediátrica y en el adulto joven es rara, aunque recientemente existe un incremento en los reportes de estos casos, principalmente relacionados a antecedente de tratamientos antineoplásicos previos. (4,5) Patogénesis. La etiología es generalmente desconocida, aunque se sabe que el 20 % de los SMD son secundarios al uso de drogas antineoplásicas, entre las que sobresalen los agentes alquilantes, las epipodofilotoxinas y las antraciclinas; los SMD primarios se han relacionado también a exposición frecuente con productos químicos, fundamentalmente los derivados del benceno o la exposición a radiaciones ionizantes. Recientemente se ha reportado el papel del tabaquismo y la exposición ocupacional ó ambiental a solventes y/o sustancias químicas de uso agrícola. (7, 8, 9,10) 10 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Las alteraciones genéticas han sido involucradas en la patogenia y predisposición a desarrollar SMD/LAM, ciertos síndromes genéticos incrementan el riesgo de desarrollo de neoplasias mieloides tales como la Disqueratosis Congénita, la Neutropenia Severa Congénita, Anemia de Fanconi y los síndromes de Diamond-Blackfan y Shwachman-Diamond. (11,12) Las anormalidades cromosómicas en SMD son recurrentes y pueden estar presentes hasta en un 70%; sin embargo, no son específicas de mielodisplasia. Estas alteraciones son encontradas con mayor frecuencia en la AREB tipo 1 ó 2 y en la ARSA. El 5% de los SMD presenta deleción aislada del cromosoma 5 y es por ello que, aunado al pronóstico y respuesta a tratamiento en pacientes con dicha alteración, fue catalogado como subtipo específico de SMD. Otras alteraciones frecuentemente encontradas son las alteraciones en el cromosoma 7 (deleción ó monosomía), trisomía 8, cariotipos complejos aberrantes(>3 alteraciones cromosómicas) y pérdidas de material genético del cromosoma 20 / del(20q). (12) Existen modificaciones genéticas, principalmente en el control de la transcripción de genes que se han identificado en diversos tipos de cáncer; tales alteraciones han sido denominadas modificaciones epigenéticas y pueden condicionar alteraciones en la estructura del cromosoma sin acompañarse de cambios en la secuencia primaria del ADN y condicionar cambios anómalos en la regulación de la expresión de diversos factores de transcripción ó vías de señalización que regulan el control de la expresión génica. (13) Los mecanismos epigenéticos pueden condicionar cambios en la transcripción del material genético, mediante metilación o acetilación del ADN. (14) 11 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO La hipermetilación ha sido involucrada en el silenciamiento de genes relacionados con diferenciación y proliferación hematopoyética en SMD, lo anterior ocurre áreas cercanas al promotor llamadas islotes CpG. La metilación anormal en estos sitios es una constante en SMD. De esta manera, la hipometilación del DNA podría restaurar el funcionamiento normal de genes involucrados en la diferenciación y proliferación de precursores hematopoyéticos. (14) Esquema que muestra el papel de la epigenética en la génesis de las diversas neoplasias mieloides, tomado de Leukemia (2010) 24, 1–5; doi:10.1038/leu.2009.157. Adicionalmente existen mutaciones puntuales, polimorfismos de nucleótidos y otras alteraciones moleculares implicadas en vías de diferenciación y apoptóticas de los progenitores hematopoyéticos que podrían explicar los mecanismos de hematopoyesis ineficaz. En SMD dicha anormalidad ha sido atribuida a una “suceptibilidad anormal” a la apoptosis de las células progenitoras, aunque se ha propuesto que el responsable directo podría ser un desequilibrio del ciclo celular entre lo que se denomina senecencia y la propia apoptosis. (15, 16) 12 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Diagrama ilustrativo de un mecanismo hipotético en la génesis de SMD, mostrando el papel de la senescencia y posibles vías para su activación; tomado de Leukemia (2010) 24, 1–5; doi:10.1038/leu.2009.157. Los hallazgos anteriores han obligado a realizar un estudio genómico amplio para identificar este tipo de alteraciones con técnicas de diagnóstico genómico más recientes y que permiten estudiar un elevado número de genes en forma rápida (Microarreglos de ADN, Reacción en Cadena de la Polimerasa, etc); no obstante persiste la recomendación inicial del estudio de anormalidades genéticas determinado por cariotipo con técnica convencional ó mediante un estudio citogenético realizado por hibridación fluorescente in situ; sin embargo, ante un cariotipo normal deberán contemplarse estas herramientas de apoyo al diagnóstico. Todos estos hallazgos identificados en el material genético han permitido dilucidar parte de la génesis de estos trastornos y ofrecer otras alternativas de tratamiento más específicas. (15) 13 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Presentación Clínica. Los SMD representan un amplio espectro de variación clínica, la hematopoyesis ineficaz condiciona una ó más citopenias en la sangre periférica, acompañada la mayoría de las ocasiones por una hiperplasia compensatoria en la médula ósea. Las manifestaciones clínicas en los pacientes afectados por estos síndromes generalmente son consecuencia del grado de citopenia existente. Los síntomas más frecuentes incluyen anemia, hemorragia y aquéllos que dependen de neutropenia asociada ó aislada pueden cursar con fiebre; en un bajo porcentaje puede encontrarse esplenomegalia leve a moderada, lo cual actualmente resulta esporádico, aunque antiguamente era considerado un signo común de SMD y casi siempre estaba relacionado con el diagnóstico de leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). (1) Anemia en SMD: Diversos estudios epidemiológicos han demostrado una alta incidencia de anemia en la edad geriátrica, de hecho la complejidad que implica contar con un diagnóstico preciso de SMD ha condicionado un sub-registro de estos trastornos en la población mundial y se estima que un porcentaje de anemias crónicas en los adultos mayores son la manifestación predominante de un SMD no diagnosticado. La anemia representa un hallazgo adverso en la capacidad funcional, cognitiva y de independencia en los pacientes geriátricos; adicionalmente, se ha estudiado la relación entre anemia y otras enfermedades asociadas como las enfermedades cardiovasculares, estableciendo una sinergia que incrementa el riesgo de morbi-mortalidad. (16, 17) Los pacientes con SMD presentan en su mayoría algún grado de anemia, habitualmente anemias severas que contribuyen a exacerbación de la sintomatología con detrimento en su funcionamiento integral, deteriorando su calidad de vida e impactando en el pronóstico global de la enfermedad. Existen algunas propuestas, principalmente el modelo propuesto por Kantarjian, para considerar el grado de anemia como un factor pronóstico con impacto en la supervivencia global de estos pacientes. (17, 18, 19) Hemorragia asociada a trombocitopenia: El sangrado crónico en SMD representa un problema clínico serio debido a que tiene un gran impacto en la calidad de vida del paciente y es un factor predictivo de una supervivencia corta en los pacientes que lo presentan. 