Ciclo do acido citrico

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Ciclo do ácido cítrico
Apresentação
O ciclo do ácido cítrico é o centro bioquímico da célula. A glicólise produz apenas dois ATPs, gerando piruvato como produto. O piruvato ainda possui muita energia que poderia ser extraída e contribuir com a formação de mais ATPs.
Por isso, essa molécula é transportada para o interior da mitocôndria, onde o processo de extração de energia continuará pelo ciclo do ácido cítrico, também conhecido como ciclo de Krebs. Esse ciclo, apesar de importante, gera apenas duas moléculas de ATP por molécula de glicose oxidada. Até esse momento, apenas quatro ATPs foram produzidos. Você provavelmente está se perguntando: "mas a glicose não gera de 30 a 32 ATPs? Onde está o restante?"
Pois bem, o ciclo do ácido cítrico gera uma grande quantidade de compostos redutores, capazes de reduzir as coenzimas NAD+ e o FAD. Essas coenzimas transportam os elétrons liberados no ciclo do ácido cítrico para a cadeia transportadora de elétrons, gerando um gradiente de prótons através da membrana mitocondrial, que será utilizado como combustível para a fosforilação do ADP, pela ATP sintase.
Infográfico
O ciclo do ácido cítrico (também conhecido como ciclo de Krebs ou ciclo do ácido tricarboxílico) é uma rota central do metabolismo celular. Esse ciclo é responsável pela integração de muitas rotas catabólicas a rotas anabólicas. Isso ocorre porque, quando as demandas energéticas da célula estão elevadas, as enzimas do ciclo do ácido cítrico oxidam substratos ricos em energia até CO2 e H2O, com a finalidade de gerar equivalentes redutores (NADH e FADH2) para a produção de ATP.
Contudo, quando as demandas da célula por esqueletos carbônicos para síntese de compostos orgânicos estão elevadas, o ciclo do ácido cítrico contribui para a reposição e/ou fornecimento de substratos (precursores) catabólicos por meio do desvio de intermediários do ciclo para rotas biossintéticas. Confira no infográfico a seguir como o ciclo do ácido cítrico contribui para a integração dessas rotas metabólicas.
	
