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Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 1 IMUNOLOGIA É a área de conhecimento que estuda a IMUNIDADE. A imunidade pode ser definida como um conjunto de mecanismos de defesa do organismo contra a ação de elementos estranhos, potencialmente nocivos ao organismo, tais como microrganismos, substâncias químicas e células tumorais. Existem basicamente duas formas de imunidade: a inata (imunidade inespecífica) e a adaptativa (imunidade específica). https://www.youtube.com/watch?v=z3M0vU3Dv8E (imunidade - 14m) A imunidade inata protege o organismo contra uma série de invasores de forma inespecífica: • a pele, que impede mecanicamente a penetração de corpos estranhos e microrganismos. • secreções como o suor, a saliva e a lágrima, que contém lisozima, uma enzima que promove bacteriólise (lise bacteriana), • o ácido clorídrico do estômago, que mantém o pH próximo de 2 e torna o ambiente inóspito para a maioria dos microrganismos, • o muco do sistema respiratório que retém e aglutina bactérias e material particulado inalado, e que também é rico em lisozima, • a bile secretada no intestino, que age como detergente, promovendo a bacteriólise e o bicarbonato que eleva o pH do intestino, matando certos microrganismos que não toleram pH elevado, • o pH vaginal, cujo ambiente ácido inibe a proliferação de alguns fungos e principalmente de algumas bactérias, • o espirro, a tosse, a diarreia e o vômito, que expulsam microrganismos e toxinas, minimizando seus efeitos nocivos ao organismo, • A microbiota (flora indígena) de bactérias e fungos, que normalmente vive em nossa pele, mucosas e intestino, e que impede a colonização de microrganismos patogênicos oportunistas, • as células fagocitárias, que “caçam” e engolfam corpos estranhos, microrganismos e substâncias exógenas, entre outras. Já a imunidade específica ou adaptativa é resultante da adaptação do organismo contra uma agressão específica, como uma infecção ou envenenamento. Essa imunidade complementa a defesa inata e é composta por diversos componentes, como as imunoglobulinas (anticorpos) e as proteínas do sistema complemento (ativação pela via clássica). A imunidade adaptativa tem duas características importantes: a especificidade da resposta contra determinados corpos estranhos e a memória imunológica após um primeiro contato com determinados antígenos (resposta primária), que permite ao sistema imune produzir uma resposta bem mais rápida e eficiente num segundo contato com o mesmo patógeno (resposta secundária). Isso se dá por causa da formação de células de memória que são capazes de reconhecer e combater rapidamente os antígenos, mesmo após muitos anos da exposição. A imunidade adaptativa pode ser dividida em naturalmente adquirida e artificialmente adquirida. https://www.youtube.com/watch?v=z3M0vU3Dv8E Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 2 A imunidade adaptativa naturalmente adquirida pode ser ativa quando há contato com agentes agressores, como bactérias, vírus, protozoários e fungos, e o organismo tem que se adaptar para debelar a infecção, produzindo anticorpos específicos, ou passiva (passada da mãe para o filho, que recebe anticorpos de forma passiva). Durante a vida intrauterina o bebê humano e outros primatas recebem imunoglobulinas das mães, de forma natural passiva: as IgG da mãe ultrapassam a barreira placentária, atingindo o líquido amniótico e o sangue do bebê, fornecendo assim, proteção específica contra patógenos presentes nos ambientes que sua mãe frequentou nos últimos meses. O colostro é uma secreção concentrada, viscosa, amarelada e riquíssima em imunoglobulinas do tipo A (IgA), que fornece grande parte da imunidade do bebê nos primeiros dias de vida. Com o passar dos dias, o colostro é gradualmente substituído pelo leite, que possui mais nutrientes, e é mais claro e menos viscoso, mas ainda muito rico em IgA, que é abundante principalmente até o sexto mês de vida do bebê. Após o sexto mês, a concentração de anticorpos diminuem, justamente quando o sistema imunológico do bebê está mais maduro e imunocompetente para produzir seus próprios anticorpos. A imunidade artificialmente adquirida também pode ser passiva ou ativa. Na imunidade adaptativa artificialmente adquirida ativa, utilizam-se vacinas contra doenças como poliomielite, gripe, febre amarela, hepatite, raiva e tétano, para permitir ao organismo aprender a combater os verdadeiros patógenos dessas doenças, por meio da criação de anticorpos específicos. Com a vacina simulamos de forma mais segura uma exposição ao patógeno verdadeiro. Assim, num contato subsequente com o patógeno verdadeiro (exposição secundária), o organismo conseguirá combatê-lo muito rapidamente, inviabilizando sua colonização (resposta secundária). Na imunidade adaptativa artificialmente adquirida passiva, utilizam-se soros ricos em anticorpos IgG contra infecções, toxinas, peçonhas ou venenos, tais como soro antirrábico (contra raiva), anti- hepatite b, antitetânico, antibotulínico, anti-escorpiônico, antiofídico (contra veneno de cobra) e anti-aracnídico (contra veneno de aranha). Esses soros são retirados do sangue de animais como cavalos e cabras que foram previamente inoculados com os respectivos agentes infecciosos ou toxinas e por isso, passaram a produzir anticorpos específicos para se defenderem das infecções. Em seguida, o soro rico em imunoglobulinas é injetado no paciente, defendendo-o imediatamente contra os mesmos agentes inoculados nos animais doadores. Outra situação em que se utiliza a imunidade adaptativa artificial passiva é quando se aplica numa paciente gestante ou em trabalho de parto, o soro anti-anti-RhD (Rhogan), que evita que anticorpos maternos prejudique as hemácias do feto quando há incompatibilidade sanguínea entre os dois (a mãe é RH- e o feto é RH+). Determinados pacientes, sobretudo com imunodeficiências, viroses ou transplantados podem receber uma mistura de soro de milhares de doadores, chamada Gamaglobulina, que ajuda a protegê-los contra uma variedade enorme de patógenos e toxinas. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 3 SISTEMA LINFÁTICO Consiste em uma extensa rede de vasos e capilares paralelos ao sistema cardiocirculatório, que se distribuem por todo o corpo, penetrando nos órgãos periféricos, recolhendo (drenando) os fluidos que extravasaram dos capilares sanguíneos para os tecidos, filtrando a linfa e reconduzindo-a ao sistema circulatório sanguíneo. Além dos vasos linfáticos, participam do sistema: órgãos filtradores como os linfonodos e as tonsilas, órgãos de proteção como os tecidos linfoides associados às mucosas e as células brancas (principalmente os linfócitos). Os capilares linfáticos estão presentes em quase todos os tecidos do corpo, vão se unindo em vasos linfáticos maiores, que terminam em dois grandes vasos principais: o duto torácico, que recebe a linfa procedente da parte inferior do corpo, do lado esquerdo da cabeça, do braço esquerdo e de partes do tórax e o duto linfático, que recebe a linfa procedente do lado direito da cabeça, do braço direito e de parte do tórax. Ambos os dutos desembocam em veias próximas ao coração (veia subclávia esquerda