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MECANISMOS DE PATOGENICIDADE BACTERIANA Referência: MURRAY, P. R.; ROSENTHAL, K.S; PFALLER, M.A. Microbiologia Médica, 7ª Ed, Rio de Janeiro: Elsevier, 2014 TORTORA, G.J.; FUNKE, B.R.; CASE, C.L. MICROBIOLOGIA, 12ª Ed. Artmed, 2017. Wathyson Alex de Mendonça Santos O corpo humano provê o ambiente perfeito para a bactéria: calor, umidade e nutrientes. As características das bactérias permitem: • Penetrar o ambiente (invadir) • Permanecer num nicho (aderir ou colonizar) • Ganhar acesso a recursos nutritivos (enzimas degradativas) • Escapar da resposta imune e não imunes (cápsula) Quando em grandes quantidades (quórum) ativam funções que sustentam a colônia: produção de biofilme. • Alguns subprodutos do crescimento bacteriano ocasionam danos aos seres humanos (produção de gases e ácidos) Nem toda bactéria ou infecção bacteriana causa doença / algumas sempre causam doença • Bactérias da microbiota normal: causam doenças se elas adentrarem sítios do corpo normalmente estéreis • Bactérias virulentas: têm mecanismos que promovem seu crescimento no hospedeiro à custa do tecido do hospedeiro ou das funções dos órgãos • Bactérias oportunistas: tiram vantagens de condições preexistentes (imunossupressão) para crescer e causar doenças importantes. ➢ EX: vítimas de queimaduras e pulmões de pacientes com fibrose cística estão no mais alto risco de infecções por Pseudomonas aeruginosa, ➢ EX: pacientes com AIDS são muito suscetíveis a infecções por bactérias de crescimento intracelular, tais como as micobactérias. A DOENÇA • A doença: resulta do dano ou perda de tecidos ou funções dos órgãos devido à infecção ou resposta inflamatória do hospedeiro • Os sinais e sintomas da doença: são devido as mudanças no tecido afetado • Respostas sistêmicas: são produzidas por toxinas e as citocinas produzidas em resposta à infecção. • Severidade da doença: depende do órgão afetado e da extensão do dano causado pela infecção ➢ EX: infecções do SNC são sempre bem severas • A cepa bacteriana e o tamanho do inóculo também são fatores importantes para determinar a doença FATORES DE VIRULÊNCIA Muito dos fatores consistem em complexas estruturas ou atividades que são expressas apenas sob condições especiais, estando seus componentes comumente codificados numa ilha de patogenicidade. • Ilha de patogenicidade: regiões no cromossomo ou em plasmídeos que contêm sequências de genes que codificam numerosos fatores de virulência que podem requerer expressão coordenada ➢ Esses genes podem ser ativados por um estímulo (temperatura do intestino ou pH lisossomal) ➢ EX: a ilha de patogenicidade SPI‑2 da Salmonella é ativada pelo pH ácido de uma vesícula fagocítica dentro de um macrófago ENTRADA NO CORPO HUMANO Mecanismos de defesa e barreiras naturais: pele, mucosa, epitélio ciliar e secreções, contêm substâncias antibacterianas (ex: lisozima, defensinas) que tornam difícil a penetração da bactéria no interior do corpo. Mas as vezes essas barreiras são ultrapassadas (ex: arranhão na pele, úlcera intestinal), promovendo a entrada e disseminação da bactéria pelo sangue. • Pele: camada espessa e rígida (camada córnea) de células mortas que protegem o corpo da infecção ➢ Quebra dessa barreira: acidente, cirurgia ou mantendo aberto por cateteres ou outros dispositivos cirúrgicos dão acesso a bactéria ao corpo ➢ EX de Microrganismos: Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis são da microbiota normal da pele e podem causar problemas ao entrar • A boca, o nariz, o trato respiratório, os ouvidos, os olhos, o trato urogenital e o ânus são sítios através dos quais a bactéria pode entrar no corpo: essas aberturas naturais e cavidades corpóreas são protegidas por defesas naturais (ex: muco/epitélio ciliar que limitam o trato respiratório superior; lisozima e outras secreções antibacterianas na lágrima e no muco, e o ácido e a bile no trato GI) ➢ Muitas bactérias não são