14 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO La estimulación de la megacariopoyesis “in vivo” en estos pacientes ha representado un gran reto para la investigación clínica, recientemente, la FDA ha aprobado el uso en humanos del nuevo fármaco romiplostim (AMG 531) en pacientes con trombocitopenia inmune y trombocitopenia inducida por quimioterapia, que debido a ciertas propiedades en su farmacodinamia podría en un futuro próximo evaluarse su uso en SMD. (20, 21,22) La trasfusión de plaquetas proporciona una mejoría de la hemorragia a corto plazo, pero carece de utilidad en pacientes con sangrado crónico. (19) Neutropenia en SMD: La neutropenia severa habitualmente se presenta en el contexto de pacientes con Pancitopenia ó SMD de bajo riesgo como problema clínico asilado. La mayoría de los pacientes con esta alteración cursan sin evidencia de infecciones recurrentes, por ello no existe indicación precisa del uso de FEC-G, situación que tendrá que considerarse en caso de eventos infecciosos repetitivos de la mano de la profilaxis antimicrobiana específica. El papel de las fluoroquinolonas dentro de la profilaxis en la neutropenia de estos pacientes es discutido debido a la emergencia de microorganismos resistentes a estos fármacos. (23, 24) Diagnóstico Los hallazgos de laboratorio comúnmente encontrados incluyen la presencia de una o más citopenias, la anemia es la más comúnmente encontrada. La anemia (hemoglobina <10 g/L) se observa en alrededor del 85 % de los casos, acompañada de una macrocitosis moderada (VCM entre 100 - 110 fL); puede coexistir ocasionalmente una población normocrómica con otra hipocrómica. (25) Es frecuente encontrar eliptocitos, esquistocitos, punteado basófilo y hasta el 10 % de células rojas nucleadas. Estas alteraciones reflejan la eritropoyesis anormal que resulta de un desequilibrio entre la proliferación y diferenciación eritroide y la apoptosis. El recuento de reticulocitos habitualmente está bajo, aunque en ocasiones hay reticulocitosisque no excede el 10 % en ausencia de hemólisis por autoinmunidad. (26,27) Las alteraciones granulocitarias en el momento del diagnóstico están presentes en alrededor del 50 % de los pacientes. Es frecuente encontrar neutropenia acompañada de hipolobulación con aparición de formas pelgeroides (pseudo-pelger) y de hipogranulación, con el consiguiente defecto funcional de estas células. (26) 15 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Cambios Morfológicos en los SMD Cambios Displásicos Sangre Periférica Médula Ósea Serie Roja Anisopoiquilocitosis, Policromasia Macrocitosis, Esquistocitos, Basofilia difusa Hiperplasia, Megaloblastosis, Cariorexis, Núcleos fragmentados, lobulados, o satélites Granulopoyesis Hipogranulación, Pseudo Pelger-Hüet y otras formas bizarras del núcleo Hipogranulación Disociación núcleo/citoplasma Trombopoyesis Plaquetas gigantes, Hipogranulacion plaquetaria, Micromegacariocitos circulantes. Micro-megacariocitos con núcleo único o hipolobulado Un elemento fundamental en el diagnóstico son las alteraciones morfológicas cualitativas en una o más series hematopoyéticas que aparecen tanto en SP como en MO, éstas últimas, deben estar presentes, como mínimo, en el 10 % de las células del linaje mieloide (28). En relación al protocolo de estudio y los criterios diagnósticos se han realizado diversas propuestas (29); sin embargo, la actual clasificación de las enfermedades hematológicas y neoplasias linfoides de la OMS (2008) no contempla el rubro de criterios diagnósticos para SMD y sólo describe los principales subtipos caracterizados hasta el momento. (30) Clasificación de los SMD / OMS 2008 Variedad Criterios en Sangre Periférica Criterios en Médula Ósea Anemia Refractaria (AR) Anemia, <1% Blastos Diseritropoyesis , <5% blastos,< ó =15% SA AR con sideroblastos en anillo (SA) Anemia,< 1% blastos Diseritropoyesis , <5% blastos,> 15% SA Citopenia refractaria con displasia multilineal (CRDM) Bi-o Pancitopenia, < 1% blastos Sin bastones de Auer, < 1.0 G/L monocitos Displasia en 10% de celulas bi ó trilineal <5% blastos, Sin bastones de Auer < ó =15% SA CRDM con sideroblastos en anillo Como CRDM pero con mas de 15% SA AR con exceso de blastos-1 (AREB-1) Citopenias, < 5% blastos Sin bastones de Auer,< 1.0 G/L monocitos Displasia uni ó multilineal 5 a 9% blastos, Sin B. Auer AREB-2 Citopenias, 5 a 19% blastos Bastones de Auer,< 1.0 G/L monocitos Displasia uni/ multilineal ,10 a 19% blastos Con bastones de Auer SMD no clasificable Citopenia,< 1% blastos Sin bastones de Auer Displasia uni-lineal, < 5% blastos Sin bastones de Auer Sindrome 5q- Anemia, Cuenta plaquetaria normal o aumentada, < 5% blastos Megacariocitos hipolobulados,< 5% blastos 16 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Del 5q-, Sin bastones de Auer Sin embargo, existen recomendaciones europeas de los criterios mínimos e indispensables para establecer el diagnóstico de certeza de SMD; estos criterios son tanto clínicos como de laboratorio y pretenden excluir casos en los que los datos de displasia sean una manifestación concomitante ó secundaria a otro tipo de etiología. (31) Una serie de criterios fueron propuestos en 2006 por la Working Conference in MDS y recientemente han sido modificados por el grupo cooperativo de trabajo suizo-alemán, proponiendo lineamientos para el diagnóstico de SMD. (32) Criterio Métodos diagnósticos Pre-requisitos Citopenia constante (mínimo 6 meses previos) Citometría hemática periódica Exclusión de otras enfermedades condicionantes de citopenias (de origen medular ó periférico) BMO, AMO, Estudio citogenético, IFT, estudios de análisis molecular, déficit nutricional, etc. Criterios relacionados a SMD Cambios displásicos en una de las series de linaje mieloide (morfología) Hallazgos de displasia en SP, AMO e incluso BMO. Presencia de >5% de blastos AMO y BMO Sideroblastos en anillo > 15% Tinciones para hierro en M.O. Anormalidades cromosómicas Cariotipo convencional y FISH Criterios coadyuvantes Funcionalidad de CPH CD 34 circulantes en SP, Reticulocitos IFT anormal en células de Médula Ósea CFM, Inmunohistoquímica Monoclonalidad de células mieloides Marcadores moleculares, mutaciones Perfil de expresión génica anormal RNAm Microarrays 17 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Modificado de: P. Valent and H.