Química farmacêutica, mecanismo de ação e relação estrutura atividade

O aciclovir é um pró-fármaco que foi descoberto por triagem de compostos e introduzido no mercado em 1981. Apresenta uma estrutura semelhante ao nucleosídeo e contém a mesma base de ácido nucleico que a desoxiguanosina. No entanto, não contém o anel de açúcar completo. Em células infectadas com o herpes-vírus, é fosforilado em três estágios para formar um trifosfato, que é o agente ativo

ESTRUTURA DO TRIFOSFATO DE ACICLOVIR

O trifosfato de aciclovir impede a replicação do DNA de duas maneiras: é suficientemente semelhante ao trifosfato de desoxiguanosina, podendo se ligar à DNA polimerase e inibi-la; e a DNA polimerase pode catalisar a ligação do nucleotídeo aciclovir à crescente cadeia de DNA. Como a unidade de açúcar está incompleta e carece do grupo hidroxila necessário, normalmente presente na posição 3' do anel de açúcar, a cadeia de ácido nucleico não pode ser mais estendida e, assim, o fármaco atua como um terminador da cadeia. A biodisponibilidade oral do aciclovir é bastante baixa (15 a 30%). Para superar esse problema, vários pró-fármacos de aciclovir foram desenvolvidos para aumentar a solubilidade em água (Figura 31). Como exemplo, temos o valaciclovir, no qual foi inserido um aminoácido de valina, aumentando o log P desse composto e a biodisponibilidade. No desciclovir, a carbonila do anel purina foi retirada e, dessa forma, esse composto é mais solúvel em água. O ganciclovir é um análogo do aciclovir e carrega um grupo extra hidroximetileno, enquanto o valganciclovir atua como um pró-fármaco para esse composto. O penciclovir e seu pró-fármaco fanciclovir são análogos do ganciclovir. No fanciclovir, os dois grupos álcool do penciclovir são mascarados como ésteres, tornando a estrutura menos polar, resultando em melhor absorção. Uma vez absorvidos, os grupos acetil são hidrolisados por esterases e o anel purínico é oxidado pela aldeído-oxidase no fígado, para gerar o penciclovir. As reações de fosforilação ocorrem, então, em células infectadas por vírus, conforme descrito anteriormente (PATRICK, 2013).