afetadas ou têm meios de evasão dessas defesas ➢ EX: a membrana externa das bactérias Gram – torna essas bactérias resistentes a lisozima, ácido e bile. Logo, enterobactérias são também capazes de colonizar o trato GI. COLONIZAÇÃO, ADESÃO E INVASÃO Bactérias diferentes colonizam partes diferentes do corpo Essa colonização pode ocorrer na proximidade do local de entrada ou devido à presença de condições ótimas de crescimento do sítio • EX: Legionella inalada e cresce nos pulmões, mas não se dissemina prontamente porque não tolera altas temperaturas (ex: 35 °C) • A colonização de sítios que são normalmente estéreis implica a existência de um defeito nos mecanismos naturais de defesa ou uma nova porta de entrada. As bactérias podem utilizar mecanismos especiais para aderir e colonizar diferentes superfícies do corpo • Adesão à camada de células epiteliais e endoteliais: caso possam se aderir à essas camadas de células, como na bexiga, intestino e vasos sanguíneos, não poderão ser removidas, logo, elas conseguem colonizar o tecido. ➢ A função natural da bexiga elimina qualquer bactéria não fixada na sua parede ❖ Escherichia coli e outras bactérias possuem adesinas que se ligam a receptores específicos na superfície do tecido, impedindo a sua remoção ❖ Essas proteínas adesinas estão localizadas na ponta das fímbrias (pili) e ligam-se firmemente a açucares no tecido-alvo (essa atividade de ligação define essas proteínas como lectinas) EX: cepas de E. coli que causam pielonefrite produzem uma adesina fimbrial denominada fímbria P que pode se ligar a parte da estrutura de antígenos do grupo P do sangue (eritrócitos humanos) e células uroepiteliais. EX: Pili de Neisseria gonorrhoeae são importantes fatores de virulência, pois, eles se ligam a receptores oligossacarídeos em células epiteliais EX: Streptococcus pyogenes usa ácido lipoteicoico e proteína F (liga‑se à fibronectina) para ligar‑se às células epiteliais. • Biofilme: adaptação bacteriana especial que facilita a colonização, especialmente em equipamentos cirúrgicos tipo válvulas e cateter intravenosos. Bactérias em biofilme são unidas por uma rede viscosa de polissacarídeos que conectam as células umas às outras e à superfície. ➢ A produção de biofilme requer um número suficiente de bactérias (quorum). • Mecanismo de invasão a ambientes estéreis: diversas bactérias podem atravessar a membrana mucosa e outras barreiras dos tecidos para entrar em sítios normalmente estéreis e em tecidos mais suscetíveis. ➢ Podem destruir a barreira ou penetrar nas células da barreira ➢ EX: Shigella, Salmonella e Yersinia (bactérias entéricas) ❖ Utilizam suas fímbrias para ligar-se às Células M do cólon e depois injetam proteínas dentro da célula M que estimula a célula da membrana a circundar e interiorizar a bactéria. • Fatores de invasão: produzidos por agentes infecciosos para facilitar a penetração de barreiras anatômicas e de tecidos do hospedeiro ➢ A maioria são enzimas capazes de destruir: ❖ Membranas celulares (fosfolipases) ❖ Tecido Conjuntivo (elastases, colagenases) ❖ Matrizes Intercelulares (hialuronidade) ❖ Complexos proteicos estruturais (protease) • Fatores de evasão: fatores produzidos que aumentam a virulência por subtrair vários componentes do sistema imunológico do hospedeiro ➢ Polissacarídeos extracelulares (cápsulas, limo e camadas mucosas): desencorajam o engolfamento e a morte de patógenos por leucócitos fagocíticos. ➢ Toxina Leucocidina C (alguns fungos, bactérias e parasitos produzem): causa dano específico e letal para a membrana celular de neutrófilos e macrófagos. ➢ Adaptação à sobrevivência no interior de leucócitos fagocíticos: agentes bacterianos da salmonelose, listeriose e doença do legionário, são adaptados para sobreviver e se reproduzir no interior desses leucócitos. ➢ Produçãode enzimas que neutralizam o ambiente desfavorável: a Helicobacter pylori, causa infecciosa da gastrite e de úlceras gástricas ❖ Produz uma