-P. Horny. Eur J Clin Invest 2009; 39 (7): 548–553 Pronóstico Se han identificado a lo largo del tiempo factores con implicación pronóstica, tales como el número de citopenias en SP, el porcentaje de blastos en MO y las anormalidades citogenéticas encontradas en el paciente; estas características fueron uniformadas en el año 1997 y este sistema para categorizar el tipo de riesgo de cada paciente fue denominado IPSS (International Prognostic Scoring System) cuyo objetivo principal era contar con un instrumento medible para evaluar el riesgo de progresión a leucemia aguda y la probabilidad de supervivencia en estos pacientes. (33) Con el cambio en la categorización y subtipos de la clasificación de la OMS, fue propuesto un IPSS ajustado a la clasificación de la OMS (WPSS) que consideraba el subtipo de SMD, el cariotipo identificado y la frecuencia de requerimiento trasfusional. Incluso esta propuesta se ha utilizado con modificaciones el pacientes candidatos a TCPH (34,35) Modificado de Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2007;25(23):3503–10. IPSS Grupos de Riesgo Puntuación Riesgo Puntos Variables 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Bajo 0 % Blastos MO < 5 5-10 -- 11-20 21-30 Intermedio-1 0.5-1.0 Cariotipo* Bueno Intermedio Malo -- -- Intermedio-2 1.5-2.0 Citopenias 0-1 2-3 -- -- -- Riesgo Alto +2.5 *Bueno: Cariotipo normal, 5q-, 20q-, -Y. Malo: Cariotipo complejo (+3 alteraciones), alteraciones del 5 y 7 (excepto 5q-). Intermedio: las no mencionadas. Citopenias: Anemia, Neutro/Plaquetopenia WPSS: who-based Prognostic Scoring System PUNTOS 0 1 2 3 OMS, variedad AR, RA-SA, 5q- CRMD, CRMD- SA AREB-1 AREB-2 Requerimientos Transfusionales Sin Regular Riesgo Citogenética (IPSS) Bueno Intermedio Malo Grupos de Riesgo: 0: Muy bajo riesgo, 1: Bajo Riesgo, 2: Riesgo intermedio, 3-4: Alto riesgo, 5-6: Muy alto riesgo 18 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO En forma concomitante, algunos grupos de trabajo han sugerido tomar en cuenta otros parámetros de laboratorio que representan una fuerte asociación pronostica y reflejan el comportamiento a mediano y corto plazo en pacientes con diagnóstico de SMD de reciente diagnóstico. Tal es el caso de la Deshidrogenasa Lactica (DHL), enzima implicada en el metabolismo celular y que se ha demostrado su incremento en diversos mecanismos de daño celular; la cual, ha sido implicada en diversas patologías y que su elevación no es específica de los trastornos hematológicos; no obstante, es frecuente observar un incremento significativo en sus concentraciones séricas en hemopatías malignas. Desde 2005 un estudio multicéntrico demostró el papel pronóstico de la DHL en el IPSS para identificar pacientes con pronóstico adverso a pesar de contar con un IPSS bajo ó Intermedio-1. (36) Figura 1. Gráficas de supervivencia en pacientes con SMD categorizados por IPSS (a=bajo, b=Int I, c=Int II y d= Alto) comparando la diferencia entre el tipo de riesgoy las concentraciones séricas de DHL al diagnóstico (A= DHL normal y B= DHL elevada). Tomado de: Germing U, Hildebrandt G, Pfeilsto M, et al. Leukemia 2005; 19: 2223–2231. 19 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Recientemente se han propuesto modelos que reflejan de manera más precisa la evolución y pronóstico de un paciente con SMD, principalmente de aquellos con un riesgo bajo. (37) Propuesta de un nuevo modelo para evaluar el riesgo en SMD Factor pronóstico Puntos Estado funcional (ECOG >2) 2 Edad >65 años 2 Edad 60-64 años 1 Recuento plaquetario (x 109/L) < 30 3 30-49 2 50-199 1 Hemoglobina < 12g/dL 2 Blastos en MO 11-29 2 5-10 1 Recuento leucocitario > 20 x 109/L 2 Anormalidades en cromosoma 7 ó alteraciones genéticas complejas 3 Transfusiones previas 1 Grupo de Riesgo Puntaje Mediana de SG(meses) Bajo 0-4 54 Intermedio-1 5-6 25 Intermedio-2 7-8 14 Alto 9-10 6 Tomado de: Kantarjian H, O’brien S, Ravandi F, et al. Proposal for a new risk model in myelodysplastic syndrome that accounts for events not considered in the original International Prognostic Scoring System. Cancer 2008;113:1351–61 20 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO A pesar de las distintas propuestas, la clasificación de la OMS editada en 2008 continúa utilizando el IPSS original para categorizar el tipo de riesgo de los pacientes con SMD debido a ser el de mayor aceptación y ampliamente reproducible. Tratamiento El tratamiento de estos trastornos ha representado un reto constante debido que la etiología en los diversos subtipos es diferente y en algunos de ellos los mecanismos que generan la enfermedad no han sido completamente esclarecidos; sin embargo, en algunos otros, al identificarse las principales alteraciones genéticas y hallazgos característicos en el microambiente medular; además de la secuenciación de anormalidades epigenéticas, en conjunto, han permitido ofrecer nuevas estrategias terapéuticas a las tradicionalmente empleadas junto con la terapia de soporte que resulta crucial en este trastorno caracterizado por la persistente falla medular. (38) Un porcentaje alto de pacientes requieren terapia de soporte (apoyo transfusional) con trasfusión de concentrados eritrocitarios que permite mejoría clínica significativa pero que no ha impactado en la calidad de vida de estas personas; se recomienda mantener concentraciones de hemoglobina entre 8-10gr/dL predominantemente en pacientes que cursan con comorbilidades asociadas, ya sea de tipo cardiovascular ó neurológico. (39) El papel de la terapia quelante de hierro es crucial en estos pacientes, no sólo por la terapia trasfusional constante; sino porque se han demostrado alteraciones en el metabolismo del hierro en pacientes con diagnóstico de novo y sin haber recibido apoyo trasfusional previo, principalmente niveles elevados de ferritina sérica. Algunos ensayos clínicos han reportado mejoría en un menor número de requerimientos transfusionales y menor daño orgánico asociado a hemocromatosis. (38) El uso de factores estimulantes del crecimiento (eritropoyetina ó FEC-G) es una herramienta efectiva en el tratamiento de los SMD, principalmente porque disminuye el porcentaje de trasfusiones en aquellos con alta dependencia de la terapia de soporte (EPO) y tienen indicaciones precisas en caso de utilizarse en forma concomitante. Sin embargo, el uso de estos agentes no ha impactado en el curso de la enfermedad ni 21 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO en la supervivencia de estos pacientes, sólo han permitido mejorar su calidad de vida. (24) El abordaje de tratamiento está basado primordialmente en la edad, subtipo de SMD, el tipo de riesgo