RESUMO - Hemostasia e Coagulação Sanguínea

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Hemostasia e Coagulação Sanguínea
O QUE SIGNIFICA HEMOSTASIA?
· Significa prevenção de perda sanguínea
· Sempre que um vaso sanguíneo é rompido, a hemostasia é desencadeada por meio de diversos mecanismos:
1. Constrição vascular – acontece por meio de contratura muscular (dessa forma o vaso diminui sua luz e com isso diminui o fluxo sanguíneo dentro dele, consequentemente diminui a perda)
2. Formação de tampão de plaquetas – as plaquetas entram em contado com o conjuntivo da parede do vaso, esse contato é o suficiente para começar a ocorrer diversas reações plaquetárias que resulta na sua adesão, agregação e aí seguindo para a formação plaquetária. É suficiente para pequenas lesões.
3. Formação de coágulo sanguíneo – para que haja a formação do coágulo é necessários diversos fatores, que são os fatores de coagulação.
4. Eventualmente crescimento de tecido fibroso no coágulo para o fechamento permanente do orifício do vaso
O grande problema desse sistema é que ele não é suficiente para resolver grandes lesões (lesões nas grandes artérias)
· O ator principal da hemostasia primaria são as plaquetas, pois depois da vaso constrição é formar o tampão plaquetário.
· Quando entra na hemostasia secundaria além do tampão plaquetário vai ser necessário a ação dos fatores de coagulação para formar as redes de fibrina.
· Quando a deficiência é na hemostasia secundária tem risco maior, por exemplo deficiência no fator XIII
· Quando tem alguma deficiência plaquetária pode ocorrer hemorragias espontâneas.
1ª ETAPA – CONSTRIÇÃO VASCULAR
· O rompimento do vaso faz com quere impulsos nervosos dolorosos ou por outros impulsos sensoriais originados do vaso ou dos tecidos vizinhos traumatizados → REFLEXOS NERVOSOS
· O próprio momento em que ocorre lesão dos vasos ela é estimulada a se contrair → ESPASMO MIOGÊNICO LOCAL
· Liberação de substâncias pelas plaquetas (tromboxano A2) e pelo endotélio lesado (endotelina – potente vaso constritor)
· Essas três situações anteriores são as responsáveis pela CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA LISA = VASOCONSTRIÇÃO
2ª ETAPA – FORMAÇÃO DO TAMPÃO PLAQUETÁRIO
· Lesões vasculares pequenas são seladas pelos tampões plaquetários ao invés de coágulo sanguíneos.
OBS: Plaquetas – não são células, são elementos figurados do sangue
· Origem (megacariócitos, da medula óssea, ele vai liberando fragmentos do seu citoplasma e cada fragmento forma uma plaqueta) e meia vida (em torno de 8 a 12 dias)
· Retiradas da circulação, principalmente, pelos macrófagos do baço, caso a pessoa não tenha baço o fígado assume essa função.
· Características morfológicas:
1. Não possuem núcleo e não podem se reproduzir;
2. Membrana com glicoproteínas que impedem a aderência ao endotélio normal e favorece a aderência nas áreas lesionadas e, fosfolipídios que participam da coagulação;
3. Citoplasma com: filamentos contrateis – actina, miosina e trombosteina;
4. RE e CG – síntese de enzimas e armazenamento de cálcio
5. Mitocôndrias e sistemas enzimáticos – formação de ATP e ADP
6. Sistema enzimático que sintetizam prostaglandinas 
7. Fator estabilizador de fibrina – coagulação sanguínea 
8. Fator de crescimento – reparação vascular
· Elas circulam sempre próxima as paredes dos vasos
· Quantidade no sangue: 150.000 a 300.000 por microlitro
· Localização nos órgãos: cerca de70% na circulação e 30% no baço
· Dengue X plaquetas – quando o paciente tem dengue ele produz anticorpos contra o vírus da dengue e existem 4 sorotipos da dengue (den1, den2, den3, den4). E os anticorpos acabam destruindo as plaquetas, uma reação autoimune.
· Normalmente, o endotélio intacto produz prostaciclinas e óxido nítrico (vasodilatador) que inibe a agregação plaquetária.
