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Dra. Celia Ajmat 1 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TUCUMÁN FACULTAD DE MEDICINA CÁTEDRA DE HISTOLOGÍA RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA I GENERALIDADES RESPUESTA INMUNE HUMORAL 2020 RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA Las células de la Inmunidad Innata reconocen a los microorganismos a través de los Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP). Éstos reconocen moléculas conservadas presentes en los patógenos (PAMP). La estrategia de la Inmunidad Adaptativa para reconocer microorganismos es diferente. Involucra una inmensa variedad de Linfocitos B y T, cada uno de los cuales porta en su superficie un receptor particular para el antígeno, que reconoce detalles de éste. Así, cada individuo tiene capacidad de montar una respuesta Inmune Adaptativa contra una amplísima variedad de patógenos con los que suele encontrarse a lo largo de su vida. El sistema inmune debe aprender a combatir selectivamente a las moléculas extrañas que quieren ingresar en el organismo: ✓A través de efectores humorales (los más importantes son los anticuerpos): INMUNIDAD HUMORAL. ✓A través de efectores celulares (Linfocitos T): INMUNIDAD CELULAR. RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA CARACTERÍSTICA SIGNIFICADO FUNCIONAL Especificidad Asegura que la respuesta inmunitaria frente a un microbio (o antígeno no microbiano) se dirija solo a ESE microbio (o antígeno) Diversidad Capacita al sistema inmunitario para responder a una gran variedad de antígenos. Memoria Aumenta la capacidad de combatir infecciones repetidas por el mismo microbio. Expansión clonal Aumenta el número de linfocitos específicos para un antígeno, capaces de controlar los microbios. Especialización Genera respuestas que son óptimas para la defensa contra diferentes tipos de microbios. Contención y homeostasis Permite al sistema inmunitario recuperarse de una respuesta de modo que pueda responder de forma eficaz a los antígenos con los que se encuentre de nuevo. Falta de reactividad frente a lo propio Impide dañar al anfitrión durante las respuestas a antígenos extraños. CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA TIPOS DE RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA En la Inmunidad Humoral, los linfocitos B secretan Anticuerpos que evitan las infecciones y eliminan los microbios extracelulares. En la Inmunidad Celular, los Linfocitos T cooperadores activan a los macrófagos para matar a los microbios fagocitados. Mientras que los Linfocitos T citotóxicos destruyen directamente las células infectadas. TIPOS DE INMUNIDAD La inmunización activa implica que un individuo no inmunizado adquiera una capacidad para responder a un microorganismo o sus productos tóxicos (Ag) generando sus propios mecanismos protectores. Es específica y genera memoria inmunitaria. La inmunización Pasiva indica el proceso de conferir una inmunidad protectora sin la necesidad de una respuesta inmunitaria por parte del receptor. Es específica pero no genera memoria inmunitaria. TIPOS DE INMUNIDAD ACTIVA PASIVA Los anticuerpos son sintetizados por el organismo como resultado del estímulo antigénico. I. ACTIVA NATURAL: Desarrollada en el organismo cuando un agente causa la enfermedad. Duración: larga, algunas veces toda la vida. I. ACTIVA ARTIFICIAL: Antígenos preparados que al administrarse estimulan la respuesta inmune. Los anticuerpos se sintetizan en el organismo y se transfieren directamente a otro: I.P. NATURAL: calostro al recién nacido. (Protección inmediata de corta duración) I.P. ARTIFICIAL: Inyección de anticuerpos. (Protección inmediata de corta duración) SISTEMA INMUNE: MOLÉCULAS, CÉLULAS, TEJIDOS Y ÓRGANOS 9 CÉLULAS INVOLUCRADAS EN LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA CÉLULAS INVOLUCRADAS EN LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO Antígeno O Sustancia que introducida en el organismo animal determinará en él una reacción inmunitaria como por ejemplo la formación de anticuerpos. Respecto de la sustancia, se admiten todas aquellas que puedan ser reconocidas por el sistema inmune adaptativo (o sea por el BCR ó por el TCR) , ya sean propias o ajenas. O INMUNOGENICIDAD: Propiedad que permite a una sustancia inducir una respuesta inmune detectable. No todos los antígenos poseen capacidad similar para inducir la actividad linfocitaria. Los antígenos más inmunogénicos son los polisacáridos bacterianos. 