enzima chamada urease em sua parede celular externa. Essa converte a ureia gástrica em amônia, neutralizando ambiente o ácido do estômago para sua sobrevivência. ➢ Evitar o reconhecimento por anticorpos do hospedeiro: cepas de S. aureus produzem uma proteína de superfície (proteína A) que imobiliza a imunoglobulina G (IgG), mantendo o local de ligação do antígeno inofensivamente longe dos microrganismos ❖ H. influenzae e N. gonorrhoeae secretam enzimas que clivam e inativam a IgA secretora, neutralizando a defesa primária do sistema respiratório e genital no local da infecção. ❖ Espécies de Borrelia alteram seus antígenos de superfície ➢ Alteração da função de células imunorreguladoras: HIV AÇÕES PATOGÊNICAS DAS BACTÉRIAS Destruição do Tecido • Subprodutos do crescimento bacteriano: em especial a fermentação, como ácido, gás e outras substâncias, são tóxicas ao tecido. • Enzimas degradativas: liberadas por bactérias para romper o tecido, proporcionando nutrientes para o crescimento dos organismos e promovendo a disseminação da bactéria ➢ EX: Clostridium perfrigens são da microbiota intestinal, mas também são oportunistas que podem estabelecer infecção em tecidos desprovidos de oxigênio e causar gangrena gasosa ➢ Essas bactérias anaeróbicas produzem enzimas, como fosfolipase C, colagenase, protease, hialuronidase e diversas toxinas, ácidos e gases provenientes do metabolismo bacteriano, que destroem o tecido ➢ EX: Estreptococos também produzem enzimas, incluindo estreptolisinas S e O (são hemolisinas, sendo toxina que destrói MP de hemácias pela formação de canais proteicos; O → inativado na presença de O²; S → estável na presença de O²), hialuronidase, DNAses e estreptoquinases. Toxinas: abordagem geral São produtos bacterianos que prejudicam diretamente o tecido ou desencadeiam atividades biológicas destrutivas. • Toxinas e substâncias com atividade tipo toxinas: são enzimas degradativas que causam a lise celular ou de proteínas específicas que se ligam a receptores, e assim iniciam reações tóxicas num tecido‑alvo específico. • Toxina pré-formada (completamente responsável por causar os sintomas característicos da doença): presente em alimentos, é responsável pela intoxicação alimentar por S. aureus e Bacillus cereus e o botulismo (Clostridium botulinum). ➢ Os sintomas aparecem mais cedo porque é como se tivesse ingerindo o veneno e a bactéria não necessita crescer para os sintomas ocorrerem • A capacidade dos microrganismos de produzir toxinas é chamada de toxigenicidade. • As toxinas transportadas pelo sangue ou pela linfa podem causar efeitos graves e muitas vezes fatais, como: febre, distúrbios cardiovasculares, diarreia e choque. ➢ Podem inibir síntese proteica, destruir células e vasos sanguíneos e danificar o SNC, causando espasmos ➢ 40% das 220 toxinas bacterianas causam doenças devido aos danos às membranas dessas células. ➢ Toxemia: presença de toxinas no sangue Exotoxinas Produzidas no interior de algumas bactérias como parte de seu crescimento e metabolismo São secretadas pela bactéria no meio circundante ou liberadas após a lise da célula • São proteínas, e muitas são enzimas que catalisam certas reações bioquímicas. • Produzidas por GRAM + e GRAM - • Os genes que codificam a maioria das exotoxinas estão nos plasmideos • Solúveis em fluidos corporais = rápida difusão • Agem destruindo determinadas partes das células do hospedeiro ou inibindo certas funções metabólicas • Altamente específicas e letais ➢ (1 miligrama da ex. botulínica é suficiente para matar 1 milhão de cobaias) • Poucas espécies são capazes de produzir exotoxinas tão potentes. • As doenças são causadas pelas toxinas e não pela bactéria em si • Produzem os sinais e os sintomas específicos da doença • O organismo antitoxinas: promovem imunidade contra exotoxinas. ➢ Quando as exotoxinas são inativadas por calor ou pelo uso de formaldeído, iodo ou outra substância química, não podem mais causar doença, porém