· Endotélio lesão → para de produzir e expressar os fatores inibitórios da coagulação e da agregação plaquetária → Liberam: FATOR DE VON WILLEBRAND (se liga a glicoproteína Ib que fica na membrana das plaquetas, que permite a manutenção da agregação plaquetária) + TROMBOPLASTINA + ENDOTELINA → a adesão ao colágeno das plaquetas ficam mais forte por conta da adesão do fator de Von Willebrand à glicoproteína da plaqueta, as plaquetas começa a liberar grânulos plaquetários que atraem outras plaquetas para a adesão no local → formando o tampão plaquetário.
· O ácido araquidônico formado na membrana plasmática da plaqueta ativada é transformado em tromboxano A2 – potente vasoconstritor e ativador plaquetário.
Existem pessoas que apresentam problemas relacionados à formação do tampão plaquetário?
· A adesão plaquetária é medida primariamente pela ligação do complexo receptor de superfície de plaqueta/glicoproteína (GP) Ib-IX-V à proteína de adesão chamada fator de Von Willebrand (vWF), na matriz subendoelial. A deficiência do complexo GPIb-IX-V ou vWF acarreta dois distúrbios hemorrágicos congênitos, a doença de Bernard-Soulier e a doença de Von Willebrand, respectivamente. Outras interações adesivas (p.ex. ligação do receptor de colágeno plaquetário GPIa-IIa às fibrilas de colágeno na matriz) também contribuem para a adesão plaquetária.
Por que em condições normais as plaquetas não aderem ao endotélio, não se agregam e não há coagulação?
· O endotélio intacto produz PROSTACICLINAS e NO que inibem a agregação plaquetária. A coagulação ainda é bloqueada pela TROMBOMODULINA e por uma outra molécula semelhante a heparina na superfície luminal da membrana plasmática. Não podemos esquecer também das glicoproteínas na membrana das plaquetas.
· A coagulação ou a não coagulação dependem do equilíbrio entre os pró-coagulantes e os anticoagulantes.
· Sendo assim, qual deles predominam nos nossos vasos sanguíneos normalmente? Os anticoagulantes.
3ª ETAPA – FORMAÇÃO DE COÁGULO SANGUÍNEO – hemostasia secundaria
· Se for falado em coágulo tem que pensar em fibrina.
· Fibrina vem do fibrinogênio, que é uma proteína que faz parte do plasma. O fibrinogênio é uma proteína produzida no fígado pelos hepatócitos.
· Tempo em pessoa normal:
· Começamos a partir do tampão
· Se a lesão for grave – em 15s o coágulo irá se formar
· Se o trauma for pequeno – em 1 a 2 min
· Se a abertura não for muito grande – 3 a 6 min – toda ela será ocupada pelo coágulo
· Após 20 min a 1h o coágulo se retrai
· A partir da ruptura do vaso, liberação de substâncias e a formação do tampão plaquetário começa a ocorrer a partir das vias extrínsecas (lesão externa) e intrínsecas (lesão interna) → o fator ativador da protrombina → com cálcio – protrombina em trombina → a trombina transforma o fibrinogênio em fibrina.
A cascata da coagulação pode ser desencadeada por duas vias:
· A via extrínseca é iniciada através do trauma da parede vascular e dos tecidos vizinhos com liberação do fator tecidual
· A via intrínseca é iniciada com componentes que estão no espaço intravascular (no próprio sangue)
· Essas duas vias convergem para uma via comum
· O objetivo das vias é a formação do ativador da protrombina
Mecanismo geral:
1. Formação do ativador de protrombina 
2. O ativador de protrombina catalisa a conversão de protrombina em trombina 
3. A trombina atua como uma enzima convertendo o fibrinogênio em fibrina.
Fatores de coagulação:
Precisamos conhecer a protrombina
· Ela é uma proteína instável (se divide em compostos menores como a trombina por exemplo) formada no fígado fundamentalmente para a coagulação sanguínea normal. Sua falta de produção por um único dia faz a concentração plasmática cair a ponto de não ser suficiente para uma coagulação normal.
· A vitamina K é um ingrediente fundamental para a formação da protrombina, deixá-la pronta para ser ativada/quebrada em trombina
· Para a ativação normal da protrombina, o fígado requer vitamina K
· A falta de vitamina K e doenças hepáticas podem reduzir a níveis tão baixos a concentração plasmática de protrombina que teremos uma tendencia a sangramentos.