13 PERO PRIMERO DEBEMOS SABER QUE ES UN ANTIGENO… FACTORES DE ANTIGENICIDAD SON LOS FACTORES QUE DETERMINAN EL PODER ANTIGÉNICO DE UNA MOLÉCULA 1.NATURALEZA QUÍMICA: proteínas, polipéptidos, polisacáridos de alto Peso Molecular ej: antígenos eritrocitarios, polisacáridos bacterianos. Lípidos y ácidos nucleicos son poco inmunogénicos pero asociados a proteínas o hidratos de C mejoran su antigenicidad. 2.TAMAÑO: moléculas grandes: > 2–4 KiloDaltons son más antigénicas 3.COMPLEJIDAD EN LA ESTRUCTURA QUÍMICA: Polímeros sintéticos de un sólo aminoácido son pobres inmunógenos, de dos o más aminoácidos o mejor aún, la presencia de aminoácidos aromáticos contribuye más a la inmunogenicidad. 4.CONFORMACIÓN Y ACCESIBILIDAD: un Ac. puede reconocer un epitope conformacional constituido por residuos distantes en la secuencia primaria pero cercanos en la estructura terciaria. 5.CALIDAD DE EXTRAÑO: cuanto más diferente a nuestra estructura es el antígeno, más antigenicidad posee. EPITOPE O DETERMINANTE ANTIGÉNICO 15 Son pequeñas secuencias del antígeno que pueden ser reconocidas por el receptor específico de los linfocitos T o B. Pueden involucrar una secuencia lineal continua de aminoácidos o aminoácidos presentes en localizaciones distantes en la secuencia primaria, pero cercanos en la conformación tridimensional de la molécula. Cada antígeno tiene múltiples epitopes, algunos lineales, la mayoría conformacionales. Antígenos PARATOPE: Región de la molécula del Anticuerpo que contacta con el Ag. Existe una complementariedad espacial entre epítope y paratope con cierta flexibilidad. La unión Ac-Ag es reversible HAPTENO: Moléculas que por sí solas no pueden provocar la producción de anticuerpos, pero sí cuando se asocian a proteínas (carriers) La especificidad de la reacción depende entonces de la parte no proteica. 16 C A R R I E R PRESENTACION ANTIGENICA Y SISTEMA DE HISTOCOMPATIBILIDAD El sistema inmune está diseñado para detectar y destruir en forma muy eficiente a diferentes microorganismos. O Pero algunos microorganismos (y en particular los patógenos) poseen ciclos de vida y replicación intracelular (ej: los virus, algunos parásitos como Tripanosoma cruzi agente causal de la enfermedad de Chagas Mazza) . O Otros se dividen en el medio extracelular (ej: Giardia lamblia, parásito protozoario que invade el intestino y permanece en la superficie del epitelio). O Ante situaciones tan diferentes y para eliminar a los microorganismos sin afectar al huésped, el sistema inmune desarrolló mecanismos de detección de fragmentos derivados de los microorganismos. O Esos fragmentos son en su mayoría, péptidos resultantes de la degradación de proteínas de los microorganismos, generados en compartimientos intracelulares específicos que son capturados por moléculas especializadas y presentados al sistema inmune, el que se activará para desencadenar las funciones efectoras: eliminar microorganismos y generar memoria inmunológica. MOLÉCULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO ✓ En un principio fueron identificadas como antígenos de trasplante, o sea las moléculas reconocidas como extrañas cuando un tejido se trasplanta de un individuo a otro y por lo tanto, determinantes de la “compatibilidad de tejidos”, de allí su nombre: moléculas del ✓ COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CMH) ✓ Todos los vertebrados tienen proteínas del CMH; en humanos se llama HLA (Antígenos Leucocitarios Humanos) El HLA permite discriminar las células infectadas y dirigirel ataque del Sistema Inmune en forma precisa hacia las células infectadas sin dañar las otras células ó estructuras sanas. GENES QUE CODIFICAN LAS MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD Mapa genético del MHC Los genes que las codifican se encuentran en los seres humanos en el brazo corto del Cromosoma 6 en el COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC). Hay 2 clases de moléculas de Histocompatibilidad : Clase I y Clase II ✓ HLA Clase I ✓ HLA Clase I + HLA Clase II Dra. Celia Ajmat 20 Está presente en TODAS las células nucleadas de TODOS los tejidos (no en los glóbulos rojos) En CPA (Células Presentadoras de Antígeno profesionales) DISTRIBUCIÓN DE HLA EN TEJIDOS Tejido CMH I CMH II Tejidos linfoides Linfocitos T +++ + Linfocitos B +++ +++ Macrófagos +++ ++ Otras CPA ej. cel. De Langherans +++ +++ Cél. Epiteliales del Timo + +++ Otras Cél. nucleadas Neutrófilos +++ - Hepatocitos + - Riñón + - Cerebro + - Anucleadas Glóbulos rojos - - 21 Las células B residen y circulan en los órganos linfoides secundarios. Al encontrar su antígeno específico, se unen al mismo a través de su receptor (BCR - IgM+ e IgD+) esto trae como consecuencia: 1- ACTIVACIÓN del linfocito B y posterior producción de anticuerpos (inicialmente IgM y luego IgG ,IgE o IgA). 