	
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Conteúdo do livro
O oxigênio inspirado quando enchemos nossos pulmões de ar é transportado pela hemoglobina até os tecidos, onde ele será entregue para ser utilizado pelas células. A falta de oxigênio para os tecidos pode causar prejuízos de grandes proporções, podendo levá-los à morte. Por exemplo, quando uma placa de ateroma obstrui uma coronária, o coração pode sofrer um infarto.
O processo de morte se deve, em grande parte, à falta de oxigênio nas células. Com o suprimento sanguíneo comprometido, o oxigênio não pode chegar às células, comprometendo o ciclo do ácido cítrico. Com isso, o transporte de elétrons para a cadeia transportadora é prejudicado, obrigando a célula a realizar somente a glicólise anaeróbia para produzir ATP.
Como sabemos, a glicólise produz apenas dois ATPs. A célula tentará contornar essa deficiência de ATP oxidando até 16 vezes mais glicose para produzir a mesma quantidade de ATP produzida quando o ciclo do ácido cítrico estava funcionando corretamente. Vale lembrar que a glicólise consome o NAD+ citosólico, elevando as concentrações de NADH. Sem NAD+, a glicólise não pode
prosseguir.
Sendo assim, para renovar o NAD+, o piruvato é reduzido a ácido lático. Se a produção de ácido lático for muito alta, pode comprometer o funcionamento celular por acidificar o citosol. Além disso, pelo fato da glicólise produzir menos ATP, os processos que demandam grande quantidade de energia são prejudicados.
É o caso, por exemplo, da bomba de sódio/potássio. Sem ATP, o sódio começa a se acumular dentro da célula. Como o sódio é um soluto osmoticamente ativo, a água também entra na célula deixando-a inchada. Esse processo é conhecido como tumefação celular e antecede o infarto. Portanto, para as células funcionarem corretamente, é importante que o oxigênio inspirado pelos pulmões consiga chegar à mitocôndria de todas as células, e que o ciclo do ácido cítrico funcione corretamente.
Realizando a leitura do capítulo Ciclo do Ácido Cítrico, da obra Bioquímica Geral, base teórica para esta Unidade de Aprendizagem, você aprenderá a reconhecer as enzimas reguladoras do ciclo do ácido cítrico, identificará a importância do ciclo do ácido cítrico no metabolismo e entenderá como o ciclo do ácido cítrico é regulado.
UÍMICA GERAL
Raphael de Souza Vasconcellos
Ciclo do ácido cítrico
 	Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
· Reconhecer as enzimas e os intermediários do ciclo do ácido cítrico.
· Identificar a importância do ciclo do ácido cítrico no metabolismo.
· Descrever a regulação do ciclo do ácido cítrico.
Introdução
Ao encher os pulmões de ar, o oxigênio inspirado é transportado pela hemoglobina até os tecidos, onde será entregue para ser utilizado pelas células. A falta de oxigênio para os tecidos pode causar prejuízos de grandes proporções e levar o tecido à morte. Por exemplo, quando uma placa de ateroma obstrui uma coronária, o coração pode sofrer um infarto. O processo de morte se deve, em grande parte, à falta de oxigênio nas células. Com o suprimento sanguíneo comprometido, o oxigênio não pode chegar às células, comprometendo a respiração celular. Sem oxigênio, o transporte de elétrons para a cadeia transportadora e o ciclo do ácido cítrico são prejudicados, obrigando a célula a realizar somente a glicólise anaeróbia para produzir ATP. Como você sabe, a glicólise produz apenas dois ATPs. A célula tentará contornar essa deficiência de ATP oxidando até 16 vezes mais glicose para produzir a mesma quantidade de ATP produzida quando o ciclo do ácido cítrico estava funcionando corretamente.
A glicólise consome o NAD+ citosólico, elevando as concentrações
de NADH; sem NAD+, a glicólise não pode prosseguir. Sendo assim, para renovar o NAD+, o piruvato é reduzido a ácido lático. Se a produção de ácido lático for muito alta, isso pode comprometer o funcionamento celular por acidificar o citosol. Além disso, pelo fato de a glicólise produzir menos ATP, os processos que demandam grande quantidade de energia são prejudicados. É o caso, por exemplo, da bomba de sódio/potássio. Sem ATP, o sódio começa a acumular-se dentro da célula. Como o só- dio é um soluto osmoticamente ativo, a água também entra na célula,
 (
2
)Ciclo do ácido cítrico
deixando-a inchada. Esse processo é conhecido como tumefação celular e antecede o infarto. Portanto, para as células funcionarem corretamente, é importante que o oxigênio inspirado pelos pulmões consiga chegar à mitocôndria de todas as células e que o ciclo do ácido cítrico e a cadeia transportadora de elétrons funcionem corretamente.
Neste texto, você aprenderá a reconhecer as enzimas e os intermedi- ários do ciclo do ácido cítrico, identificará a importância do ciclo do ácido cítrico no metabolismo e aprenderá sobre como o ciclo do ácido cítrico é regulado.
Enzimas e os intermediários do ciclo do ácido cítrico
Hans Adolf Krebs foi um judeu de origem alemã que foi forçado a deixar sua terra natal enquanto os nazistas subiam ao poder. Ele se refugiou na Inglaterra e lá fez grandes descobertas. Em março de 1937, enquanto estudavam um macerado de músculo fresco do peito de pombos, Krebs e seus colaboradores perceberam que a taxa metabólica reduzia cerca de 30 minutos após o preparo da amostra. Porém, quando se adicionava um sal de ácido cítrico, o tempo de vida do tecido era triplicado. Outros experimentos revelaram a natureza cíclica da via, que regenera o oxaloacetato e libera ATP em cada ciclo. Na época, Krebs apresentou suas descobertas à Nature, uma das maiores revistas científicas do mundo, que rejeitou seu trabalho. Krebs acabou publicando seu artigo em uma revista de enzimologia e, em 1953, foi agraciado com o Prêmio Nobel de Fisiologia.
O ciclo do ácido cítrico é uma das etapas do que é conhecido como res- piração celular. Na primeira etapa, moléculas de combustíveis orgânicas (carboidratos,ácidos graxos e aminoácidos) são oxidadas para produzir um intermediário de dois átomos de carbono (acetil-coenzima A ou acetil-CoA). Na segunda etapa, o acetil-CoA entra no ciclo do ácido cítrico, e várias en- zimas participam das reações de oxidação produzindo CO2 e ATP. Este CO2
produzido é o mesmo CO2 que você elimina durante a respiração! Ainda
na segunda etapa, elétrons liberados durante as reações de oxidação são transferidos para transportadores de elétrons (NADH e FADH2). Na terceira
e última etapa da respiração celular, o NADH e FADH2 doam seus elétrons
para a cadeia transportadora presente na membrana interna da mitocôndria, que cria um gradiente de prótons através da membrana interna. Esses prótons serão utilizados para fazer a ATP-sintase funcionar, fosforilando o ADP e assim regenerando o ATP (Figura 1).
 (
Ciclo 
do ácido cítrico
3
)
 (
Figura
 