y el estado funcional del paciente. El objetivo primordial de tratamiento en pacientes con riesgo bajo ó intermedio-1 del IPSS está enfocado en la restauración de la hematopoyesis normal. En aquellos con riesgo intermedio-2 y riesgo alto el objetivo será lograr una mayor supervivencia. (40) Las guías de práctica clínica del Instituto Nacional del Cancer en Norteamérica (NCCN) categorizaron la priorización y tipo de tratamiento basado en la edad, estado funcional e IPSS con una propuesta de tratamiento determinado como: terapia de soporte y terapia de baja o alta intensidad. (41) La terapia de baja intensidad consiste en la administración de quimioterapia a dosis bajas, tal es el caso de la citarabina, agente ampliamente utilizado en SMD. Ensayos clínicos previos ha demostrado que el uso de agentes citotóxicos a dosis más altas ó las usadas convencionalmente en el manejo de leucemias agudas no ha mostrado una mejoría en la supervivencia de estos pacientes, pero sí condicionan mayor toxicidad con un índice de mortalidad mayor. (43) El uso de agentes inmunosupresores como la ciclosporina ó la globulina anti-timocito han sido utilizadas en pacientes jóvenes de “riesgo bajo”, no candidatos a TCPH y con presencia de HLADR15, subclona HPN y SMD hipoplásico. (42) El TCPH es la única opción terapeútica curativa enfocada a pacientes con riesgo intermedio-2 ó alto, sobretodo en personas jóvenes, con un adecuado estado funcional y con opción de donador relacionado compatible.(42) La FDA aprobó recientemente tres nuevos fármacos para el tratamiento de SMD; la azacitidina y decitabina (agentes hipometilantes) han demostrado mejoría en los parámetros hematológicos y una mejor calidad de vida comparados con la terapia de soporte aislada. (44,45,46) La lenalidomida, un inmunomodulador derivado de la talidomida e introducido al mercado en 2004, ha resultado una excelente opción en el síndrome 5q- y otros SMD con alteraciones genéticas relacionadas a la deleción del cromosoma 5; actualmente existen ensayos clínicos que evalúan su utilidad en otros 22 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO subtipos de SMD y cuyos reportes preliminares han demostrado una menor dependencia a la terapia transfusional. (47,48) La investigación de nuevos agentes para el tratamiento de SMD incluye a los inhibidores de la Histona-desacetilasa (HDAC), los inhibidores de la farnesyltransferasa; así como nuevos inmunomoduladores e inhibidores de angiogénesis prometen en terapias combinadas mejorar el tratamiento en estos pacientes. (49,50) Calidad de Vida La calidad de vida en los pacientes con SMD es un rubro al que poco realce se ha proporcionado tanto por la comunidad médica y las instituciones de salud. Existen algunos reportes que destacan la calidad de vida en estos pacientes, e incluso propuestas diferentes para evaluar en forma integral la salud (concebida con el concepto vigente de la OMS, en bienestar bio-psico-social del individuo) en estos pacientes. (51) El ECOG ha sido utilizado en algunos modelos para estimar el pronóstico en pacientes con SMD, permite inferir en forma indirecta la calidad de vida de un individuo con cáncer mediante la evaluación de su estado funcional. De esta manera se ha utilizado el instrumento HRQoL (Helth Related Quality of Life) que examina en forma multidimensional la salud del paciente, incorporando la evaluación de la percepción de salud del individuo, su concepto de salud física, así como su estado cognitivo, psicológico, funcional y físico. (40,52) Existe una escala que mide el estado funcional en individuos con cáncer, orientada principalmente a aquellos pacientes que requieren estrictamente cuidados paliativos y terapias de soporte. (Tabla 5)23 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Tabla 5. PSS (Paliative Score System) % DEAMBULACIÓN ACTIVIDAD EVIDENCIA ENFERMEDAD AUTOCUIDADOS INGESTA NIVEL DE CONCIENCIA 100 Libre Normal Sin evidencia de enfermedad Completos Normal Alerta 90 Libre Normal Alguna evidencia de enfermedad Completos Normal Alerta 80 Libre Actividad con esfuerzo Alguna evidencia de enfermedad Completos Normal o reducida Alerta 70 Reducida Imposibilidad de trabajar Alguna evidencia de enfermedad Completos Normal o reducida Alerta 60 Reducida Imposible hobbies o trabajo doméstico Enfermedad manifiesta Ayuda ocasional Normal o reducida Alerta o confusión 50 Principalmente Sentado/estirado Imposible cualquier trabajo Enfermedad extensa Ayuda considerable Normal o reducida Alerta o confusión 40 Principalmente encamado Igual anterior Básicamente asistido Normal o reducida Alerta o somnolencia o confusión 30 Totalmente encamado Igual anterior Completamente dependiente Reducida Alerta o somnolencia o confusión 20 Totalmente encamado Igual anterior Completamente dependiente Pequeños sorbos Alerta o somnolencia o confusión 10 Totalmente encamado Igual anterior Completamente dependiente Sólo Cuidados boca Somnolencia o confusión 0 Fallecido 24 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO IIa. Metodología Justificación. La incidencia de SMD ha incrementado en la medida del cambio generacional y aumento en la esperanza de vida global, representa una afección frecuente en las personas en edad geriátrica; actualmente es desconocida su incidencia, la presentación clínica inicial, el comportamiento y evolución de estos pacientes en México. No existen estudios en nuestro país que hayan evaluado la frecuencia, los principales hallazgos morfológicos y las alteraciones cromosómicas más frecuentes en pacientes con SMD; así como el tratamiento establecido, la necesidad de terapia de soporte y los principales factores pronósticos en los mismos. Es importante tratar de determinar la incidencia de este tipo de enfermedades en un hospital de referencia, las características demográficas, el perfil epidemiológico; así como los principales hallazgos morfológicos y las alteraciones genéticas más frecuentes en la población mexicana; todo ello con el fin de encontrar datos que permitan identificar pacientes mexicanos con mejor pronóstico. 25 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Planteamiento del Problema. Los síndromes mielodisplásicos (SMD) comprenden un grupo heterogéneo de trastornos de origen clonal caracterizados por una hematopoyesis ineficaz y frecuente progresión a leucemia mieloide. La incidencia de SMD incrementa con la edad, la presentación clínica es variable, y la respuesta al tratamiento en nuestro medio es pobre, con una sobrevida corta debido al poco acceso a tratamientos de primera línea. Existen escasos reportes en la población mexicana sobre las características epidemiológicas, morfológicas, clínicas y el comportamiento de pacientes que cursan con esta entidad clínica. Hipótesis. Los pacientes con Mielodisplasia en el HGM presentan características demográficas, morfológicas y genéticas diferentes a las reportadas en otras series mundiales. 