A trissomia ocorre com a não disjunção correta do cromossomo 21, sendo que a trissomia simples (padrão) ocorre pela não disjunção do cromossomo 21 na anáfase II (meiose), podendo ocorrer em qualquer uma das células germinativas (espermatozoide ou oócito secundário)
O processo que ocorre na célula é identificado por um não pareamento dos cromossomos de forma apropriadas para os pólos na fase denominada anáfase, por isso um dos gametas receberá dois cromossomos 21 e o outro nenhum. Como forma de homenagear o Dr. John, o Dr. Jérôme batizou a anomalia com o nome de Síndrome de Down.
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