Hemostasia: Processo de Coagulação Sanguínea

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HEMOFILIA
Hemostasia se refere à interrupção do fluxo sanguíneo. O processo normal de hemostasia é regulado por uma série complexa de ativadores e inibidores que mantêm a fluidez do sangue e o impedem de deixar o compartimento vascular. 
A hemostasia está normal quando veda um vaso sanguíneo para impedir a perda de sangue e hemorragia.
Está anormal quando provoca a coagulação do sangue, ou inadequada quando a coagulação é insuficiente para interromper o fluxo sanguíneo do compartimento vascular. 
Os distúrbios relacionados com a hemostasia podem ser incluídos em duas categorias principais:
· A formação inapropriada de coágulos dentro do sistema vascular (trombose);
· A falha no processo de coagulação sanguínea em resposta a um estímulo adequado (sangramento).
A hemostasia é dividida em três fases:
· Constrição vascular;
· Formação do tampão plaquetário;
· Coagulação sanguínea.
Durante o processo de hemostasia, fios de fibrina unem as plaquetas agregadas para formar a base estrutural do coágulo sanguíneo. 
Quando há fibrina, o plasma se torna gelatinoso e captura hemácias e outros elementos formadores do sangue. 
A hemostasia se completa quando o tecido fibroso se desenvolve no coágulo e veda o orifício no vaso.
Constrição vascular
O espasmo vascular reduz o fluxo sanguíneo. É um evento transitório que geralmente tem duração de alguns minutos ou horas.
 O espasmo vascular é desencadeado por uma lesão endotelial e causado por mecanismos locais e humorais.
Reflexos neurais e substâncias como tromboxano A2 (TXA2), uma prostaglandina liberada das plaquetas, e outros mediadores, como a serotonina, contribuem para a vasoconstrição. O vasoconstritor mais potente é a endotelina 1.
A prostaciclina, outra prostaglandina liberada a partir do endotélio vascular, produz vasodilatação e inibe a agregação de plaquetas no endotélio não lesionado adjacente.
Formação do tampão de plaquetas
O tampão de plaquetas, que representa uma segunda linha de defesa, começa a ser formado à medida que as plaquetas entram em contato com a parede do vaso.
 Pequenas fissuras na parede vascular geralmente são vedadas com o tampão de plaquetas, em vez de com um coágulo sanguíneo.
Plaquetas ou trombócitos são grandes fragmentos do citoplasma de células da medula óssea denominadas megacariócitos.
 A plaqueta tem meia vida de aproximadamente 8 a 12 dias e, em seguida, é degradada e eliminada por macrófagos.
A concentração sérica normal é de 150.000 a 400.000 plaquetas por microlitro (ml) de sangue. 
A produção de plaquetas é controlada por uma proteína chamada trombopoetina, que provoca a proliferação e maturação de megacariócitos.
As fontes de trombopoetina incluem 
· Fígado,
· Rins, 
· Musculatura lisa,
· Medula óssea.
A membrana celular externa é coberta por um revestimento de glicoproteínas, glicosaminoglicanos e proteínas de coagulação.
 Uma das glicoproteínas mais importantes é a GPIIb/IIIa, que se liga ao fibrinogênio e une as plaquetas umas às outras.
 O formato das plaquetas é mantido por microtúbulos e filamentos de actina e miosina que dão suporte à membrana celular.
As plaquetas contêm dois tipos específicos de grânulos (grânulos a e d) que liberam mediadores para a hemostasia.
 Os grânulos a expressam selectina P, uma proteína adesiva, sobre sua superfície e contém fibrinogênio, fator de von Willebrand (FvW), fibronectina, fatores V e VIII, fator 4 plaquetário (uma quimiocina de ligação à heparina), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, plateletderived growth factor), fator de crescimento transformante a (TGFa, transforming growth factoralpha) e trombospondina.
 A liberação de fatores de crescimento resulta na proliferação e no crescimento de células vasculares endoteliais, células musculares lisas e fibroblastos, e é importante na reparação do vaso. 