ainda são capazes de estimular o sistema imune a produzir antitoxinas. ➢ Essas exotoxinas alteradas são chamadas de toxoides. ➢ Quando os toxoides são injetados no corpo, como uma vacina, estimulam a produção de antitoxinas, gerando imunidade. ➢ EX: difteria e tétano • Nomenclatura: as exotoxinas são nomeadas com base em diversas características. ➢ Tipo de célula hospedeira afetada pela toxina. ❖ Neurotoxinas Cardiotoxinas Hepatotoxinas ❖ Leucotoxinas Enterotoxinas Citotoxinas (ampla variedade) ➢ Doença associada a toxina. ❖ Toxina diftérica Toxina tetânica ➢ Nomeadas de acordo com a bactéria específica que produz elas ❖ Toxina botulínica Enterotoxina colérica • Tipos de Exotoxinas: com base em sua estrutura e função. ➢ Toxinas A-B: Muitas toxinas são diméricas com subunidades A e B. ❖ Porção B: responsável pela ligação aos receptores da superfície celular ❖ Porção A: componente ativo; entra na célula, provocando danos celulares. ❖ Alvos bioquímicos para toxinas A‑B: ribossomos, mecanismos de transporte e sinalizadores intracelulares. (produção de AMPc, função de proteína G) ❖ Efeitos: de diarreia até a perda de funções neurológicas e morte ➢ Toxinas danificadoras de membrana: causam a lise celular pela degradação da membrana. ❖ Agem pela formação de canais proteico na MP (S. aureus); ou na degradação da porção fosfolipídica da MP (C. perfringens) ❖ Leucocidinas: toxina que destrói leucócitos fagocíticos, agindo pela formação de canais proteicos. A maioria é produzida por estafilococos e estreptococos ❖ Hemolisinas: toxina que destrói MP de hemácias pela formação de canais. As hemolisinas produzidas pelos estreptococos = estreptolisinas. Estreptolisina O: é inativado na presença de oxigênio atmosférico Estreptolisina S: é estável em um ambiente com oxigênio ➢ Superantígenos: são um grupo especial de toxinas, sendo antígenos que provocam intensa resposta imune. ❖ São proteínas bacterianas ❖ Estimulam não especificadamente a proliferação de células T: ativam as células T ligando-se ao receptor de célula T e a uma molécula do MHC II numa célula apresentadora de antígeno sem a necessidade do antígeno. ❖ Em resposta aos superantígenos (tempestade de citocina): células T são estimuladas a liberar enormes quantidades de citocinas (IL‑1, TNF, a IL‑2). Níveis altos de citocina no sangue → febre, náusea, vômito, diarreia e, às vezes, choque e até mesmo a morte. EX: toxinas estafilocócicas, que causam a intoxicação alimentar e a síndrome do choque tóxico ➢ Genotoxinas: promove danificação no DNA ❖ Somente algumas Bactérias gram – produzem: Haemophilus ducreyi e Helicobacter spp. ❖ Causam mutações, interrompendo a divisão celular e podem conduzir ao câncer ❖ 1ª descoberta → citoletal distensiva (danos ao DNA eucariótico) Endotoxina e Outros Componentes da Parede Celular A presença de componentes da parede celular bacteriana age como um sinal de infecção que promove um sinal poderoso avisando o corpo para ativar os sistemas de proteção. • PAMPS (padrões moleculares associados a patógenos): ligam‑se a receptores Toll‑like (TLR) e a outras moléculas e estimulam a produção de citocinas. A resposta, em excesso, pode apresentar risco à vida. • Endotoxina: a fração do lipídio A do lipopolissacarídeo (LPS) produzida por bactérias Gram‑negativas é um ativador poderoso de fase aguda e reações inflamatórias ➢ Produzidas por GRAM – ❖ De forma fraca respostas semelhantes podem ocorrer devido ao ácido teicoico e lipoteicoico das GRAM + ➢ Liberadas quando as células se multiplicam ou morrem, durante a infecção ❖ Antibióticos que lisam a membranaexterna, onde contém essa toxina, podem levar a uma piora dos sintomas. ➢ Efeito: estimulam macrófagos e esses liberam grandes quantidades de citocinas ❖ A endotoxina liga‑se a receptores específicos (CD14 e TLR4) em macrófagos, células B e outras, e estimula a produção e liberação de citocinas de fase aguda (TNF- α, IL-1, IL-6 e prostaglandinas) ❖ Em baixas