e direita), onde a linfa se mistura com o sangue e finalmente volta à circulação. A linfa, do latim “limpha”, deriva do grego “numphe”, que significa água corrente, córrego límpido e puro, é um líquido incolor ou levemente amarelado de composição semelhante à do sangue, sem hemácias e plaquetas, mas abundante de células brancas, principalmente os linfócitos. Os vasos linfáticos possuem válvulas unidirecionadas que impedem o refluxo da linfa, mas não possuem uma bomba como o coração. Por isso, após algum período em pé ou sentado, é importante contrair os músculos da perna para auxiliar a “drenagem linfática” e venosa. Especialistas recomendamque a cada hora sentada, a pessoa fique em pé e se movimente por alguns minutos e quando isso não for possível, como em viagens longas, que pelo menos sejam feitos exercícios musculares, por exemplo, escrevendo o alfabeto inteiro com cada um dos pés. • https://www.youtube.com/watch?v=7u2HltA4Bpo https://www.youtube.com/watch?v=7u2HltA4Bpo Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 4 ÓRGÃOS LINFOIDES PRIMÁRIOS e ÓRGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS Órgãos linfoides primários ou centrais – são aqueles que produzem as primeiras células imunológicas, fornecendo leucócitos que “colonizarão” os órgãos secundários. Os principais órgãos primários são o timo e a medula óssea, podendo ainda se considerar o fígado fetal nessa categoria. Inicialmente, a atividade hematopoiética no humano está restrita ao saco vitelino até seis a oito semanas de idade gestacional, momento em que o timo e o fígado do feto passam a ser os principais locais de produção de células do sangue fetal. Por volta da vigésima semana, a medula óssea torna-se o principal órgão da hematopoiese, enquanto o fígado normalmente deixa de ser um órgão hematopoiético. TIMO - Glândula localizada na parte anterossuperior do tórax, por detrás do esterno e adiante do coração, na região do mediastino superior. O órgão é originado a partir da sexta semana de vida embrionária, e é o primeiro a iniciar a produção de glóbulos brancos. O timo não participa diretamente das reações imunológicas porque está protegido da exposição aos antígenos por uma membrana epitelial que cerca os vasos sanguíneos que passam por ele (porção cortical tímica), mas fornece o ambiente ideal para a proliferação, diferenciação e maturação de linfócitos T. Na idade adulta o timo para de produzir novas células brancas, mas continua amadurecendo os linfócitos T que são produzidos pela medula óssea, mas que são atraídos para o timo, onde entram pelo córtex, migram para a medula, onde se diferenciam, adquirem novas funções, e então, saem em direção aos tecidos periféricos. É o órgão linfático mais desenvolvido no período pré-natal, mas diminui seu tamanho relativo até a puberdade e após esse período diminui de tamanho absoluto. No recém-nascido está no seu maior tamanho (proporcional ao resto do organismo) pesando até 35g, continua crescendo até os 15 anos mais ou menos, quando alcança um peso de até 50g. Daí por diante, atrofia progressivamente até que atinge pouco mais de 5g no idoso. Além da função imunológica de produção das primeiras células brancas no feto e da maturação dos linfócitos T até a vida adulta, o timo tem uma função endócrina: É uma glândula que produz vários hormônios, tais quais a timosina e a timulina. A timosina está relacionada com a maturação dos linfócitos e a estimulação de órgãos linfoides como o baço e os linfonodos, enquanto a timulina exerce função na placa motora (junção dos neurônios com os músculos). Em adultos, quando por algum motivo não ocorre diminuição gradual do timo após a puberdade, o indivíduo apresenta miastenia grave, que é uma doença que leva à fraqueza muscular, podendo levar à morte, se essa fraqueza atinge os músculos da deglutição e da respiração. Nesse caso, a retirada do timo (timectomia) costuma produzir remissão total ou melhora significativa em cerca de 50% dos doentes. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 5 MEDULA ÓSSEA - É responsável pela produção de todas as linhagens de células do sangue (hematopoese), por meio da diferenciação de células pluripotentes (células tronco), que possuem a capacidade de se transformar em eritrócitos, plaquetas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos ou monócitos. É também na medula do osso que os linfócitos B amadurecem e desenvolvem. Após o nascimento, a maioria das células do sangue é produzida pela medula óssea, o miolo gelatinoso que preenche o interior dos ossos. Nessa época, a medula de praticamente todos os ossos é vermelha, sendo capaz de produzir células sanguíneas até os cinco anos de idade. A partir daí, a medula dos ossos longos torna-se mais gordurosa (medula amarela), exceto o úmero e a tíbia, e deixam de produzir células, principalmente após os vinte anos de idade. Acima dos vinte anos, a medula dos ossos membranosos, como as vértebras e as costelas, alguns ossos curtos, as extremidades dos ossos longos dos membros inferiores e superiores, o interior dos ossos do crânio, o esterno e a pelve são os grandes produtores de células sanguíneas. Os ossos que possuem medula amarela são incapazes de produzir sangue, mas quando há uma necessidade maior de células, como no caso de uma anemia, parte desta medula óssea amarela pode voltar a produzir células sanguíneas, tornando-se vermelha. Estudos indicam que células troncos, principalmente as embrionárias (totipotentes), possuem potencial terapêutico para doenças que hoje não tem cura, como “consertar” a medula espinhal de pessoas tetraplégicas, substituir células cardíacas mortas em infarto do miocárdio, substituir células nervosas mortas por Alzheimer e Parkinson, células do pâncreas em pacientes diabéticos, entre outras tantas. As células tronco hematopoiéticas da medula óssea, apesar de possuírem capacidade de se diferenciar em diversos tecidos (pluripotentes), não possuem a mesma versatilidade das células tronco embrionárias. Mas cientistas estudam maneiras de aumentar a capacidade de diferenciação das células-tronco medulares, a fim de obter uma fonte quase inesgotável de células-tronco do próprio organismo, evitando assim problemas de compatibilidade entre doador e receptor, e principalmente, evitando problemas éticos e morais envolvendo aborto ou uso de embriões humanos. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 6 Órgãos linfoides secundários ou periféricos – filtram antígenos do sangue e da linfa, armazenam linfócitos B e T maduros (aqueles que migraram dos órgãos primários), fornecem ambiente para a divisão de células B e T (expansão clonal) e para a produção de Imunoglobulinas (anticorpos). Os órgãos secundários também produzem células imunológicas, mas estas são cópias (CLONES) de células originais que foram produzidas pelos órgãos primários. São órgãos secundários os linfonodos, o baço, o MALT, as placas de Peyer e as tonsilas. LINFONODOS ou gânglios linfáticos - São estruturas encapsuladas em forma de feijão ou arredondadas, localizadas nas junções dos trajetos linfáticos, principalmente no abdômen, mediastino, axilas, pescoço e virilha. Normalmente medem de 1 a 25 mm, mas na infecção, aumentam drasticamente de tamanho, a ponto de serem palpáveis (ínguas). Funcionam como filtros do sistema linfático, capturando partículas estranhas, restos celulares da linfa e tecidos intersticiais. Quando partículas invasoras ficam retidas nos linfonodos, que possuem células imunológicas, os linfócitos T são “apresentados” aos antígenos e começam a produzir substâncias que iniciam uma reação imunológica em cadeia, induzindo, por exemplo, a multiplicação e o amadurecimento de milhares de linfócitos T e B, para defenderem o organismo e produzirem anticorpos para debelar a infecção. Essa divisão desenfreada (expansão clonal) das células imunológicas após uma infecção, faz com que os gânglios inchem e se tornem ínguas. Geralmente o linfonodo que incha é o mais próximo à área de entrada do patógeno. Por exemplo, uma lesão no dedo da mão possivelmente gerará resposta num gânglio próximo ao cotovelo ou às axilas do mesmo membro. Quando um paciente faz mastectomia (retirada da mama) por causa de um tumor, é comum que se faça também a retirada do ramo linfático e o linfonodo mais próximo da área afetada. Isso se dá para minimizar o risco de metástase, ou seja, procura-se resgatar no linfonodo alguma célula do tumor que porventura tenha se desprendido e ficado presa no gângliolinfático, antes de colonizar outras regiões do organismo. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 7 BAÇO - Trata-se de um órgão esponjoso, macio e de cor púrpura, quase do tamanho de um punho e localizado na região superior esquerda da cavidade abdominal, logo abaixo das costelas, que funciona como dois órgãos distintos: a polpa branca faz parte do sistema imune, filtrando antígenos da circulação sanguínea e armazenando células brancas como os linfócitos B. Já a polpa vermelha produz hematocaterese com o auxílio de macrófagos que “desmontam” plaquetas e eritrócitos velhos ou defeituosos do sangue. O baço chega a destruir cerca de 2500 hemácias por segundo! Como o baço está localizado na parte superior esquerda do abdômen, um golpe forte sobre o estômago pode rompê-lo, lacerando a cápsula que o recobre e o tecido interno. A ruptura do baço é a complicação grave mais frequente de lesões abdominais causadas por acidentes automobilísticos, por acidentes esportivos ou por agressões. Quando o baço rompe, um grande volume de sangue pode extravasar para o interior da cavidade abdominal, tornando necessária a realização imediata de uma cirurgia para a remoção do órgão e contenção da hemorragia potencialmente letal. Quando se remove o baço (esplenectomia), o corpo perde parte da sua capacidade de produzir anticorpos e remover partículas bacterianas do sangue. Consequentemente, a capacidade do corpo de combater infecções é reduzida. Após um breve período, outros órgãos (principalmente o fígado) aumentam sua capacidade de combate às infecções para compensar essa perda e, por essa razão, o risco de infecção não dura toda a vida. Entretanto, antes e após a remoção do baço, são necessárias precauções contra a ocorrência de infecções. Antes de uma esplenectomia eletiva, o indivíduo deve ser vacinado contra pneumococos e após a mesma, é recomendável a vacinação anual contra gripe, por exemplo. A antibioticoterapia profilática também pode ser indicada. A principal diferença entre baço e linfonodos, é que o baço filtra sangue e não linfa. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 8 TECIDO LINFÓIDE ASSOCIADO A MUCOSAS (MALT) – é um sistema difuso de pequenas concentrações de tecido linfoide em várias partes do corpo. É o maior dos órgãos linfoides, possuindo em si quase 80% de todos os linfócitos do organismo. É composto principalmente por linfócitos T e B, que protegem as mucosas gastrintestinais, respiratórias e urogenitais, por exemplo, que são algumas das partes mais vulneráveis do nosso organismo para a entrada de patógenos. No intestino, o MALT é denominado GALT (tecido linfoide associado ao intestino), no sistema respiratório, é chamado BALT (tecido linfoide associado aos brônquios), NALT na área nasofaríngea, SALT na pele, VALT nos vasos sanguíneos e CALT nas conjuntivas dos olhos. Além desses tecidos, o MALT é encontrado também nas glândulas mamárias, salivares e lacrimais, nos órgãos urogenitais e no ouvido interno e apesar de apresentarem características morfológicas distintas em cada uma das áreas citadas, possuem diversas semelhanças entre si: todos tem o papel de neutralizar e capturar antígenos que tentam invadir o organismo pelas mucosas, impedindo a colonização de microrganismos. Os linfócitos B têm papel fundamental nesses tecidos, pois secretam anticorpos do tipo IgA nas secreções desses locais. PLACAS DE PEYER são estruturas linfoides formadas por agregados de linfócitos presentes no GALT, principalmente na região do íleo. Alguns autores consideram essas placas como um órgão linfoide secundário independente, enquanto para outros ele é apenas uma variação do MALT intestinal, que ao invés de se apresentar de forma difusa, se apresenta mais organizado, como nos linfonodos dos vasos linfáticos. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 9 TONSILAS - As tonsilas palatinas (amídalas), as tonsilas faríngeas (adenoides ou carne esponjosa) e as tonsilas linguais também estão estrategicamente localizadas na porta de entrada de uma série de antígenos, tanto aéreos, quanto alimentares. Funcionam mais ou menos como os linfonodos, (sendo inclusive consideradas como tal, por alguns autores). Capturam antígenos e os apresentam aos linfócitos, que lá se multiplicam em caso de infecções, tornando- as inchadas e doloridas. As amídalas são cheias de buraquinhos, as criptas, onde se acumulam restos de alimentos, saliva e bactérias que formam uma massinha amarelada chamada de caseum e que pode provocar mau hálito e gosto ruim na boca, um sinal de amidalite crônica. Antigamente era muito comum se extrair as amídalas e adenoides em quem tinha amidalites e adenoidites recorrentes, mas hoje, tenta-se preservá-las ao máximo, já que constituem importantes barreiras às infecções, só sendo recomendada a cirurgia em casos bem específicos. • https://www.youtube.com/watch?v=xtzbdeW_cuY – (12m) https://www.youtube.com/watch?v=xtzbdeW_cuY Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 10 CÉLULAS IMUNOCOMPETENTES As células do sistema imune são denominadas leucócitos (leukos em grego = branco). O número de leucócitos no adulto normal é de cerca de 5.000 a 10.000 células por mililitro de sangue, mas nas crianças esse valor costuma ser um pouco mais alto. Leucopenia é o nome que se dá quando o número de células brancas está abaixo dos níveis normais, e pode estar associada a imunodeficiências e intoxicação por agentes químicos. Leucocitose é o nome que se dá quando o número destas células sobe acima do normal, e está frequentemente associada às infecções recentes (podendo nesses casos chegar até 30000 células por mL). A leucocitose que precede uma infecção é normalmente rápida, voltando aos níveis normais em questão de 2 ou 3 dias. Na leucemia, uma neoplasia das células brancas, a concentração de leucócitos aumenta muito, chegando em certos casos a valores superiores a 100.000 células/mm³, entretanto, apesar da quantidade, essas células costumam