1.
 
Catabolismo
 
de
 
proteínas,
 
gorduras
 
e
 
carboidratos
 
durante
 
os
 
três
 
estágios
 
da 
respiração
 
celular.
 
Estágio
 
1:
 
a
 
oxidação
 
de
 
ácidos
 
graxos,
 
glicose
 
e
 
alguns
 
aminoácidos
 
gera 
acetil-CoA.
 
Estágio
 
2:
 
a
 
oxidação
 
dos
 
grupos
 
acetil
 
no
 
ciclo
 
do
 
ácido
 
cítrico
 
inclui
 
quatro etapas,
 
nas
 
quais
 
os
 
elétrons
 
são
 
removidos.
 
Estágio
 
3:
 
os
 
elétrons
 
carreados
 
por
 
NADH
 
e FADH
2
 
convergem
 
para
 
uma
 
cadeia
 
de
 
transportadores
 
de
 
elétrons
 
mitocondrial
 
(ou,
 
em bactérias,
 
ligados
 
à
 
membrana
 
plasmática)
 
–
 
a
 
cadeia
 
respiratória
 
–
 
reduzindo,
 
no
 
final,
 
O
2 
a
 
H
2
O.
 
Esse
 
fluxo
 
de
 
elétrons
 
impele
 
a
 
produção
 
de
 
ATP.
Fonte: 
Nelson e Cox (2014).
)
 (
4
)Ciclo do ácido cítrico
O acetil-CoA pode ser produzido a partir de carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos. No caso dos carboidratos, o produto final da glicólise é o piru- vato. O piruvato produzido precisa entrar na mitocôndria e ser transformado em acetil-CoA. Para essa transformação acontecer é essencial a participação de um complexo formado por três enzimas – piruvato-desidrogenase (E1), Di-hidrolipoil-transacetilase (E2) e Di-hidrolipoil-desidrogenase (E3) – e cinco coenzimas – pirofosfato de tiamina (TPP, derivado da vitamina B1), dinucleotídeo de flavina-adenina (FAD), coenzima A (CoA), dinucleotídeo de nicotinamida-adenina (NAD) e lipoato – conhecido como complexo piruvato-
-desidrogenase (PDH). O complexo da PDH realiza uma descarboxilação oxidativa do piruvato, liberando como produto final o aceti-CoA (Figura 2).
 (
Figura
 
2.
 
Descarboxilação
 
oxidativa
 
do
 
piruvato
 
a
 
acetil-CoA
 
pelo
 
complexo
 
da
 
PDH.
 
Na 
etapa
 
1,
 
o
 
piruvato
 
reage
 
com
 
o
 
pirofosfato
 
de
 
tiamina
 
(TPP)
 
ligado
 
à
 
piruvato-desidrogenase 
(E1),
 
sendo
 
descarboxilado
 
ao
 
derivado
 
hidroxietil.
 
A
 
piruvato-desidrogenase
 
também processa
 
a
 
etapa
 
2,
 
a
 
transferência
 
de
 
dois
 
elétrons
 
e
 
do
 
grupo
 
acetil
 
a
 
partir
 
do
 
TPP
 
para a
 
forma
 
oxidada
 
do
 
grupo
 
lipoil-lisina
 
do
 
centro
 
do
 
complexo,
 
di-hidrolipoil-transacetilase 
(E2),
 
formando
 
o
 
acetil-tioéster
 
do
 
grupo
 
lipoil
 
reduzido.
 