concentrações: estimula o desenvolvimento de respostas protetoras: febre, vasodilatação e a ativação de resposta imune e inflamatória ❖ Em altas concentrações: a resposta sistêmica pode ser avassaladora, resultando em choque e possível morte. Além disso, pode também ativar o complemento e produzir anafilotoxinas (C3a e C5a) → ++ vasodilatação e extravasamento capilar Todos esses fatores + TNF-a e IL-1 pode levar a hipotensão e choque Lembrando: Um dos efeitos do TNF é o dano aos capilares sanguíneos; sua permeabilidade é aumentada, perdendo grandes quantidades de fluidos, levando a queda na pressão sanguínea que ocasiona o choque. ➢ Promove ativação das proteínas envolvidas na coagulação sanguínea ➢ O AAS e o acetaminofeno reduzem a febre pela da inibição da síntese de PGs. ➢ O choque (qualquer decréscimo da PA com risco a vida) causado por bactérias é chamado de choque séptico ➢ Coagulação intravascular disseminada (CID): pode resultar da ativação das vias de coagulação sanguínea. ❖ Febre alta, petéquias (manchas na pele resultantes de extravasamento capilar) e potenciais sintomas de choque (resultantes do aumento da permeabilidade capilar) associados à infecção por Neisseria meningitidis podem estar relacionados a grandes quantidades de endotoxina liberadas durante a infecção. As diversas atividades do lipopolissacarídeo (LPS). Esta endotoxina bacteriana ativa quase todo o mecanismo imune, bem como a via de coagulação, os quais, juntos, tornam o LPS um dos mais poderosos estímulos imunes conhecidos. Endotoxinas e a resposta pirogênica Utilizando nutrientes do hospedeiro (sideróforos) • Para obter ferro, necessário para o crescimento das bactérias, essas utilizam de proteínas (sideróforos) que se ligam às proteínas transportadoras de ferro (transferrina, ferritina; maior parte do ferro no organismo está presente nos transportadores) na circulação. Ligando-se as proteínas transportadores, é estabelecida uma ligação mais intensa entre os átomos de Ferro e o sideróforo, e essas proteínas acabam removendo o ferro dos transportadores. ➢ Complexo ferro-sideróforo: liga-se na superfície da bactéria, sendo absorvida por ela, levando o ferro para dentro • Alguns patógenos apresentam receptores que se ligam diretamente às proteínas transportadoras de ferro e à hemoglobina • Algumas bactérias produzam toxinas quando os níveis de ferro estão baixos, destruindo as células do hospedeiro e liberando o nutriente, tornando-o disponível para a bactéria. Imunopatogênese Em muitos casos, os sintomas da infecção bacteriana são produzidos por respostas imune, inata e inflamatória excessivas deflagradas pela infecção • Quando limitada e controlada: a resposta de fase aguda é uma resposta antibacteriana protetora, apesar de produzir febre, mal-estar • Quando descontroladas: resposta de fase aguda e a inflamação podem causar sintomas associados a sepse e meningite com risco à vida. Mecanismos de Escape às Defesas do Hospedeiro Bactéria são parasitas, e a evasão às respostas protetoras do hospedeiro é uma vantagem seletiva. • Cápsula: além de funcionar protegendo as bactérias de respostas imunes e fagocitárias, elas também são um dos fatores de virulência mais importantes. ➢ Constituídas de polissacarídeos: apresentam baixa imunogenicidade ❖ EX: a cápsula de S. pyogenes é feita de ácido hialurônico, mimetizando o tecido conjuntivo humano, mascarando a bactéria e mantendo‑a sem que seja reconhecida pelo sistema imune. ➢ Possui uma cobertura escorregadia que é difícil de ser agarrada e que se rompe quando capturada pelo fagócito ➢ Protege a bactéria da destruição dentro do fagolisossomo de um macrófago ou leucócito. ➢ Todos esses fatores estendem o tempo da bacteremia → multiplicação → piora ➢ O biofilme, feito de material capsular, pode evitar que o anticorpo e o complemento capturem a bactéria. Mecanismos bacterianos para escapar da eliminação fagocitária
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