ser imaturas e mal formadas, conferindo ao paciente imunodeficiência grave. Até a década de 1960, a leucemia não tinha cura e o paciente geralmente morria em até 6 meses após os primeiros sintomas, entretanto, o tratamento atualmente é eficiente para mais de 70% dos pacientes, e consiste principalmente em quimioterapia e tratamentos contra sintomas e complicações da doença. Leucocitopoiese (leocitopoese) é o nome dado a origem e maturação de células brancas a partir de células pluripotentes (células com alto poder de diferenciação). Todas as células do sangue originam-se dessa célula-mãe comum, o hemocitoblasto, denominada célula-tronco ou célula multipotente/pluripotente hematopoiética, presente principalmente na medula óssea. Obs. Alguns livros grafam “poese” ao invés de “poiese”, sendo ambos termos corretos e equivalentes. Essa célula pluripotente pode se diferenciar em séries celulares distintas: a linhagem mielóide, a linhagem linfoide e a linhagem eritroide (essa última não está relacionada ao sistema imune, mas sim à produção de hemácias). Tanto os eritrócitos (hemácias), quanto as plaquetas (trombócitos), possuem uma célula progenitora mieloide, mas não são considerados parte dos mielócitos imunocompetentes. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 11 LINHAGEM LINFÓIDE: é composta pelos linfócitos (Ly) que circulam pelo sangue e pela linfa, além daqueles que se concentram nos órgãos linfoides. Os linfócitos são frequentemente chamados de agranulócitos, pois não apresentam muitos grânulos em seu interior como as células da linhagem mielóide. Os linfócitos são geralmente esféricos, com diâmetro variável, núcleo arredondado e citoplasma escasso. • https://www.youtube.com/watch?v=NZbkWQFQzvA Basicamente existem três tipos de linfócitos, os linfócitosT, os linfócitos B, e os linfócitos grandes granulares, também conhecidas por células NK (natural killer ou células matadoras/assassinas naturais). Os linfócitos T são produzidos na medula óssea, mas de lá saem ainda imaturos e migram para o timo, onde se desenvolvem, amadurecem e adquirem funções que os diferenciam em linfócitos T helper (LyTh), linfócitos T citotóxicos (LyTc) ou linfócitos T supressores (LyTs). Os linfócitos T helper (LyTh ou Ly CD4, ou linfócitos T auxiliares) são responsáveis pelo reconhecimento dos antígenos apresentados pelas Células Apresentadoras de Antígenos (APC), que consistem em linfócitos B, células dendríticas e macrófagos. https://www.youtube.com/watch?v=NZbkWQFQzvA Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 12 São os LyTh, que após reconhecerem antígenos, iniciam a resposta imunológica, produzindo citocinas que agem como fatores de crescimento e de ativação celular, que induzem outras células do sistema imunológico a se multiplicarem, amadurecerem e atuarem contra a infecção. Quando um LyTh reconhece um antígeno, duas respostas podem ser iniciadas: A resposta TH1 caracteriza-se pela produção de citocinas como interleucina 2 (IL-2), interferon gama (IFN-gama) e fator de necrose tumoral beta (TNF-beta), que promovem ativação de macrófagos e de Linfócitos T citotóxicos, levando a extensa destruição das zonas infectadas. Esse mecanismo é muito eficaz na eliminação de patógenos intracelulares como vírus. A resposta TH2 caracteriza-se pela secreção de citocinas como interleucinas 4 e 5 (IL-4 e IL-5), que estimulam a ativação dos linfócitos B e a produção de anticorpos específicos contra o antígeno que foi reconhecido. É muito eficaz contra organismos extracelulares, como a maior parte das bactérias e fungos. O HIV (vírus da imunodeficiência humana) infecta principalmente as células T helper, apesar de haver trabalhos que indicam que pode haver a presença do vírus em menor quantidade, em outras células do sistema imunológico. A importância desse linfócito no desencadeamento da resposta imune é tão grande, que o paciente se torna imunodeprimido e perde a capacidade de se defender eficientemente contra agentes agressores, ficando vulnerável às infecções oportunistas. Os linfócitos T auxiliares possuem em suas membranas uma proteína chamada CD4, que pode ser usada como marcador para a diferenciação dessas células de outros linfócitos. CD significa “cluster differentiation”, que pode ser traduzido como “diferenciação de grupo”. Por esse motivo, célula CD4 virou sinônimo de linfócito T auxiliar. O HIV utiliza justamente essa proteína de superfície (CD4) para aderir ao linfócito Th e inocular seu material genético para dentro da célula invadida. http://pt.wikipedia.org/wiki/IL-2 http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=IFN-gama&action=edit http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=TNF-beta&action=edit http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=IL-4&action=edit http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=IL-5&action=edit Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 13 Algumas citocinas produzidas e liberadas pelos LyTh, como as intrleucinas IL-2, IL-6 e IL-7, induzem a multiplicação e a ativação dos próprios LyTh, amplificando assim, a resposta imune contra um agressor. Alguns clones desses Linfócitos T auxiliares se transformam em LyTh de memória, permitindo uma reação mais rápida do organismo no caso de um novo contato posterior com o mesmo antígeno. Os linfócitos T citotóxicos (LyTc, Ly CD8 ou linfócitos killer) são responsáveis por reconhecer e destruir células tumorais e células infectadas por vírus. Essas células possuem em suas membranas um marcador de superfície chamado CD8. Os LyTc são células capazes de destruir células que apresentam antígenos complexados com proteínas de superfície do complexo de histocompatibilidade principal classe I (MHC-1) e células portadoras de MHC-1 estranho (não-próprio) causando a rejeição de aloenxertos (transplantes). Ao reconhecer células tumorais e infectadas por vírus, libera substâncias como as perforinas, que produzem poros nas membranas das células alvo, a granzima, que induz apoptose da célula infectada, o interferon gama, que interfere na replicação viral, ou ainda substâncias indutoras de morte das células afetadas, os Fatores de Necrose Tumoral alfa e beta (TNF-alfa e TNF-beta). Os linfócitos T citotóxicos podem ser estimulados por citocinas produzidas e liberadas pelos linfócitos T helper para que se ativem, multipliquem e iniciem o ataque às células alvo. Alguns clones desses Linfócitos T citotóxicos que participaram do ataque às células alvo se transformam em LyTc de memória, permitindo uma reação mais rápida do organismo no caso de um novo contato com o antígeno. Os linfócitos T supressores ou reguladores (LyTs ou LyTreg) são responsáveis por limitar a resposta imunológica, ou seja, produzem citocinas que servem como fatores de supressão sobre os linfócitos Th e B, limitando a atividade dessas células. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 14 Os linfócitos B são produzidos na medula óssea e de lá já saem amadurecidos, migrando para a circulação linfática e circulação sistêmica, colonizando órgãos secundários, como linfonodos, tonsilas, MALT e baço. Quando são estimulados por citocinas dos LyTh podem se multiplicar (expansão clonal) e ao entrar em contato com antígenos podem se transformar em plasmócitos, que são células especializadas em produzir anticorpos (imunoglobulinas) que atuarão de diversas formas no combate ao agente agressor. Os LyB, são Células Apresentadoras de Antígenos (APC) que possuem como principal marcador de superfície o anticorpo IgM, que participa do complexo receptor de antígenos. A apresentação dos LyB aos antígenos pode se dar diretamente ou pela intermediação de macrófagos. A IgM na superfície dos LyB se liga ao antígeno e o internaliza, carregando-o para dentro, junto ao anticorpo complexado. Esse processo induz diversas modificações na célula, que se transforma em plasmócito, célula que possui na sua ultraestrutura, citoplasma abundante, Retículo Endoplasmático Granular/Rugoso (REG) e Complexo de Golgi bastante desenvolvidos, núcleo aumentado, com aspecto de “roda de carroça”, transformando-se em uma grande “fábrica” de imunoglobulinas. Alguns clones desses Linfócitos B que foram ativados se transformam em LyB de memória, permitindo uma reação mais rápida do organismo no caso de um novo contato com o mesmo antígeno. As células NK (natural killer) são consideradas assassinas ou exterminadoras naturais porque destroem células tumorais e infectadas por vírus sem que estas expressem antígenos ativadores da resposta imune específica. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 15 As células NK são capazes de reconhecer alterações que podem ocorrer na superfície de células tumorais e células infectadas por vírus. Nesses casos, as células NK conseguem se ligar às células alteradas e matá-las. Este tipo de reação na qual um linfócito mata uma célula alvo é denominado citotoxicidade. As células NK também são capazes de produzir o interferon gama (IFN-γ), que ativa macrófagos, aumentando sua capacidade fagocítica e inibe a replicação viral. Alguns autores chamam o linfócito natural killer de linfócito grande granular, pois ele é maior que os outros linfócitos e é o único que possui grânulos em seu interior. • https://www.youtube.com/watch?v=BvZV3uVpGkY • https://www.youtube.com/watch?v=Va1jaBGwoT8 LINHAGEM MIELÓIDE - é formada por fagócitos (monócitos, macrófagos e neutrófilos) e não fagócitos (eosinófilos, basófilos e mastócitos). Ao engolfar uma partícula imunogênica, um fagócito produz um fagossomo, que se funde com lisossomos que contém proteases e outras enzimasque causam a destruição do imunógeno, criando um fagolisossomo. • https://www.youtube.com/watch?v=UDYZ2O3r1lg Na realidade o termo “não fagócito” é impróprio, pois mesmo alguns dos “não fagócitos” têm alguma capacidade de engolfar e destruir certos antígenos, porém com menor frequência e competência que os “verdadeiros fagócitos”. Por esse motivo, alguns autores também consideram o mastócito como um fagócito. Os fagócitos mononucleares são os monócitos, as células dendríticas e os macrófagos, que têm como principal função fagocitar antígenos e apresentá-los aos linfócitos Th, portanto, são Células Apresentadoras de Antígeno (APC). • https://www.youtube.com/watch?v=iZYLeIJwe4w Na medula óssea são formados promonócitos que se dividem formando monócitos que são as células circulantes e que dão origem aos macrófagos (grandes comedores) e às células dendríticas que migram para os tecidos. Todas essas células apresentam citoplasma abundante e um núcleo normalmente arredondado, mas que pode apresentar-se oval, reniforme ou em forma de ferradura. Eles possuem grande capacidade de locomoção por emissão e retração de pseudópodes (falsos pés) e por movimentos ameboides (semelhantes à ameba). Os fagócitos podem ser ativados por citocinas liberadas pelos LTh, tornando-se mais “agressivos”, liberando enzimas e produzindo radicais livres diretamente no foco da infecção. Fagócitos também podem secretar citocinas pirogênicas (que geram febre), que aumentam a competência dos leucócitos. https://www.youtube.com/watch?v=BvZV3uVpGkY https://www.youtube.com/watch?v=Va1jaBGwoT8 https://www.youtube.com/watch?v=UDYZ2O3r1lg https://www.youtube.com/watch?v=iZYLeIJwe4w Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 16 Obs. O bacilo de Koch (Mycobacterium tuberculosis) tem a capacidade de infectar e permanecer vivo nos macrófagos que foram enviados ao sistema respiratório justamente para destruí-los. Nos diferentes tecidos os monócitos que amadurecem se tornam morfologicamente diferentes e recebem nomes distintos, mas possuem basicamente a mesma função fagocítica: - Células de Kuppfer – no fígado; - Macrófagos alveolares – no pulmão; - Mesangio intraglomerular - no glomérulo de Malpighi dos rins; - Macrófagos sinusais do baço – nos cordões de Billroth da polpa vermelha do baço. - Macrófagos das serosas – no peritônio, pericárdio e pleura; - Osteoclastos – nos ossos e maxilas. - Células dendríticas – presentes na pele (Células de Langerhans), no Sistema Nervoso (Célula da micróglia), nos pulmões, nariz, estômago, intestinos e linfonodos. • https://www.youtube.com/watch?v=rm1hMMvt0rk Obs. Alguns autores consideram as células dendríticas como macrófagos, enquanto outros, por conta de descobertas recentes, consideram as células dendríticas como uma linhagem de fagócitos a parte, apesar da mesma origem (promonócitos) e das muitas semelhanças funcionais que ambos apresentam. • https://rupress.org/jem/article/215/4/1115/42419/Unvei ling-skin-macrophage-dynamics-explains-both Estes histiócitos são responsáveis pela longa permanência de algumas tatuagens, já que seu citoplasma fica repleto de pigmentos que foram fagocitados e a célula por não conseguir digerir o pigmento permanece “segurando-o” enquanto vive. Alguns estudos atuais evidenciaram que eventualmente, quando essas células de Langerhans vegetativas, cheias de pigmentos, morrem, algumas de suas moléculas liberadas junto com os pigmentos que estavam no seu interior atraem novas células de Langerhans para o local, que acabam fagocitando o material novamente, prolongando deste modo, a “vida” da tatuagem. O neutrófilo é um fagócito pequeno, que possui núcleo polimórfico, geralmente trilobulado, mas que também pode apresentar-se pentalobulado, com segmentos nucleares geralmente unidos entre si por finos filamentos. Seu nome refere-se ao fato de ter afinidade por corantes neutros (pH=7), diferente de outras células que se coram com corantes alcalinos ou ácidos. Por conter grânulos com substâncias mediadoras da reação inflamatória e imunológica, os neutrófilos além de fagócitos também são considerados granulócitos polimorfonucleares (PMN), mas sua principal função é a fagocitose de antígenos. https://rupress.org/jem/article/215/4/1115/42419/Unveiling-skin-macrophage-dynamics-explains-both https://rupress.org/jem/article/215/4/1115/42419/Unveiling-skin-macrophage-dynamics-explains-both Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 17 O neutrófilo é bastante sensível a agentes quimiotáxicos liberados por mastócitos, basófilos e pelo sistema complemento. Por possuir tamanho reduzido (até 12 microns) que o permite migrar facilmente para fora dos vasos sanguíneos e em direção aos tecidos infectados (diapedese), frequentemente é uma das células mais abundantes em infecções purulentas. Por isso é considerado um agente piogênico (gerador