26 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Objetivo General. Determinar las características epidemiológicas de pacientes con SMD en un hospital de referencia del centro del país. Objetivos específicos: • Obtención de datos demográficos y factores asociados de pacientes con Mielodisplasia en el HGM mediante información contenida en el expediente clínico. • Revisión de frotis de médula ósea para obtener la caracterización morfológica y subclasificación de los SMD diagnósticados en el servicio de Hematología. • Identificar las alteraciones citogenéticas más frecuentes en individuos con SMD en el HGM. • Estimar la importancia de factores asociados y pronóstico de SMD de mayor frecuencia en la población mexicana. Criterios de inclusión. • Expedientes de pacientes adultos con citopenias en SP que acudieron a valoración al servicio de Hematología del período de enero de 2006 a diciembre de 2009. • Caracterización morfológica (AMO) y corroboración por estudio histopatológico (BMO) de pacientes que presentaron de datos de mielodisplasia y que estuvieran acompañados de alteraciones genéticas concurrentes para establecer el diagnóstico de SMD. • Pacientes con protocolo de estudio completo para descartar causas semejantes o condicionantes de mielodisplasia. • Pacientes con seguimiento vigente (segundo semestre de 2009) en la Clínica de SMD del servicio de hematología del Hospital General de México. Criterios de exclusión: • Pacientes con mielodisplasia asociada a padecimientos autoinmunes ó asociada a deficiencia de vitamina B12 y/o ácido fólico. • Pacientes en control por la Clínica de SMD pero sin protocolo de estudio completo. 27 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO IIb. Metodología específica Tipo de estudio: Estudio no experimental, descriptivo, retrospectivo basado en la revisión de expedientes de adultos con diagnóstico histopatológico y clínico de Síndrome Mielodisplásico en el periodo Enero 2006 a Diciembre 2009 que hayan sido atendidos en el servicio de hematología. Material y Métodos: Revisión de expedientes del servicio de Hematología de pacientes con hallazgo de Mielodisplasia por aspirado de médula ósea en el período comprendido de 2006-2009, con identificación precisa de aquellos pacientes que cumplieran criterios diagnósticos de SMD y la obtención secundaria de los datos demográficos, epidemiológicos y de comportamiento clínico. Revisión de laminillas de AMO (del laboratorio de estudios especiales/U.204) de pacientes con criterios diagnósticos y determinación de los hallazgos morfológicos más consistentes en los pacientes con mielodisplasia. Integración de hallazgos histopatológicos reportados en Biopsia de hueso y correlación morfológica. Obtención de datos de la valoración inicial de pacientes que ameritaron valoración hematológica en forma de interconsulta ó en la consulta externa debido a presentar alguna manifestación relacionada a citopenia documentada en la citometría hemática, con el objetivo de determinar el porcentaje en el que ameritaron protocolo de estudio y se documentaron cambios displásicos en el AMO. Análisis epidemiológico sobre una posible incidencia estimada en el HGM, evaluación de la relación de factores ambientales y de exposición asociados, identificación de principales factores de riesgo, estado funcional, comorbilidades y evolución clínica de pacientes con diagnóstico de SMD. 28 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Se registraron las siguientes variables: 1. Edad (años) 2. Genero ( masculino y femenino) 3. Ocupación 4. Nivel socioeconómico 5. Factores asociados (tabaquismo, alcoholismo, exposición ambiental y laboral a sustancias químicas potencialmente mielotóxicas) 6. Enfermedades concomitantes 7. Presentación clínica inicial 8. Tiempo de evolución del padecimiento actual 9. Hallazgos en Citometría Hemática 10. Diagnóstico morfológico en AMO e histopatológico mediante BMO 11. Estudio citogenético12. Terapia trasfusional 13. Tratamiento médico 14. Complicaciones 15. Evolución y seguimiento de los pacientes. 29 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO III. Análisis de pacientes. El diseño de un formato de obtención de datos en pacientes con Mielodisplasia permitió la integración de hallazgos demográficos, presentación clínica, estado funcional, tratamiento, terapia de soporte y seguimiento de pacientes que cumplieran con criterios diagnósticos de SMD. 30 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Mediante la realización de una base de datos de sujetos con diagnóstico de SMD, se realizaron ejercicios estadísticos para evaluar las características demográficas, morfológicas, clínicas y de evolución clínica de los pacientes incluidos en el estudio. El objetivo primordial fue evaluar las principales características de pacientes con SMD atendidos en el HGM y proponer acciones que favorezcan la optimización de recursos que impacten en el diagnóstico, tratamiento y pronóstico en la población mexicana. 31 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO IV. Resultados Se incluyeron 32 expedientes de pacientes con diagnóstico de SMD en el servicio de Hematología del HGM en el período de 3 años, todos ellos cumplieron los criterios diagnósticos de las recomendaciones europeas; se descartó deficiencia nutricional, infección por VIH y reciente uso de fármacos que condicionaran cambios displásicos en médula ósea. Datos demográficos. Las características demográficas de los pacientes incluidos en el estudio se presentan en el esquema No.1. Características Demográficas de Pacientes con Mielodisplasia en el Hospital General de México 3. Resultados (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Femenino 64.8 % Masculino 35.2 % Género Mediana de edad: 60 años (34 años - 88 años) Zona Metropolitana (68.5%) Centro (18.8%) Sureste (12.7%) 92 % 8 % Bajo Medio Nivel socioeconómico Figura No.1. Diagrama general de las características demográficas de la población estudiada: se incluye la distribución por género, mediana de edad al diagnóstico, zona geográfica de origen de los pacientes y nivel socio-económico. De los 32 casos, 64.8% correspondió al género femenino y el 35.2% al masculino; encontrando una relación 1.8 : 1 . Debido a que en el HGM se atiende a población abierta, carente de algún tipo de seguridad social, es común que exista población de diversos estados del centro del país; además de habitantes de la zona metropolitana de la ciudad de México. El nivel socio-económico fue determinado basado en la categorización que realiza el servicio de Trabajo Social del HGM y determinado por el número de salarios mínimos percibido y las características de la vivienda. 