· Alimentos ricos em vitamina K: couve, repolho, espinafre, nabo verde, couve de Bruxelas, brócolis, aspargos, alface, chucrute, soja, picles, abobora, pinhão, mirtilo, edamame. 
VIA EXTRÍNSECA – fatores importantes VIIa, Xae V
· Trauma vascular ou tecidual – contato com o sangue – librar → fatores teciduais ou tromboplastina tecidual → esses fatores após o trauma agem no fator VII e ele vira fator VIIa (ativado) → o fator VIIa na presença de cálcio transforma o fator X em Xa (ativado) → o fator Xa no estímulo dos fatores teciduais ou tromboplastina tecidual + fator V + presença de cálcio faz com que juntos formam o complexo ativador de protrombina (fator ativador de protrombina) → o fator ativador de protrombina na presença de cálcio quebra a protrombina em trombina → a trombina transforma o fibrinogênio em fibrina.
· A trombina exerce um fator positivo no fator V, feedback positivo.
VIA INTRÍNSECA – fator XII e fosfolipídios plaquetários.
· O estímulo está vindo de dentro do vaso – trauma ao próprio sangue ou exposição do sangue ao colágeno ativa o fator XII em fator XIIa (ativado), mas também ocorre lesão plaquetária faz com o que os fosfolipídios plaquetários ativem o fator X em fator Xa (ativado).
· O fator XIIa → ativa o fator XI em fato XIa (ativado), o XIa na presença de cálcio ativa o fator IX → em fator IXa (ativado) → o IXa junto com a trombina ajuda a ativar o VIII em VIIIa. 
· Os fatores VIIIa e IXa na presença de cálcio junto com os fosfolipídios plaquetários ativam o fator X em fator Xa (ativado), que já é considerado o complexo ativador da protrombina.
· Neste caso, o fator X se torna Xa devido a ação do: fator VIIIa, fator IXa, cálcio e fosfolipídios plaquetários e com o fator plaquetário 3 das plaquetas traumatizadas.
· Sem o fator VIII ou por falta de plaquetas, esta etapa da coagulação é deficiente.
· Fator VIII – ausente nos pacientes com hemofilia.
· Ação plaquetária ausente ou diminuída na trombocitopenia.
Precisamos conhecer o fibrinogênio
· É uma proteína que circula no plasma;
· Sintetizado no fígado;
· Devido a sua grande dimensão molecular, pouca quantidade de fibrinogênio sai dos vasos sanguíneos para o líquido intersticial e, sendo essencial para a coagulação, justifica o líquido intersticial não coagular.
Fator estabilizador de fibrina – ativado pela trombina atua para criar ligações covalentes entre os monômeros de fibrina aumentando a força tridimensional da malha de fibrina
CASCATA DE COAGULAÇÃO
COÁGULO 
· Malha de fibrina, células sanguíneas, plaquetas e plasma.
· O coágulo se formou, e aí? O que vai acontecer?
· Ou poderá ser invadido por fibroblastos formando tecido conjuntivo por todo o coágulo – pequenos orifícios;
· Ou poderá se dissolver. Substâncias no interior do coágulo serão ativadas e atuarão como enzimas para a sua dissolução
Quais são os fatores que atuam para que não haja coagulação intravascular normalmente?
1. Da superfície endotelial 
2. Ação antitrombina da fibrina e da antitrombina III
3. Heparina
4. Plasmina
1) Fatores da superfície endotelial:
· Uniformidade da superfície das células endoteliais – SI
· Glicocálice do endotélio – repele plaquetas e fatores de coagulação
· Trombomodulina – proteína ligada à membrana endotelial – liga a trombina retirando-a do processo (lentificando) e ativando a proteína C que atua como anticoagulante – inativa os fatores Va e VIIIa
2) Ação antitrombina da fibrina e da antitrombina III
· Remove as trombinas do organismo;
· Fibras de fibrina → fixa 90% da trombina
· Alga-globulina ou trombina III ou co-fator antitrombina-heparina → se combina com a trombina que não ficou presa nas fibras de fibrina (bloqueia o efeito sobre o fibrinogênio e inativa a própria trombina).