A
 
etapa
 
3
 
é
 
uma
 
transesterificação 
na
 
qual
 
o
 
grupo
 
¬SH
 
da
 
CoA
 
substitui
 
o
 
grupo
 
¬SH
 
de
 
E2,
 
produzindo
 
acetil-CoA
 
e
 
a
 
forma completamente
 
reduzida
 
(ditiol)
 
do
 
grupo
 
lipoil.
 
Na
 
etapa
 
4,
 
a
 
di-hidrolipoil-desidrogenase (E3)
 
promove
 
a
 
transferência
 
de
 
dois
 
átomos
 
de
 
hidrogênio
 
dos
 
grupos
 
lipoil
 
reduzidos
 
de 
E2
 
ao
 
grupo
 
prostético
 
FAD
 
de
 
E3,
 
restaurando
 
a
 
forma
 
oxidada
 
do
 
grupo
 
lipoil-lisina
 
de
 
E2.
Na
 
etapa
 
5,
 
o
 
FADH
 
reduzido
 
de
 
E3
 
transfere
 
um
 
íon
 
hidreto
 
ao
 
NAD
 
,
 
formando
 
NADH.
 
O
+
2
complexo
 
enzimático
 
está
 
agora
 
pronto
 
para
 
outro
 
ciclo
 
catalítico.
Fonte: 
Nelson e Cox (2014).
)
 (
Ciclo 
do ácido cítrico
5
)
 (
2
)O ciclo do ácido cítrico começa com a condensação do acetil-CoA (com dois átomos de carbono) com oxaloacetato (com quatro átomos de carbono), dando origem ao citrato (com seis átomos de carbono). O citrato é isomeri- zado a isocitrato pela aconitase. O isocitrato então sofre uma oxidação pela isocitrato desidrogenase, produzindo -cetoglutarato, com a redução de NAD+ e a liberação de CO . A α-cetoglutarato desidrogenase transforma o -cetoglutarato em succinil-CoA. Essa etapa é muito semelhante à reação catalisada pelo complexo da PDH. A ligação tioéster presente entre o suc- cinil e o enxofre da coenzima A é muito rica em energia. Assim, quando o succinil-CoA é transformado em succinato pela succinil-CoA sintetase, parte da energia da ligação tioéster é aproveitada para fosforilar um nucleotídeo difosfato (NDP), produzindo um nucleotídeo trifosfato (NTP), que pode ser ATP ou GTP (Figura 3).
Na sequência, o succinato é oxidado a fumarato pela succinato desidroge- nase, que tem como grupo prostético o FAD, que é reduzido a FADH2. Essa é a única enzima do ciclo do ácido cítrico que é integrante da membrana interna da mitocôndria. Todas as demais enzimas são solúveis na matriz mitocondrial. A fumarase hidrata o fumarato originando o malato, que será oxidado a oxaloacetato pela malato desidrogenase, fechando o ciclo.
Até aqui podemos observar que o ciclo do ácido cítrico produz apenas duas ATPs por molécula de glicose. Se somados aos ATPs produzidos na glicólise, temos apenas quatro ATPs. Onde estão os outros 28 ATPs? Na Figura 2 vimos que foram produzidos NADH e FADH2. Esses transportadores de elétrons
serão importantes no funcionamento da cadeia transportadora de elétrons
e na fosforilação oxidativa. Além disso, a glicólise gerou duas moléculas de NADH, que também contribuirão para a síntese de ATP pela mitocôndria. Observe a Tabela 1 e veja o saldo energético.
 (
6
)Ciclo do ácido cítrico
 (
Figura
 
3.
 
Reações
 
do
 
ciclo
 
do
 
ácido
 
cítrico.
 
Os
 
átomos
 
de
 
carbono
 
sombreados
 
cinza
 
escuro 
são
 
aqueles
 
derivados
 
do
 
acetato
 
da
 
acetil-CoA
 
durante
 
a
 
primeira
 
rodada
 
do
 
ciclo;
 
estes não
 
são
 
os
 
carbonos
 
liberados
 
na
 
forma
 
de
 
CO
2
 
durante
 
a
 
primeira
 
rodada.
 