32 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Hallazgos Epidemiologicos Los factores etiológicos y asociados de mayor consistencia se presentan en la Fig. 3-1 Características Epidemiológicas de Pacientes con Mielodisplasia en el Hospital General de México (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 32.1 % 25.2 % Alcoholismo Tabaquismo 16% 12% 3% 69% Exposición ambiental / laboral Solventes e industriales Fertilizantes Benceno No identificado 16% 13% 6% 12% 53% Enfermedades concomitantes DM HAS ICC Otras Ninguna 3. 1 Factores asociados y enfermedades asociadas Figura No.3-1 Representación de la frecuencia de tabaquismo y alcoholismo en la población estudiada, además de otros factores asociados relevantes. Los pacientes estudiados mostraron porcentajes de factores asociados por debajo de los índices reportados en otras series en relación a la fuerte relación entre la presencia de éstos con la incidencia de SMD. (2) Debido a que en los últimos años se ha destacado el papel de factores etiológicos conocidos y la implicación de algunos otros que se han establecido como factores asociados; en el estudio resultó primordial la investigación de exposición a sustancias derivadas del benceno, fertilizantes y sustancias químicas. El papel del tabaquismo en la predisposición a estos trastornos ha cobrado importancia en la época actual, debido a que algunas series reportan altos índices de tabaquismo en los pacientes con SMD. (2,3) La presencia ó ausencia de enfermedades concomitantes presenta relación estrecha con el estado funcional del paciente con SMD; sin embargo, resulta determinante en 33 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO aquellos con alta dependencia a la terapia de soporte y se estudia en impacto en la supervivencia global. Presentación clínica. La principal manifestación que ameritó valoración hematológica en los pacientes fue la presencia de alguna manifestación relacionada ó condicionante de síndrome anémico. Debido a que la mayoría de los pacientes presentan manifestaciones clínicas relacionadas con la línea celular afectada, a continuación se detallan los porcentajes del síndrome relacionado a éstas: La anemia fue la presentación más frecuente ( con una mediana de Hb de 6.9gr/dL al momento de la valoración inicial), seguida de púrpura seca y/o húmeda; el síndrome febril aislado o asociado sólo se observó en pocos casos. 34 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO La categorización de la enfermedad se realizó inicialmente de acuerdo a la clasificación FAB, predominantemente en aquellos pacientes diagnósticados en los años 2006, 2007 y 2008. Posteriormente se utilizó la clasificación vigente editada por la OMS en el año 2008. Se realizó un ejercicio categorizando a todos los pacientes de acuerdo a la clasificación de la FAB y OMS-2008, obteniendo los datos representados en la Fig. No.3.2 Características morfológicas y categorización de subtipo de acuerdo a clasificación FAB y OMS-2008 Clasificación OMS (2008) de Síndromes Mielodisplásicos /Neoplasias Citopenia refractaria con displasia unilineal Citopenia refractaria con displasia multilinaje Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Anemia refractaria con exceso de blastos tipo 1 Anemia refractaria con exceso de blastos tipo 2 Síndrome mielodisplásico no clasificable Síndrome mielodisplásico con deleción aislada del cromosoma 5 del(5q) (%) 100 90 80 70 50 40 30 20 10 0 16 19.2 3.2 44.8 6.3 3.2 CRDU CRDM ARSA AREB-1 AREB-2 del(5q-) 22.4 AR ARSA AREB 3.2 64 Figura. 3-2. Categorización de pacientes con SMD de acuerdo a hallazgos morfológicos en médula ósea y utilizando la clasificación vigente; se representa en color amarillo los porcentajes de acuerdo a clasificación FAB. Hallazgos morfológicos 35 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Los hallazgos morfológicos comúnmente encontrados en la mayoría de los pacientes fueron • Diseritropoyesis. Representada por cambios megaloblásticos, hiperplasia eritroide y cariorrexis/fragmentación nuclear. • Dismegacariopoyesis. Se encontró número reducido de megacariocitos, micromegacariocitosy disposición paratrabecular documentada en BMO • Disgranulopoyesis. Principalmente hipogranulación de neutrófilos y hallazgo de Pseudo Pelger-Hüet. Estos hallazgos fueron documentados por aspirado de médula y estudio histopatológico por biopsia de hueso. Características genéticas Mediante la realización de estudio citogenético por el método convencional y la determinación de cariotipo se logró identificar las principales alteraciones citogenéticas observadas en la población estudiada. Los hallazgos se representan en la Figura No.3.3 Hospital General de México Características Epidemiológicas de Pacientes con Mielodisplasia en el Hospital General de México 3. 3 Factores pronóstico 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% Favorable Intermedio Pobre ND Cariotipo Basado en: Palmer C et al. Cancer Genet Cytogenet 2 (1987 ) 241-249 *Favorable: 5q-, 20q-, -Y. Intermedio: cariotipo normal, otras alteraciones cromosómicas. Malo: Cariotipo complejo (+3 alteraciones), alteraciones del 5 y 7 Figura No. 3.3. Hallazgos en el cariotipo de 32 pacientes con diagnóstico de SMD, se categorizan en relación con el pronóstico observado en estudios previos y para su uso en la determinación del IPSS. 36 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO La alteración cromosómica más recurrente fue la presencia de hipodiploidías, se observó en 5 pacientes; el 12.8% (n=4) de los pacientes presentó alteraciones en el cromosoma 7 tales como monosomía ó deleción. En el 9.3% (n=3) de los pacientes fue encontrado un cariotipo complejo. Un porcentaje alto de los pacientes presentó un cariotipo normal y en algunos pacientes la muestra para estudio citogenético resultó inadecuada para el análisis. Determinación de IPSS A pesar de los diferentes modelos actuales para evaluar la supervivencia en estos pacientes, el IPSS es el modelo más reproducible y actualmente adoptado por la OMS. Se obtuvo la siguiente estratificación de tipo de riesgo en los 32 pacientes incluídos: Características Epidemiológicas del los Pacientes con Mielodisplasia en el Hospital General de México Clasificación OMS (2008) de Síndromes Mielodisplásicos (%) 100 90 80 70 50 40 30 20 10 0 75.1 6.2 Bajo Intermedio-1 15.6 Intermedio-2 Alto 3.2 3. 