Os grânulos d, ou grânulos densos, contêm:
· ADP e ATP, 
· Cálcio ionizado,
· Histamina,
· Serotonina 
· Epinefrina, 
OBS: Contribuem para a vasoconstrição.
A formação do tampão plaquetário envolve a adesão e agregação das plaquetas.
As plaquetas são atraídas para a parede do vaso danificado, tornam-se ativadas e se transformam de discos lisos para esferas de aparência espinhosa, expondo os receptores de glicoproteína em suas superfícies. 
A adesão das plaquetas requer a existência de uma molécula de proteína chamada fator de von Willebrand, que escoa para o tecido lesionado a partir do plasma.
A agregação plaquetária se dá logo após a adesão. A secreção do conteúdo dos grânulos plaquetários faz a mediação do processo.
A estabilização do tampão plaquetário vai ocorrendo à medida que a via de coagulação é ativada na superfície das plaquetas e o fibrinogênio é convertido em fibrina. 
Isso cria uma malha de fibrina que cimenta as plaquetas e outros componentes do sangue.
A formação de um tampão plaquetário defeituoso provoca hemorragia em pessoas com deficiência plaquetária ou do FvW. 
Além de vedar rupturas na parede vascular, as plaquetas desempenham um papel quase contínuo na manutenção da integridade vascular normal.
Os inibidores da agregação plaquetária, incluindo 
· Ácido acetilsalicílico, 
· Clopidogrel,
· Ticlopidina
OBS: podem ser usados para evitar a agregação e a formação de coágulos em pessoas com risco de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico ou doença arterial periférica.
A terapia com baixas dosagens de ácido acetilsalicílico inibe a síntese de prostaglandina, como o TXA2. Clopidogrel e ticlopidina conseguem seus efeitos antiplaquetários por inibição da via do ADP nas plaquetas.
 Ao contrário do ácido acetilsalicílico, estes fármacos têm um efeito sobre a síntese da prostaglandina. Tanto o clopidogrel quanto a ticlopidina prolongam o tempo de sangramento.
Coagulação sanguínea
A cascata da coagulação é parte do processo hemostático. É um processo por etapas, resultando na conversão do fibrinogênio, que é uma proteína plasmática solúvel, em fibrina. 
Muitas substâncias que promovem a coagulação (pró-fatores de coagulação) ou a inibem (fatores anticoagulantes) controlam o processo.
Cada um dos fatores de pró-coagulação ou de coagulação identificados por números romanos executa uma etapa específica no processo de coagulação.
A maioria dos fatores de coagulação é composta por proteínas sintetizadas no fígado. A vitamina K é necessária para a síntese dos fatores II, VII, IX e X, protrombina e proteína C. Se houver deficiência de vitamina K ou insuficiência hepática de modo a não produzir quantidades suficientes de protrombina, desenvolvesse uma tendência ao sangramento.
 No processo de coagulação, o cálcio (fator IV) é necessário em todas as etapas, menos nas duas primeiras.
Geralmente o organismo tem uma quantidade suficiente de cálcio para essas reações. A inativação dos íons cálcio impede a coagulação do sangue quando esse é removido do organismo. A adição de citrato ao sangue armazenado para fins de transfusão impede a coagulação por fazer a quelação do cálcio iônico. 
Outro agente quelante, o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), é frequentemente adicionado a amostras de sangue utilizadas para análise em laboratório clínico.
O processo de coagulação é resultante da ativação do que tem sido tradicionalmente chamado de vias intrínseca e extrínseca, ambas as quais formam o ativador de protrombina.
 A via intrínseca, que é um processo relativamente lento (pode provocar a coagulação em 1 a 6 min), inicia-se na prática, com a ativação do fator XII.
A via extrínseca, que é um processo muito mais rápido (pode provocar a coagulação em 15 s), inicia-se a partir de um traumatismo vascular ou dos tecidos circundantes, assim como da liberação do fator tecidual ou tromboplastina tecidual, uma lipoproteína adesiva, encontrada nas células subendoteliais.
É composta por fosfolipídios da membrana, juntamente com um complexo de lipoproteína que atua como enzima proteolítica.
As etapas finais nas duas vias são iguais: a ativação do fator X e a conversão da protrombina em trombina.