3) Heparina 
· Potente anticoagulante
· Baixa concentração no sangue
· Produzida por várias células mas, principalmente, pelos mastócitos e basófilos
· Utilizada como agente farmacológico para prevenção da coagulação intravascular
· Se liga a antitrombina III e esta se torna 100 a 1000 vezes mais potente em retirar a trombina livre do sangue. Retira também os fatores XII, XI, X e IX ativados.
4) Plasmina
· Digere as fibras de fibrina, fibrinogênio, fator V, fator VIII, protrombina e fator XII
· Causa destruição do coágulo e, pode causar hipocoagulabilidade do sangue;
· Circula no plasma como plasminogênio – quando ativado se transforma em plasmina, uma enzima proteolítica
· Os tecidos lesados e o endotélio vascular, liberam o ativador de plasminogênio tecidual (AP-t) – remove os restos inúteis do coágulo.
Objetivo desse mecanismo:
· Remover coágulos que vão sendo criado a todo tempo.
· Remover diminutos coágulos de milhões de diminutos vasos periféricos, que, talvez, ficariam ocluídos em locais onde não existiria outra possibilidade de desobstrução.
Quais são as condições mais comuns que causam sangramento excessivo em humanos?
· Deficiência de vitamina K 
· Hemofilia
· Trombocitopenia
VITAMINA K
· Continuamente sintetizada no trato gastrointestinal por bactérias
· Ela é lipossolúvel e precisa de lipídeos para ser absorvida;
· Importante para a síntese dos fatores: protrombina, VII, IX, X, e proteína C
HEMOFILIA
· Ocorre quase exclusivamente em homens
· 85% dos casos – anormalidade ou deficiência do fator VIII -hemofilia A ou hemofilia clássica
· 15% dos casos – deficiência do fator IX
· O fator VIII tem 2 componentes: menor (hemofilia A) e o maior (doença de Von Willebrand)
TROMBOCITOPENIA
· Baixa concentração de plaquetas;
· Níveis normais = 150.000 a 300.000
· Sangramento – abaixo de 50.000
· Abaixo de 10.000 – geralmente fatal
· Sangramento em pequenos vasos – hemorragias puntiformes
· Púrpura trombocitopênica
Condições tromboembólicas, o que é um trombo e o que é um êmbolo?
· Trombo é um coágulo anormal que se desenvolve no vasos sanguíneo
· Quando pedaços de um trombo, ou todo ele se solta do vaso, forma um êmbolo
· Dependendo do local de origem do trombo, este pode gerar êmbolo para locais específicos. EX: sistema venoso ou lado direito do coração; pulmões (embolia pulmonar)
Causas das condições tromboembólicas:
1. Qualquer condição que deixe a superfície endotelial áspera.
2. Fluxo sanguíneo lento.
USO DO ATIVADOR DO PLASMINOGÊNIO TECIDUAL AP-t
· Injetado por cateter durante a primeira hora ou após a oclusão trombótica de uma coronária → ativa o plasminogênio → transforma em plasmina → dissolução do coágulo.
CURIOSIDADES!
· Anticoagulantes naturais: atuando em mecanismos diversos, temos como exemplo: proteína C (PC), proteína S (PS), trombomodulina (TM), heparan-sultato (HS) e o fator fibrinolítico Tpa, antitrombina III (AT III) e o fator tecidual (FT), além de outros.
· Os medicamentos podem ser utilizados para inibir uma agregação plaquetária (antiagregantes plaquetários), degradar a fibrina 9fibrinolíticos) ou ainda atenuar a sua formação (anticoagulantes).
ANTICOAGULANTES
· Heparina – anticoagulante de uso parenteral – atuam se ligando à antitrombina
· Não atravessa a barreia placentária
· Usada em situações agudas, de emergência 
· Os anticoagulante orais atuam como antagonistas da vitamina K
· Varfarina. É teratogênica – tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez.
· dentre os novos agentes anticoagulantes, temos o rivaroxabana, a pixabana, o edoxabana, e a otamixabana, que atuam como inibidores diretos do fator Xa na cascata da coagulação, conhecidos como ´´xabans``
UNIDADE VI – CAP 36 - GUYTON