3 IPSS 37 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Los pacientes de la población estudiada, en su mayoría están catalogados como pacientes con riesgo Bajo ó Intermedio-1, lo cual los hace candidatos a terapias de alta intensidad de acuerdo a las recomendaciones del NCCN; por supuesto, el IPSS se tiene que correlacionar con la edad de los individuos para su individualización del tratamiento e incluso para su evaluación como candidatos a terapia curativa. Debido a que existen nuevos modelos que determinan en forma más precisa en pacientes catalogados de bajo riesgo (20,21) se intentó transpolar los datos de estos pacientes a dichos modelos; sin embargo, un alto porcentaje de los mismos no cuenta documentación específica del estado funcional en el expediente. Dentro de las variables estudiadas para determinar el pronóstico de estos pacientes, intentamos obtener la concentración de DHL al momento del diagnóstico y realizar un estudio estadístico para evaluar su uso como factor pronóstico; sin embargo, sólo un 15.4% de los pacientes estudiados contaban con determinación de dicho parámetro de laboratorio en la valoración inicial. 38 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Terapia de soporte Debido a no contar con la mayoría de las opciones terapéuticas en el HGM, la terapia de soporte es una de las medidas de manejo más empleadas en nuestros pacientes, como se muestra en el siguiente esquema: Características Epidemiológicas de Pacientes con Mielodisplasia en el Hospital General de México 3. 4 Terapia de soporte 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% C.E. Aferésis Plaq./ C.P. APOYO TRASFUSIONAL -El paciente con SMD requirió en promedio 8 unidades de C.E. en los primeros 6 meses posteriores al diagnóstico** ESTIMACIÓN DE COSTO ECONOMICO DE LA TERAPIA DE SOPORTE DE LOS SINDROMES DE FALLA MEDULAR. EXPERIENCIA DE UN HOSPITAL DE REFERENCIA Bautista González DL et al. Trabajo libre en cartel. LI Congreso Nacional AMEH 2010. (In Press) El 70.2% de los pacientes requirió terapia de soporte (apoyo trasfusional, primordialmente de concentrados eritrocitarios) al menos durante los 6 meses siguientes al diagnóstico. Un análisis de costos de la terapia transfusional en síndromes de falla medular presentado en el LI Congreso anual de la AMEH demostró que un paciente con SMD tratado en el HGM requiere en promedio 8 concentrados eritrocitarios en los primeros 6 meses posteriores al diagnóstico. 39 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Hasta el momento actual, en el HGM no se cuenta con los recursos necesarios para vigilancia de sobrecarga de hierro en pacientes dependientes de terapia de soporte y resulta difícil estimar un porcentaje preciso, aunque de acuerdo al número de unidades de C.E. recibidas en cada paciente se calcula un porcentaje alto que seguramente está influyendo en la supervivencia global; lo anterior se infiere debido a que, en promedio un paciente con síndrome de falla medular ha recibido más de 20 unidades.(52) Tratamiento El 34.3% de los pacientes (n=11) inició manejo con andrógenos ó esteroide a dosis bajas debido a que fueron los únicos fármacos que lograron solventar su costo durante al menos los 6 primeros meses de tratamiento; sólo alrededor del 6% de pacientes tuvo acceso a factores estimulantes del crecimiento (eritropoyetina) y difícilmente estos pacientes lograron continuar su administración por períodos prolongados o a las dosis recomendadas en protocolos internacionales. Sólo un paciente recibió talidomida al no lograr solventar el costo de lenalidomida y correspondió al paciente con alteración del cromosoma 5 (5q-) con adecuada tolerabilidad al fármaco y respuesta favorable ameritando con menor frecuencia la terapia de soporte. A pesar de contar con 2 pacientes candidatos a TCPH de acuerdo a su estado funcional y edad, en ningún caso fue posible realizar el estudio de histocompatibilidad de antígenos HLA, ni solventar el costo del protocolo de estudio en otros hospitales de referencia que cuentan con la infraestructura para realizar esta opción terapéutica. Desafortunadamente, esta alternativa también es poco utilizada en dichos hospitales, así lo de demuestra una revisión de casos presentada en el L Congreso Anual de la AMEH, donde se hace referencia a las características clínicas y evolución de pacientes con SMD. (53) 40 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Seguimiento y evolución a mediano plazo Durante el primer semestre de seguimiento 2 pacientes (6.2%) presentaron complicaciones infecciosas que ameritaron ingreso hospitalario y terapia antimicrobiana intensiva, 1 paciente presentó datos de descompensación cardíaca con deterioro en la clase funcional de insuficiencia cardíaca de la que era portador. Un paciente desarrolló datos de hipertensión portal y se documentó esteatosis hepática en la ecografía de hígado y vías biliares y requirió manejo concomitante por el servicio deGastroenterología. El 34.3% de los pacientes presentó una visita de seguimiento en el último semestre del año 2009; sin embargo, menos de la mitad de estos pacientes presentaba mejoría en las citopenias y el resto continuaba con altos requerimientos transfusionales. Un 9.37% de los pacientes fallecieron durante el análisis de este estudio, dos pacientes presentaron progresión a leucemia mieloide aguda y fallecieron por complicaciones hemorrágicas e infecciosas; un paciente fue reportado muerto en domicilio, con un acta de defunción con principal causa de muerte asociada a cardiopatía isquémica. A pesar de que algunos pacientes no presentaron visita de seguimiento en el último semestre de 2009, se realizó el ejercicio estadístico para evaluar la supervivencia de estos pacientes desde el momento del diagnóstico y hasta su más reciente visita de seguimiento; lo anterior se presenta aún y con los sesgos que ello implica. 41 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO V. Conclusiones Los pacientes con diagnóstico de SMD en el HGM muestran características similares a las reportadas a nivel mundial, con particularidades específicas de la población mexicana, tales como: 1. Menor porcentaje de frecuencia de factores asociados como el tabaquismo y la exposición laboral a sustancias químicas. 2. Presentación en personas de nivel socioeconómico bajo (población que atiende predominantemente el HGM) 3. Mayor predominio en el género femenino. 4. Presencia de alteraciones genéticas de mejor pronóstico Los cambios displásicos más frecuentemente encontrados fueron la diseritropyesis (principalmente cambios megaloblásticos, hiperplasia eritroide, cariorrexis y fragmentación nuclear), dismegacariopoyesis (número reducido de megacariocitos, micromegacariocitos y disposición paratrabecular) y disgranulopoyesis (hipogranulación de neutrófilos y Pseudo Pelger-Huet); hallazgos documentados por aspirado de médula y estudio histopatológico por biopsia de hueso Debido al difícil acceso a terapias de primera línea en nuestro medio, es necesario continuar con la identificación de poblaciones de pronóstico favorable que permitan a corto y mediano plazo mejorar la calidad de vida en estos pacientes. La mayoría de los pacientes no tiene acceso a fármacos de primera línea en el tratamiento de su enfermedad siendo la terapia de soporte la principal herramienta de manejo en esta población. 