de pus), que é composto por pedaços de bactérias e seus metabólitos, sangue, e principalmente por neutrófilos vivos e mortos durante a “batalha” contra a infecção. A leucocitose por neutrófilos (neutrofilia) pode indicar infecção bacteriana, já que são altamente estimulados numa infecção deste tipo. • https://www.youtube.com/watch?v=re_vezik490 • https://www.youtube.com/watch?v=ygkvXT1BmaA Os neutrófilos constituem 95% dos granulócitos polimorfonucleares (PMN), mas junto com outras três células que contém grânulos em seus interiores (lisossomos) representam até 70% dos leucócitos do sangue e são constantemente substituídos por células mais jovens, tendo uma vida média de apenas 2 ou 3 dias. Além dos neutrófilos, os eosinófilos, os basófilos e os mastócitos são PMN relacionados aos processos alérgicos, por meio da desgranulação de substâncias dos seus lisossomos, como resposta ao contato com alérgenos ou com citocinas específicas. Estes três PMN são chamados “não fagócitos” porque apesar de serem capazes de engolfar antígenos em determinadas condições, executam essa função de forma secundária e tímida. Os eosinófilos são células que quando coradas pelo corante universal hematoxilina/eosina, apresentam grande afinidade pela eosina, ou seja, pelo corante ácido, por isso, também são chamados acidófilos. Frequentemente eosinófilos apresentam núcleo bilobulado, com segmentos unidos por filamentos. Têm como principal função a exocitose da PBM (proteína básica maior), que é uma substância tóxica para parasitas humanos, por isso, a leucocitose eosinofílica (eosinofilia) é forte indicadora de esquistossomose, ascaridíase, filariose, estrongiloidose, triquinose, toxocaríase, entre outras infestações parasitárias. • https://www.youtube.com/watch?v=fw_I21RnBWg Os eosinófilos também estão presentes em reações alérgicas, principalmente porque basófilos e mastócitos liberam fator quimiotáxico dos eosinófilos (ECF-A), que atrai eosinófilos até o foco da alergia. No local da inflamação o eosinófilo libera histaminase e aril sulfatase B, que metabolizam a histamina (substância vasodilatadora) e o SRS-A (“substância de reação lenta da anafilaxia”, um potente broncoconstritor), ambas substâncias liberadas por mastócitos e basófilos, numa tentativa de inibir ou minimizar a reação alérgica https://www.youtube.com/watch?v=re_vezik490 https://www.youtube.com/watch?v=ygkvXT1BmaA https://www.youtube.com/watch?v=fw_I21RnBWg Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 18 Os mastócitos têm como principal função armazenar e desgranular potentes mediadores químicos da inflamação, tais como: histamina, heparina (anti- coagulante), fator quimiotáxico dos eosinófilos, serotonina (vasodilatador), fatores quimiotáxicos dos neutrófilos e SRS-A (slow reacting substance of anaphilaxis – potente brococonstrictor). • https://www.youtube.com/watch?v=VT7knZ6_8rk É a principal célula responsável pelo choque anafiláticodeflagrado por alérgenos em indivíduos com predisposição à reação exacerbada aos mesmos. Mastócitos sensibilizados, como o da figura acima, são cobertos por IgE (imunoglobulinas tipo E) e desgranulam facilmente quando esses anticorpos entram em contato com os antígenos. Mastócitos também estão envolvidos na resposta imune deflagrada por parasitas intestinais, causando morte e expulsão de protozoários e helmintos. Os basófilos levam esse nome porque apresentam afinidade pela hematoxilina que é um corante básico. Tem características semelhantes à dos mastócitos, possuindo praticamente os mesmos mediadores químicos e os mesmos receptores de IgE em sua superfície, participando de reações alérgicas da mesma forma que os mastócitos. Os basófilos contém granulações maiores e em maior quantidade que as outras células brancas, de tal forma que frequentemente esses grânulos mascararam o núcleo bilobulado, que nem sempre fica visível. Além da origem, a principal diferença entre os dois granulócitos PMN está no fato dos basófilos serem encontrados no sangue, enquanto mastócitos estão concentrados nos tecidos conjuntivos. Por essas características, a participação dos basófilos no choque anafilático (sistêmico) é bem mais grave que os mastócitos, afinal, liberam os mediadores químicos pró-inflamatórios em grande quantidade e diretamente na circulação. Por isso, sua função como célula de defesa até o momento não está muito bem estabelecida. O quadro ao lado apresenta algumas das substâncias existentes nos grânulos lisossomiais das células da linhagem mielóide, utilizadas, por exemplo, para destruir patógenos, promover quimiotaxia de células brancas, ativar ou desativar outras células e substâncias: https://www.youtube.com/watch?v=VT7knZ6_8rk Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 19 Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 20 Padrões moleculares que podem ser reconhecidos por leucócitos e outras células do corpo humano: Como parte da imunidade inata, além de células imunológicas, como macrófagos, neutrófilos e células dendríticas, muitas outras células do corpo, como células que formam pele e mucosa possuem proteínas em suas membranas citoplasmáticas e membranas internas como as nucleares ou dos endossomos, que reconhecem e se ligam a substâncias com padrões químicos específicos, e com isso, conseguem reconhecer a presença dessas moléculas e iniciar uma resposta para lidar com o evento que as produziu, como uma infecção, uma lesão ou a exposição a um veneno ou toxina, por exemplo. Essas substâncias que apresentam padrões moleculares reconhecíveis pelas células do nosso corpo são chamadas de PAMPs, DAMPs e VAMPs, e as proteínas das células que as reconhecem são chamados de Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRRs). O principal tipo de PRR são os TLR (Toll Like Receptors), que significa receptores semelhantes a pedágios (ou cabines, ou guichês). Os receptores semelhantes a pedágios (Toll Like Receptors – TLR), são observados em diversas células do corpo, e reconhecem uma ampla variedade de substâncias provenientes de microrganismos, de danos ao tecido, venenos e peçonhas. Existem pelo menos dez TLRs descritos em humanos e mais algumas dezenas descobertos em outros animais como camundongos. PAMPs, do inglês Pathogen-Associated Molecular Pattern (Padrão Molecular Associado a Patógenos), são moléculas dos microrganismos, que podem ser reconhecidas por células do sistema imune inato, evidenciando uma invasão por esses microrganismos. Obs. Alguns autores acreditam que o termo "padrão molecular associado a micróbios (ou microrganismos) - MAMPs” seria mais adequado, pois os PAMPs também ocorrem em microrganismos não patogênicos. Exemplos de PAMPs: Lipopolissacarídeos (LPS) de bactérias gram-negativas que podem ser reconhecidos por monócitos/macrófagos, células dendríticas, células epiteliais do intestino, linfócitos B e mastócitos. Ácido teicóico e lipoteicóico, glicopeptídeos, lipopeptídeos e lipoproteínas de bactérias que podem ser reconhecidos por monócitos/macrófagos, células dendríticas e mastócitos. Zymosan, um polissacarídeo de glicose presente em fungos, que pode ser reconhecido por monócitos/macrófagos, células dendríticas e mastócitos. RNA de vírus e DNA de bactérias que podem ser reconhecidos por monócitos/macrófagos, células dendríticas, linfócitos B e mastócitos. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 21 Flagelina de bactérias que se movimentam pode ser reconhecida por monócitos/macrófagos, células dendríticas e células epiteliais do intestino. Ácido hialurônico do protozoário toxoplasma gondii que pode ser reconhecido por monócitos/macrófagos, células hepáticas, células renais e células do epitélio da bexiga e mastócitos. DAMPs são padrões moleculares associados a danos, ou seja, são substâncias produzidas ou liberadas por células do próprio organismo quando foram mortas ou danificadas, e que podem indicar lesões teciduais assépticos (sem infecção), como aquelas provocadas por queimaduras, substâncias químicas, traumas, entre outras, além de lesões causadas por uma infecção. Exemplos de DAMPs: Proteína da cromatina de células imunológicas evidenciam a morte de células imunocompetentes, deflagrando uma resposta inflamatória no local, além de amadurecimento de células dendríticas, expressão de proteínas de adesão na parede dos vasos, produção de novas células imunológicas, entre outros. Material genético fora do núcleo e das mitocôndrias das células podem ser percebidas como resultantes de danos celulares, desencadeando apoptose de células ofendida e reações imunológicas por células imunocompetentes que são atraídas para o local, por exemplo, quando ocorre queimadura de sol. Alguns polissacarídeos celulares como ácido hialurônico, metabólitos como ácido úrico, nucleotídeos como ATP e nucleosídeos como adenosina, podem sinalizar danos celulares e deflagrar degranulação de mastócitos, com consequente inflamação local. VAMPs são padrões moleculares Associados a Venenos, que são substâncias biológicas, de origem microbiana, animal ou vegetal, introduzidas no hospedeiro por meio de contato, picadas, alimentação ou infecções. Exemplos de VAMPs: Peçonha de cobras, venenos de aranhas, escorpiões e abelhas, toxinas botulínica e tetânica, entre outros, podem induzir respostas imunológicas a partir do seu reconhecimento pelas células imunológicas. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 22 Citocinas ou citoquinas são mediadores proteicos de baixo peso molecular que servem para a comunicação entre células imunológicas. Geralmente têm meia vida curta, sendo produzidas e liberadas imediatamente, em resposta a um estímulo, não ficando estocadas em grânulos. Sua ação pode ser autócrina (ação sobre a própria célula que a produziu), parácrina (ação sobre células vizinhas) ou endócrinas (ação sobre células distantes). Citocinas podem exercer inúmeras funções, tais como: estimular a multiplicação (expansão clonal) e o amadurecimento de células de defesa, estimular a morte de células alvo, estimular a produção de substâncias necrosantes de células tumorais, estimulam a migração de células de defesa para o foco da infecção, entre outras tantas. As citocinas são divididas em vários grupos: interferons (IFN), fatores de necrose tumoral (TNF), interleucinas (IL), fatores estimuladores de colônia (CSF), fatores de transformação de crescimento (TGF). Interferons (IFN): grupo de glicoproteínas importantes na limitação da propagação de infecções virais, inibindo a replicação viral através da degradação de RNAs mensageiros virais e inibição da tradução de proteínas virais. Adicionalmente, os IFNs conferem resistência antiviral às células vizinhas à célula invadida. Existem três tipos principais de interferon:alfa, beta e gama. Os IFN alfa e beta são chamados interferons tipo I, são produzidos por células infectadas por vírus e promovem maior resistência à infecção das células vizinhas, aumento de produção de enzimas antivirais, aumento na expressão e na apresentação de peptídeos ao MHC classe I e estimulam os linfócitos NK e linfócitos T citotóxicos. O IFN gama que é produzido por linfócitos Th, ativa macrófagos, tornando-os mais eficientes e agressivos, promove inflamação, estimula a resposta TH1 e inibe a resposta TH2 dos LTh. Interleucinas (IL): IL-1: produzida por macrófagos e células epiteliais, é pirógeno (produz febre, tremores, calafrios e mal-estar); promove inflamação e ativa LTh, macrófagos e células tronco medulares. IL-2: produzida por linfócitos Th, estimula a multiplicação e ativação de outros e do próprio linfócito Th original e de linfócitos B. IL-3: produzida por LTh e por células tímicas epiteliais, estimula a hematopoese. IL-4: produzida por LTh e mastócitos, estimula a multiplicação de linfócitos B, promove a produção de anticorpos e induz a resposta do tipo TH2 nos LyTh. IL-5: produzida por linfócitos Th e mastócitos, estimula multiplicação e diferenciação de eosinófilos e a produção de IgA e IgE. IL-6: produzida por LTh e macrófagos, promove crescimento e diferenciação de LTh e LB, ativação de células tronco e a produção de proteínas de fase aguda. IL-7: produzida no estroma medular, promove maturação de linfócitos B e T. IL-8: produzida por macrófagos, atrai LTh e neutrófilos para o foco da infecção. IL-9: produzida por linfócitos Th, promove ativação de macrófagos. IL-10: produzida por linfócitos Th, macrófagos e por vírus como o Epstein-Barr, reduz a resposta imune pela inibição da produção de interferon-gama. IL-11: produzida pelos fibroblastos do estroma medular, estimula hematopoese. IL-12: produzida por LB e macrófagos, ativa LNK e induz resposta TH1 em LTh. IL-13: produzida por linfócitos Th, promove crescimento e diferenciação de linfócitos B e inibe a ação de macrófagos. IL-14: produzida por LTh e LB, estimula crescimento de LB, inibe a síntese de Ig. IL-15: produzida por LTh, ativa LNK, LTh, LTc, LB e macrófagos. Fatores de Transformação de Crescimento (TGF): são citocinas particularmente importantes nas reações inflamatórias e citotóxicas. Fatores de necrose tumoral (TNF): citocinas produzida por monócitos/macrófagos (TNF-alfa) e LT (TNF-beta), são tóxicos para células neoplásicas, ativam fagócitos e estimulam a resposta citotóxica (TH1) dos LTh. http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=TH1&action=edit http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=IL-1&action=edit http://pt.wikipedia.org/wiki/IL-2 http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=IL-4&action=edit http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=TH2&action=edit http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=IL-5&action=edit http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=TNF-beta&action=edit Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 23 Fatores Estimuladores de Colônia (CSF): estão relacionados com a divisão e diferenciação das células-tronco na medula óssea e a formação dos precursores de leucócitos. O quadro abaixo apresenta diversas células imunocompetentes e algumas das citocinas que utilizam para produzir efeitos como: ativar ou desativar células, induzir expansão clonal de linhagens específicas, induzir apoptose, induzir diferenciação e maturação, ou produzir quimiotaxia numa resposta imunológica celular ou humoral. Notem o papel central do Linfócito T helper (Th cell): Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 24 Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 