Observe
 
que,
no
 
succinato
 
e
 
no
 
fumarato,
 
o
 
grupo
 
de
 
dois
 
carbonos
 
derivado
 
do
 
acetato
 
não
 
pode
 
mais
ser especificamente indicado; como succinato e fumarato são moléculas simétricas, 
C-1 
e 
C-2
 
são
 
indistinguíveis
 
de
 
C-4
 
e
 
C-3.
 
As
 
setas
 
finas
 
mostram
 
onde
 
a
 
energia
 
é
 
conservada
pela
 
transferência
 
de
 
elétrons
 
ao
 
FAD
 
ou
 
NAD
+
,
 
formando
 
FADH
 
ou
 
NADH
 
+
 
H.
 
As
 
etapas
2
1,
 
3
 
e
 
4
 
são
 
essencialmente
 
irreversíveis
 
na
 
célula;
 
todas
 
as
 
outras
 
etapas
 
são
 
reversíveis.
 
O nucleosídeo
 
trifosfatado
 
produzido
 
na
 
etapa
 
5
 
pode
 
ser
 
tanto
 
ATP
 
quanto
 
GTP,
 
dependendo 
da
 
isoenzima
 
de
 
succinil-CoA-sintetase
 
que
 
está
 
catalisando
 
a
 
reação.
Fonte: 
Nelson e Cox (2014).
)
 (
Ciclo 
do ácido cítrico
7
)
 (
Tabela
 
1.
 
Estequiometria
 
da
 
redução
 
de
 
coenzimas
 
e
 
formação
 
de
 
ATP
 
na
 
oxidação
 
ae- róbia
 
da
 
glicose,
 
reação
 
do
 
complexo
 
PDH,
 
ciclo
 
do
 
ácido
 
cítrico
 
e
 
fosforilação
 
oxidativa.
Fonte: 
Nelson e Cox (2014).
)
 (
Por 
que o ciclo do ácido cítrico produz ATP ou GTP?
A conversão do succinil-CoA em 
succinato 
é catalisada pela 
succinil-CoA sintetase
. 
Existem
 
várias
 
isoenzimas
 
da
 
succinil-CoA
 
sintetase.
 
Elas
 
são
 
expressas
 
diferencialmente 
em
 
vários
 
organismos
 
e
 
têm
 
preferências
 
quanto
 
à
 
fosforilação
 
do
 
ADP
 
ou
 
do
 
GDP.
 
A 
succinil-CoA
 
sintetase
 
de
 
plantas
 
origina
 
ATP.
 
Já
 
em
 
bactérias,
 
dependendo
 
da
 
espécie, 
pode
 
gerar
 
ATP
 
ou
 
GTP.
 
Nos
 
mamíferos,
 
as
 
duas
 
isoenzimas
 
são
 
expressas
 
e
 
suas
 
quantida- 
des
 
variam
 
de
 
acordo
 
com
 
o
 
tipo
 
de
 
tecido.
 