2- INTERNALIZACIÓN del antígeno y posterior presentación antigénica. El linfocito B entonces se torna en una CPA que presenta el antígeno a su linfocito T helper específico quien secreta citoquinas. RESPUESTA INMUNE ESPECIFICA HUMORAL: RECONOCIMIENTO Y ACTIVACION La ACTIVACIÓN de los linfocitos B se inicia por el reconocimiento del antígeno especifico por los receptores (BCR) presentes en la membrana del mismo (1ª señal de activación por transducción de señales al interior del Linfocito B). Los antígenos y otros estímulos tales como los producidos por los linfocitos T helpers (cooperación T-B) estimulan la proliferación y diferenciación de un clon especifico de linfocitos B. La progenie de ese clon puede sintetizar IgM u otros isotipos de Ig ( por ej IgG), someterse a un proceso de maduración de la afinidad o persistir como células de memoria. La respuesta frente a antígenos proteicos requiere linfocitos T CD4 (T dependientes) que reconocen al Ag y desempeñan una función esencial en la activación de los linfocitos B. Ante la presencia de Ag no proteicos como polisacáridos o lípidos no se requiere la intervención de los linfocitos T (T independientes) Los linfocitos B activados se diferencian en células plasmáticas secretoras de Ac, algunas lo hacen durante largos periodos de tiempo, o bien se convierten en células B memoria. FASES DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA Las respuestas inmunitarias adaptativas constan de distintas fases, las tres primeras son el RECONOCIMIENTO del antígeno, la ACTIVACIÓN de los linfocitos y la fase EFECTORA ( eliminación del antígeno). La respuesta disminuye al tiempo que los linfocitos estimulados por los antígenos mueren por apoptosis y las células específicas de antígeno que sobreviven son responsables de la memoria. Las respuestas inmunitarias adaptativas comienzan con el reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos ( los linfocitos B son capaces de reconocer el Ag nativo, en cambio los linfocitos T necesitan que las CPA se lo presenten) FASES 1 RECONOCIMIENTO 2 ACTIVACION 3 EFECTORA RESPUESTA INMUNE ESPECIFICA HUMORAL: FASE EFECTORA En general, un encuentro con un antígeno dado desencadena una respuesta que puede ser humoral (producción de anticuerpos) o mediada por células. No obstante, es normal que participen tanto el sistema inmunitario celular como el humoral, si bien suele predominar uno de los dos, según el estímulo. • La inmunidad humoral (mediada por anticuerpos) actúa en forma directa sobre el agente invasor produciendo ANTICUERPOS. Estos anticuerpos son producidos por los linfocitos B y por las células plasmáticas derivadas de los Linfocitos B. Los anticuerpos secretados se unen a los microorganismos extracelulares, bloquean su capacidad para infectar las células del anfitrión y favorecen su ingestión por los fagocitos y su destrucción posterior. Cada célula plasmática secreta anticuerpos que tienen la misma zona de unión al antígeno que los anticuerpos de su superficie (receptores del linfocito B), que reconocen en primer lugar al antígeno. Los polisacáridos y los lípidos estimulan la secreción, sobre todo, de la clase de anticuerpos llamada IgM. Los antígenos proteínicos inducen la producción de anticuerpos de clases funcionales diferentes (IgG, IgA, IgE) a partir de un solo clon de linfocitos B. ACTIVIDAD FUNCIONAL DE LOS ANTICUERPOS O Los Ac reclutan mecanismos efectores de diferente naturaleza. O En un proceso infeccioso, se generan anticuerpos NEUTRALIZANTES contra moléculas presentes en el microorganismo infectante, éstos Ac con especificidad para esas moléculas pueden, en ocasiones, inhibir el proceso infeccioso bloqueando la penetración del patógeno en el organismo. Mecanismo similar sucede en la Inmunidad contra toxinas, en la que los Ac dirigidos contra el sitio activo de las toxinas pueden, por sí solos