 A trombina, em seguida, funciona como uma enzima para convertero fibrinogênio em fibrina, material que estabiliza o coágulo. 
As duas vias são necessárias ao processo normal de hemostasia e existem muitas interrelações entre elas. Cada sistema é ativado quando o sangue deixa o compartimento vascular. 
O sistema intrínseco é ativado quando o sangue entra em contato com colágeno na parede de um vaso lesionado. O sistema extrínseco é ativado quando o sangue é exposto a extratos de tecidos. 
No entanto, o sangramento por causa de defeitos no sistema extrínseco geralmente não é tão grave como o que resulta de defeitos na via intrínseca.
A coagulação sanguínea é regulada pela ação de vários anticoagulantes naturais. A antitrombina III inativa fatores de coagulação e neutraliza a trombina, a última enzima na via de conversão de fibrinogênio em fibrina.
 Quando a antitrombina III forma um complexo com a heparina de ocorrência natural, sua ação é acelerada para inativar a trombina, o fator Xa e outros fatores de coagulação. Esse complexo de ativação proporciona uma proteção contra a formação descontrolada de trombos sobre a superfície endotelial.
A proteína C, uma proteína plasmática, atua como anticoagulante por meio da inativação dos fatores V e VIII. 
A proteína C ou antígeno PC (fator V de Leiden) é produzida no fígado e evita o desenvolvimento de trombose.
A proteína S, outra proteína plasmática, acelera a ação da proteína C. Uma deficiência tanto da proteína C quanto da proteína S coloca a pessoa em risco de trombose.
A plasmina degrada a fibrina em subprodutos que atuam como anticoagulantes.
Os anticoagulantes varfarina e heparina são usados para evitar doenças tromboembólicas, como trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
 A varfarina atua diminuindo os níveis de protrombina e de outros fatores pró-coagulação.
Ela altera a estrutura da molécula de vitamina K de maneira a reduzir sua capacidade de participação na síntese de fatores de coagulação dependentes de vitamina K no fígado. 
A varfarina é prontamente absorvida após administração oral. Seu efeito máximo leva de 36 a 72 h por causa das diferentes meias vidas dos fatores de coagulação pré-formados que permanecem na corrente sanguínea. 
A heparina é naturalmente formada e liberada em pequenas quantidades pelos mastócitos no tecido conjuntivo que envolve os capilares.
A heparina é incapaz de atravessar as membranas do sistema digestório e deve ser administrada por via parenteral, geralmente por meio de infusão intravenosa. Existem muitas complicações potenciais para a utilização da varfarina.
Um novo anticoagulante oral que apresenta menos complicações e precisa de menor controle é a dabigatrana, que gradualmente vem sendo utilizada em indivíduos com fibrilação atrial.
Retração do coágulo
A retração do coágulo normalmente ocorre em um intervalo de 20 a 60 min após sua formação, contribuindo para a hemostasia, retirando soro do coágulo e juntando as extremidades do vaso rompido.
 As plaquetas, pela ação de seus filamentos de actina e miosina, também contribuem para a retração do coágulo e a hemostasia.
 A retração do coágulo requer um grande número de plaquetas; uma falha na retração do coágulo indica uma baixa contagem de plaquetas.
Dissolução do coágulo
A dissolução de um coágulo sanguíneo começa logo após sua formação. Isto possibilita que o fluxo sanguíneo seja restabelecido e que ocorra a reparação permanente do tecido. 
O processo pelo qual um coágulo sanguíneo se dissolve é chamado fibrinólise.
O plasminogênio, a proenzima do processo de fibrinólise, é convertido na forma ativa, a plasmina, por ativadores de plasminogênio formados no endotélio vascular, fígado e rins. 
A plasmina formada a partir do plasminogênio digere as cadeias de fibrina do coágulo e determinados fatores de coagulação, como fibrinogênio, fator V, fator VIII, protrombina e fator XII. 
A plasmina encontrada na corrente sanguínea é rapidamente inativada pelo inibidor a2 de plasmina, limitando o processo de fibrinólise ao sítio de coagulação e impede que aconteça em toda a circulação