42 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Resulta difícil determinar la incidencia real de SMD en el HGM, debido principalmente a que se trata de un hospital de referencia que atiende a población del centro del país, pero que cuenta con población de diversos estados de la república. Sin embargo, de acuerdo al análisis anual de pacientes que presentaban datos de mielodisplasia en el AMO, se ha incrementado la frecuencia de dichos hallazgos en los últimos 2 años, cabe señalar que un procentaje considerable de pacientes no completa el protocolo de estudio de las citopenias que ameritaron la valoración hematológica. La presencia de citopenias en la citometría hemática representa la segunda causa de consulta y el principal motivo de valoración hematológica en el HGM; sin embargo, el protocolo de estudio completo y el abordaje adecuado de estos pacientes es primordial para establecer el diagnóstico de SMD. 43 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO VI. Discusión El presente estudio tiene como finalidad presentar las principales características epidemiológicas de pacientes con diagnóstico de SMD en una sub-población mexicana; pretende describir las peculiaridades demográficas encontradas en pacientes que acuden a un hospital de referencia del centro del país y la situación actual sobre el diagnóstico y tratamiento de estos trastornos en un hospital de tercer nivel de atención médica. La incidencia de estas hemopatías se incrementa a nivel mundial de acuerdo a diversas series publicadas internacionalmente; sin embargo, es difícil precisar la incidencia y situación actual de este tipo de padecimientos en la población mexicana, debido a los escasos reportes en alusión a estas enfermedades aún dentro de la comunidad de especialistas hematólogos nacionales. Las características demográficas y epidemiológicas en SMD cada vez adquieren mayor relevancia en la medida que se relacionan con aparición de la enfermedad y su posible relación como factores etiológicos o predisponentes, de esta manera diversos artículos se ha publicado en los últimos 2 años haciendo referencia e esto (1,2,3,6, 32) En este estudio se observa que el valor significativo de estas características son poco frecuentes en una muestra de la población mexicana, sin embargo, será necesario evaluar muestras de mayor cantidad de individuos para establecer el papel que juegan en nuestro medio. El principal rasgo de presentación clínica de estos pacientes es el síndrome anémico, al igual que lo descrito internacionalmente; no obstante las medidas terapeúticas encaminadas a disminuir los síntomas relacionados a la anemia difieren en la población mexicana, principalmente en pacientes carentes de algún tipo de seguridad social como es el caso de los pacientes del HGM. La posibilidad de obtener factores estimulantes del crecimiento como la eritropoyetina en estos pacientes es limitada, de manera similar a la que se presenta en los pacientes que cursan con toxicidad relacionada al tratamiento citotóxico como parte del manejo de una leucemia aguda. 44 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO La terapia de soporte en nuestro medio es la piedra angular en el manejo de pacientes con SMD, pero la vigilancia -que requiere un paciente que recibe 8 unidades de C.E. durante los primeros 6 meses de tratamiento y requerimientos posteriores- sobre las complicaciones inherentes al uso de hemocomponentes y la sobrecarga de hierro en estos pacientes, no se encuentra disponible actualmente en la mayoría de centros que atienden este tipo de padecimientos. El rol de la terapia quelante de hierro en estos pacientes adquiere mayor relevancia, sólo que, nuevamente el acceso a estos fármacos debido a su alto costo es una limitante en la población que atiende el HGM. Adicionalmente, existen estudios de fármaco-economía en otros países que han determinado que resulta un mayor gasto para el sistema de salud la terapia de soporte en relación a el costo de utilizar fármacos emergentes, con un mayor impacto en la supervivencia con el uso de estos últimos. (50) Resulta indispensable evaluar el estado funcional y la calidad de vida en estos pacientes, así como proponer estrategias que permitan identificar a individuos funcionales y favorecer su bienestar físico, mental y cognitivo. La utilidad de escalas previamente comentadas tales como el HRQoL y PSS permitirán redireccionar la estrategia de tratamiento en un paciente con SMD, predominantemente en pacientes dependientes de terapia de soporte. (40) Para finalizar, se requiere realizar-como en otros países- un análisis multicentrico que permita evaluar el estado actual de los pacientes con SMD, la incidencia real en nuestra población y las herramientas terapeúticas con los que contamos para ofrecer una mejor expectativa a estos pacientes. (51, 52) 45 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITALGENERAL DE MÉXICO ABREVIATURAS Y DEFINICIONES AMO: Aspirado de Médula Ósea BMO: Biopsia de Médula Ósea, obtenida por Biopsia de hueso CFM: Citometría de Flujo Multicolor ECOG: Escala que evalúa el estado funcional de un paciente propuesta por el Grupo Cooperativo Europeo de Oncología. FAB: Grupo Cooperativo Franco-américano-británico para el estudio de la Hematología. FISH: Estudio de citogenética molecular que permite el análisis de alteraciones cromosómicas específicas, mediante métodos basados en fluorescencia. IFT: Inmunofenotipo (Perfil inmunológico de células hematopoyéticas) HGM: Hospital General de México O.D., Secretaría de Salud, México. OMS: Organización Mundial de la Salud SG: Supervivencia global SMD: Síndromes Mielodisplásicos TCPH: Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas 46 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO Bibliografía 1. Fenaux P. Myelodysplastic syndromes. Hematol Cell Ther 1996; 38:363-80. 2. Ma X. Obesity, Lifestyle Factors, and Risk of Myelodysplastic Syndromes in a Large US Cohort. Am J Epidemiol 2009;169:1492–1499 3. Rollison DE, Howlader N, Smith MT, et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood 2008; 112:45-52. 4. Radlond A, Thiede T, Hansen S, Carlsson M, Engquist L. Incidence of myelodysplastic syndromes in a Swedesh population. Eur J Haematol 1995;54:153-6. 5. 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