neutralizar su actividad tóxica. O En la mayoría de los procesos infecciosos, el Ac per se es incapaz de neutralizar la capacidad patogénica del microorganismo y promover su eliminación, por lo tanto debe utilizar mecanismos efectores adicionales: 1) la activación del sistema de complemento 2) la activación de respuestas celulares mediadas a través de los receptores para el fragmento Fc presentes en los leucocitos. Ambos mecanismos requieren, para su puesta en marcha, la interacción del Anticuerpo con el Antígeno (asociación macromolecular denominada Complejo Inmune). FUNCIONES EFECTORAS DE LOS ANTICUERPOS La unión de un antígeno con anticuerpos con distinto isotipo puede inducir la activación de diferentes funciones efectoras. LISIS: cuando un Ac de isotipo IgM, IgG1, IgG2, ó IgG3 (no IgG4, IgD o IgE) se une al Ag sufre un cambio conformacional en su región Fc que le permite la unión con la proteína c1 del complemento y se activa el mismo por vía clásica. Consecuencia: lisis de microorganismos y activación de procesos inflamatorios. NEUTRALIZACIÓN: los mismos isotipos más la IgA pueden bloquear a los patógenos o sus moléculas tóxicas al unirse a ellas. Así, los Ac neutralizan su infectividad o toxicidad. OPSONIZACIÓN: Los isotipos IgG e IgA favorecen la fagocitosis de los Ag. o patógenos, fenómeno que se conoce como “opsonización” o “preparación para la fagocitosis” por los fagocitos mononucleares o granulocitos y la posterior degradación en su interior. LISIS CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS (ADCC). Consiste en la lisis de células blanco (ej. células infectadas por virus) por diferentes tipos de leucocitos que portan receptores FcR, fundamentalmente los linfocitos NK. Participan Ac. IgG en la mayoría de los casos o IgE cuando la célula efectora es un eosinófilo. DESGRANULACIÓN - INFLAMACIÓN : La IgE está especializada en la respuesta inmunitaria contra los helmintos (parásitos metazoarios gusanos). Además participa en el desencadenamiento de la inflamación mediada por los mastocitos y basófilos. La IgE se encuentra en su mayor parte unida a los receptores Fcε en la superficie de los mastocitos localizados en la piel y las mucosas. La unión de los antígenos específicos a la IgE desencadena la desgranulación de los mastocitos con la liberación de potentes moléculas inflamatorias como la histamina. Estructura de las Inmunoglobulinas • Las Inmunoglobulinas son heterodímeros formados por 2 cadenas ligeras idénticas (rojo) y 2 cadenas pesadas idénticas (azul) unidas por puentes disulfuro. • La digestión con ciertas proteasas rompe las Igs en 2 tipos de fragmentos (F), uno que se une al antígeno (antigen-binding, Fab, en rojo)y otro que se une al complemento o a los receptores de las Igs (Fc, en azul) IgG (monómero) Subclases: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 Dra. Celia Ajmat 29 ✓ El Isotipo más abundante en sangre (80 - 85%) y en líquido extravascular. ✓ Funciona como Anticuerpo NEUTRALIZANTE y ACTIVADOR de respuestas Inflamatorias poderosas por ACTIVACIÓN de sistema de complemento por vía clásica y/o activación de respuestas celulares por Receptores de Fc ✓ Predomina en secreciones internas (sinovial, pleural, LCR, humor acuoso). ✓ Principal anticuerpo de respuesta secundaria (memoria). ✓ Actividad anti-virus, bacterias, parásitos y algunos hongos. ✓ Única Ig que cruza placenta ( a través de un receptor específico presente en placenta. (Inmunidad pasiva trans-placentaria). Primera línea de defensa del recién nacido los primeros meses de vida. ✓ Activa complemento por vía clásica (excepto IgG4). IgM: pentámero Dra. Celia Ajmat 30 Microscopía electrónica ✓ IgM Es el primer anticuerpo que se secreta en una respuesta humoral. ✓ Como Ac de superficie es monómero (baja avidez) En compartimiento vascular es pentámero (alta avidez), papel central en mecanismos de defensa con gran capacidad neutralizante. ✓ Por su alto Peso Molecular y la ausencia de sistemas de transporte, ejerce su actividad en compartimiento intravascular. Sólo lo abandona cuando aumenta la permeabilidad (inflamación). ✓ Principal anticuerpo de respuesta inmune inmediata y primaria. ✓ En plasma representa aprox. 