O
 
GTP
 
formado
 
pode
 
ser
 
utilizado
 
na
 
síntesede
 
fosfoenolpiruvato
 
ou
 
tansferir
 
seu
 
grupo
 
fosfato
 
para
 
um
 
ADP,
 
regenerando
 
o
 
ATP.
)
 (
8
)Ciclo do ácido cítrico
A importância do ciclo do ácido cítrico no metabolismo
O ciclo do ácido cítrico, além de ser importante nas reações de oxidação para produção de ATP, também é importante nas reações de biossíntese. Por isso podemos afirmar que o ciclo do ácido cítrico é uma via anfibólica, ou seja, além do papel no catabolismo oxidativo de carboidratos, aminoácidos e ácidos graxos, fornece precursores para muitas vias anabólicas. Por exem- plo, o -cetoglutarato e o oxaloacetato podem ser desviados para a síntese de aminoácidos. O oxaloacetato pode ser utilizado para a síntese de glicose (gliconeogênese). Já o succinil-CoA pode ser utilizado para a síntese do anel porfirínico do grupo heme da hemoglobina e dos citocromos.
A intensa utilização de intermediários do ciclo do ácido cítrico por outras vias biossintéticas poderia prejudicar a síntese de ATP. Por isso é importante que esses intermediários sejam repostos. As vias de reposição são conhecidas como reações anapleróticas. Em circunstâncias normais, existe um equilíbrio entre o consumo e a reposição dos intermediários. Assim, as concentrações dos intermediários podem permanecer constantes.
As reações anapleróticas acontecem em vários tecidos do organismo e convertem o piruvato ou o fosfoenolpiruvato em oxaloacetato ou malato (Figura 4 e Quadro 1).
 (
Quadro 
1. 
Reações anapleróticas.
Fonte: 
Nelson e Cox (2014).
)
 (
Ciclo 
do ácido cítrico
9
)
 (
Figura
 
4.
 
Papel
 
do
 
ciclo
 
do
 
ácido
 
cítrico
 
no
 
anabolismo.
 
Intermediários
 
do
 
ciclo
 
do
 
ácido cítrico
 
são
 
desviados
 
como
 
precursores
 
de
 
muitas
 
vias
 
biossintéticas.
 
Setas
 
cinza
 
escuro indicam
 
as
 
quatro
 
reações
 
anapleróticas
 
que
 
repõem
 
o
 
oxaloacetato
 
esgotado
 
no
 
ciclo.
Fonte: 
Nelson e Cox (2014).
)
A carboxilação do piruvato pelo CO2 para gerar oxaloacetato é a reação anaplerótica mais importante em mamíferos. Ela acontece no fígado e nos rins e é catalisada pela piruvato-carboxilase. A piruvato-carboxilase é uma enzima regulada pelas concentrações de acetil-CoA (um regulador alostérico positivo). Sempre que o acetil-CoA estiver em excesso, a piruvato-carboxilase será ativada, e mais oxaloacetato será produzido.
 (
10
)Ciclo do ácido cítrico
 (
Sintases sintetases, ligases, liases, cinases, fosfatases e fosforilases: são muitos nomes 
confusos!
Sintases: 
catalisam reações de condensação sem uso de ATP.
Sintetases: 
catalisam reações de condensação que realmente u
sam 
ATP 
como fonte 
de energia.
Ligases: 
são enzimas que catalisam reações de condensação nas quais dois átomos 
são unidos utilizando a energia do ATP ou de outra fonte.
Liases: 
são enzimas que catalisam clivagens.
Cinases:
 
são
 
enzimas
 
que
 
transferem
 
um
 
grupo
 
fosfato
 
de
 
um
 
nucleotídeo,
 
ATP,
 
por 
exemplo, para outra
 
molécula.
Fosforilases:
 
promove
 
o
 
ataque
 
por
 
um
 
fosfato
 
inorgânico
 
a
 
uma
 
ligação
 
química
 
e 
é
 
ligado
 
no
 
ponto
 
de
 
quebra.
Fosfatases: 
promovem a desfosforilação de uma molécula fosforilada.
)
Regulação do ciclo do ácido cítrico
A regulação de enzimas nas vias metabólicas por meio de efetores alostéricos é importante, pois assim uma determinada via pode ser ativada ou desativada conforme a necessidade da célula. No ciclo do ácido cítrico não é diferente. Enzimas-chave são reguladas por mecanismos alostéricos e covalentes e evitam o desperdício de uma superprodução de intermediários. Três enzimas são cruciais na regulação do ciclo, a citrato-sintase, a isocitrato desidrogenase e o complexo -cetoglutarato-desidrogenase. Além das enzimas do ciclo do ácido cítrico, existe uma regulação na produção de acetil-CoA a partir do piruvato pelo complexo piruvato-desidrogenase (PDH) (Figura 5).
 (
Ciclo 
do ácido cítrico
11
)
 (
Figura
 
5.
 
Regulação
 
do
 
fluxo
 
dos
 
metabólitos
 
a
 
partir
 
do
 
complexo
 
da
 
PDH
 
durante
 
o
 
ciclo 
do
 
ácido
 
cítrico
 
em
 
mamíferos.
 
