Os níveis baixos de O2 reduzem a velocidade do ciclo do ácido cítrico indiretamente. Embora o oxigênio não seja um substrato ou produto direto do ciclo, ele é essencial para a cadeia de transporte de elétrons, que ocorre nas mitocôndrias. Quando a oxigenação dos tecidos é comprometida, a cadeia de transporte de elétrons não funciona de maneira eficiente, resultando em uma diminuição na regeneração de NAD+ e FAD. Esses cofatores são cruciais para as reações do ciclo do ácido cítrico, pois são necessários para a oxidação dos intermediários do ciclo. Portanto, com a redução da disponibilidade de NAD+ e FAD, a velocidade do ciclo do ácido cítrico diminui, levando a uma menor produção de ATP e, consequentemente, a um aumento do metabolismo anaeróbico para compensar a falta de energia.