10% de los Anticuerpos. ✓Activa complemento por vía clásica. IgA 31 ✓Es el isotipo que más se produce en el organismo. ✓IgA sérica (compartimiento Vascular) es en gran parte monómero. ✓IgA secretoria predomina en secreciones externas seromucosas (saliva, calostro, lágrimas, secreciones traqueo-bronquiales, tubo digestivo, bilis, secreciones vaginales, etc.). ✓Los dímeros de IgA tienen forma de doble Y, se hallan unidos por los extremos Fc (a nivel de CH3). ✓Cadena J: es sintetizada por las células plasmáticas, une dos subunidades por el extremo Fc. ✓Cadena S: componente secretor sintetizado por las células epiteliales y adquirido por el dímero cuando atraviesa la barrera epitelial. Facilita el transporte del dímero de IgA y lo protege del ataque de las proteasas del tubo digestivo y de microorganismos. IgA en mucosas Dra. Celia Ajmat 32 Los sitios principales donde se activa la Respuesta humoral en intestino son las Placas de Peyer y los ganglios linfáticos mesentéricos. Interviene un epitelio especializado que contiene células M y una lámina propia rica en células dendríticas, linfocitos B y linfocitos T. Las células M y en menor medida las cél. Dendríticas son las encargadas de ingresar los Antígenos desde la luz intestinal y activar a los Linfocitos B. IgA La función principal: prevenir la adhesión de los microorganismos a la superficie epitelial que recubre los aparatos gastrointestinal, genitourinario y respiratorio. Como actúan en superficies comunicadas directamente con el exterior, no requieren destruir los patógenos. Inhiben su adhesión al epitelio y son conducidos al exterior por fuerzas mecánicas y/o factores físicoquímicos. El resto de los Ac actúa en microambientes cerrados, en consecuencia, una vez que se han unido a la superficie del microorganismo, deben mediar su destrucción. Dra. Celia Ajmat 33 IgE e IgD Dra. Celia Ajmat 34 IgE: Monómero. Es el isotipo de menor concentración en plasma. Se une a receptores de alta afinidad en basófilos y mastocitos induciendo su degranulación. (Flujo sanguíneo y pasaje de líquido al tejido circundante). Participa en respuestas anti-helmintos e hipersensibilidad inmediata (anafilaxia). IgD: Monómero. Menos del 1% del total de Ig circulantes. Se encuentra también, junto con IgM en la superficie de las células B maduras. Su función es poco conocida. CARACTERÍSTICAS DE LOS DIFERENTES ISOTIPOS DE INMUNOGLOBULINAS Y SUS FUNCIONES C: activación de complemento. N: Neutralización de patógenos. FcR: Unión a receptores para Fc que inducen endocitosis (en fagocitos) y/o exocitosis (en NK, mastocitos o eosinófilos). RESPUESTA INMUNE PRIMARIA Y SECUNDARIA En la respuesta inmune primaria, los linfocitos B vírgenes son estimulados por el Ag X se activan y se diferencian en células plasmáticas secretoras de Ac y en Linfocitos B de memoria específicos para dicho Ag. Algunas células plasmáticas secretoras de Ac sobreviven en la médula ósea y continúan produciendo Ac durante largos periodos de tiempo. Una respuesta inmune secundaria se desencadena cuando estas células se exponen nuevamente al mismo Ag X. lo que origina una proliferación y diferenciación más rápida y la síntesis de mayores cantidades de Ac específicos en comparación con la respuesta primaria. En el ejemplo se introducen en un 2º momento los Antígenos X e Y juntos. La respuesta primaria anti Y , coincide en el tiempo con la respuesta anti X secundaria. Ciclo Vital del Linfocito B Células pre-B (médula ósea): no tienen los receptores completamente desarrollados. Células B inmaduras (médula ósea), que no están preparadas para responder al antígeno. Células B vírgenes (ganglio linfático, bazo) con los genes de las Igs reordenados por completo pero no han encontrado el antígeno específico. Linfocitos B maduros (ganglio linfático, bazo) han encontrado el antígeno y poseen especificidad de Antígeno. Linfocitos B de memoria, que mantienen la memoria del encuentro con el Antígeno y residen en el Sistema Linfoide. 37 Ciclo Vital del Linfocito B 38 Bibliografía Inmunología Básica y Clínica. Peakman y Vergani. 2° Ed, Elsevier 2011. España. Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmunitario. Regueiro-López Larrea. 4° Ed. Ed Médica Panamericana.2011. España. Introducción a la Inmunología Humana. Fainboim y Satz. 5° Ed. Médica Panamericana Buenos Aires. Inmunología Celular y Molecular . Abul Abbas. 8º Ed.Elsevier- España-2015 Histología y Biología Celular- Introducción a la Anatomía Patológica- - Kierszenbaum Abraham-2º Ed. Elsevier España- Dra. Celia Ajmat 39
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