O
 
complexo
 
da
 
PDH
 
é
 
alostericamente
 
inibido
 
quando 
as
 
r
a
z
õ
e
s
 
[
A
T
P
]
/
[
A
D
P
]
,
 
[
N
A
D
H
]
/
[
N
A
D
+
]
 
e
 
[
a
c
e
t
i
l
-
C
o
A
]
/
[
C
o
A
]
 
e
s
t
ã
o
 
e
l
e
v
a
d
a
s
,
 
i
n
d
i
c
a
n
d
o
 
u
m 
estado
 
metabólico
 
com
 
energia
 
suficiente.
 
Quando
 
estas
 
razões
 
decrescem,
 
o
 
resultado é
 
a
 
ativação
 
alostérica
 
da
 
oxidação
 
do
 
piruvato.
 
A
 
velocidade
 
do
 
fluxo
 
pelo
 
ciclo
 
do
 
ácido 
cítrico
 
pode
 
ser
 
limitada
 
pela
 
disponibilidade
 
dos
 
substratos
 
de
 
citrato-sintase,
 
oxaloacetato
 
e acetil-CoA,
 
ou
 
de
 
NAD
+
,
 
ou
 
pela
 
inibição
 
por
 
retroalimentação
 
por
 
succinil-CoA,
 
citrato
 
e
 
ATP.
Fonte: 
Nelson e Cox (2014).
)
 (
12
)Ciclo do ácido cítrico
O complexo da PDH, por exemplo, é fortemente inibido por ATP, acetil-CoA e NADH. Isso porque, quando essas moléculas estão em altas concentrações, sinalizam um nível energético satisfatório, reduzindo a necessidade de produzir mais acetil-CoA.
Resumindo, a enzima é desativada quando existe uma oferta elevada de combustível e ativada quando a oferta é baixa. Além da regulação alostérica do complexo da PDH, a velocidade do fluxo pelo ciclo do ácido cítrico pode ser limitada pela disponibilidade dos substratos de citrato-sintase, oxaloace- tato e acetil-CoA, ou de NAD+, o qual é esgotado pela conversão a NADH, retardando as três etapas de oxidação dependentes de NAD. A inibição por retroalimentação por succinil-CoA, citrato e ATP também diminui a velocidade do ciclo pela inibição de etapas iniciais. No tecido muscular, o Ca2+ estimula a contração e, como mostrado aqui, estimula o metabolismo gerador de energia para repor o ATP consumido durante a contração.
Dica do professor
No vídeo da Dica do Professor a seguir, você verá as principais características do ciclo do ácido cítrico. Você aprenderá como o ciclo do ácido cítrico produz ATP, NADH e FADH2, e como esses transportadores de elétrons são importantes na produção de ATP. Você também entenderá como a carência de vitamina B1 pode interferir com a produção de acetil-CoA, limitando a produção de ATP pela cadeia transportadora de elétrons e fosforilação oxidativa.
Na prática
Marcelo é um jovem estudante universitário que está acima do peso.
Após consultar sua nutricionista e seguir um programa de atividade física aeróbica, ele conseguiu emagrecer 25 kg, e está apenas 12,5 kg acima do seu peso ideal.
Seu desempenho na atividade física melhorou. Agora, ele pode correr por um tempo maior e com uma velocidade mais alta sem sofrer com a falta de ar e as palpitações no coração que tinha antes.
Essa melhora foi sentida porque o programa de exercício aumentou a utilização de ATP. Por estar gastando mais ATP, seu organismo é forçado a aumentar a velocidade de oxidação do ciclo do ácido cítrico, produzindo mais NADH e FADH2.
Quando o consumo de ATP aumenta, a velocidade da cadeia transportadora de elétrons e do ciclo do ácido cítrico aumentam, fazendo com que mais NADH e FADH2 sejam produzidos.
A cadeia transportadora de elétrons é formada por um complexo de proteínas localizadas na membrana mitocondrial interna que usam os elétrons do NADH e do FADH2 para bombear prótons para o espaço intermembrana da mitocôndria. Esses prótons retornam para a matriz mitocondrial através da ATP sintase, que usa a energia do fluxo de prótons para produzir ATP.