25 Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 26 INFLAMAÇÃO A inflamação (flogose) é uma resposta do organismo a uma lesão, invasão ou agressão sofrida, que permite a chegada de componentes de defesa, como células imunológicas, proteínas do sistema complemento e anticorpos ao foco inflamatório. Deste modo, a inflamação não é uma doença, mas sim um mecanismo importante de nossas defesas. Diversas substâncias, os mediadores inflamatórios, participam do processo inflamatório, como os eicosanoides e as aminas vasoativas, que são liberadas pelas células danificadas ou por células imunológicas que chegam ao foco inflamatório, e que fazem aumentar o fluxo sanguíneo e permitem o extravasamento de plasma no local. Origem dos mediadores da resposta inflamatória (reação flogística): • Tecidos lesados e vasos rompidos fazem extravasar substâncias que ativam enzimas que promovem o reparo do tecido lesado, opsoninas, mediadores vasoativos, fatores quimiotáxicos e fatores algogênicos (que “produzem” dor). • Fagócitos liberam mediadores vasoativos que promovem vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, além de fatores quimiotáxicos, que promovem diapedese de células imunológicas em direção ao foco da inflamação. • O sistema complemento, que produz fragmentos peptídicos vasoativos, quimiotáxicos e opsonizantes, além dos fragmentos peptídicos que atuam sobre granulócitos, que por sua vez, liberam mais mediadores quimiotáxicos e vasoativos, amplificando a resposta inflamatória. • A formação de imunocomplexos entre antígenos e anticorpos presentes na superfície de mastócitos e basófilos (do isotipo IgE), que induz a desgranulação de mediadores inflamatórios e quimitáxicos. A lesão no tecido produz quatro sinais principais: rubor, calor, tumor e dor. • Rubor (vermelhidão) e calor produzidos pela dilatação de capilares e arteríolas aumenta o fluxo de sangue para o foco inflamatório (hiperemia). Além disso, o aumento no metabolismo celular local também contribui para o aumento da temperatura no local. • Tumor (edema) pelo aumento na permeablidade das vênulas pós-capilares, que deixa extravasar exudato ou exsudato com as proteínas do sistema complemento e os anticorpos para o foco da inflamação. Frequentemente, essa saída de plasma concentra o sangue venoso local, fazendo com que o fluxo do sangue diminua (estase), facilitando a saída de leucócitos do vaso para o local agredido. • Dor causada pela pressão do edema sobre terminações nervosas e pelo distendimento dos tecidos no local e intensificada pela ação de mediadores químicos algogênicos, que diminuem o limiar da dor, tornando os neurônios locais muito mais sensíveis e excitáveis (hiperalgesia) do que normalmente. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 27 Os processo envolvidos: 1 – Aumento no calibre dos vasos (vasodilatação arteriolar): Mediadores vasoativos relaxam a musculatura das arteríolas, que deste modo, dilatam, levando a um aumento no fluxo sanguíneo que irriga o local. 2 - Aumento na permeabilidade vascular (ou venular): É causado pela contração e afastamento das células endoteliais das vênulas, que formam “fendas” ou “poros” nas paredes, como resposta a substâncias vasoativas. Figuras: Acima, na primeira foto temos o endotélio vascular normal e na segunda, a formação de um “poro” devido ao afastamento de duas dessas células. Figura: Ao lado notamos um poro e uma elevação na parede da vênula, causada pela presença de um leucócito em busca do mesmo. O aumento da permeabilidade venular permite a saída de exsudato (plasma) para o foco inflamatório, além de células imunocompetentes, nutrientes, proteínas do sistema complemento, células e proteínas para reparo do tecido agredido e imunoglobulinas. O exsudato também auxilia a diluir as toxinas liberadas no local, além de aumentar a drenagem linfática, a fim de conduzir imunógenos ao linfonodo, onde serão apresentados aos outros componentes do sistema imunológico, tais como linfócitos T e B. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 28 Migração dos leucócitos do vaso para o tecido adjacente (transmigração leucocitária)ocorre em fases: • https://www.youtube.com/watch?v=ig0ZnnKFj9g • https://www.youtube.com/watch?v=U8mQtToZiTc • https://www.youtube.com/watch?v=dEzSYzL5OdE Marginação e rolagem: Com a vasodilatação e a perda de exsudato, ocorre diminuição transitória no fluxo sanguíneo (estase), permitindo a migração dos leucócitos do centro para a periferia do vaso (marginação leucocitária) e a adesão transitória destas células às paredes por meio de proteínas (integrinas, selectinas, moléculas de adesão intercelular e moléculas de adesão vascular). Em seguida, estas células realizam uma “rolagem” a favor do fluxo sanguíneo. Adesão às células endoteliais do vaso (pavimentação): Em certos locais, sob determinados estímulos químicos, os leucócitos realizam a adesão, ou seja, uma fixação mais intensa às células do vaso. Ativação, emissão de pseudópodes (falsos pés) e diapedese: Aderidos fortemente às paredes e próximos a uma fenda, alguns leucócitos são ativados e conseguem emitir prolongamentos que “tateiam” a superfície dos vasos na tentativa encontrar um poro por onde possam sair do vaso. Quando encontram o poro, os leucócitos que foram ativados se “espremem” pela fenda passando de dentro para o lado de fora do vaso (transmigração leucocitária ou diapedese). 3 – Migração por quimiotaxia: Depois que saem dos vasos, as células “caminham” com movimentos ameboides em direção ao foco inflamatório, atraídos por mediadores químicos que estão https://www.youtube.com/watch?v=ig0ZnnKFj9g https://www.youtube.com/watch?v=U8mQtToZiTc https://www.youtube.com/watch?v=dEzSYzL5OdE Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 29 sendo liberados no local, obedecendo ao gradiente de concentração dessas substâncias. Principais mediadores inflamatórios: Durante o processo inflamatório, existem mediadores de ação rápida (aminas vasoativas) e mediadores de ação prolongada (substâncias plasmáticas e derivados do ácido araquidônico). Mediadores de ação rápida são liberados imediatamente após o estímulo agressor, têm ação principalmente sobre os vasos e envolvem o grupo das aminas vasoativas (principalmente a histamina e a serotonina). A histamina, por exemplo, originária do próprio tecido agredido, de mastócitos ou de basófilos, atuam sobre a parede vascular, promovendo vasodilatação e contração das células endoteliais, mas não exerce quimiotaxia sobre leucócitos. Mediadores de ação prolongada são liberados tardiamente diante da persistência do agente flogístico. Atuam tanto nos vasos quanto nos mecanismos de quimiotaxia celular. Compreendem dois grupos principais: substâncias plasmáticas e derivados do ácido araquidônico. 1 - As substâncias plasmáticas: são divididas em três grandes sistemas: o sistema das cininas (plasmina e bradicina), o sistema complemento e o sistema de coagulação (fibrinopéptideos). São mediadores mais tardios que as aminas vasoativas porque precisam chegar ao foco inflamatório junto com o exsudato. Portanto, depois que a inflamação já iniciou. Plasmina: protease que quebra proteínas teciduais como fibrina, protrombina, e globulinas. Sua forma inativa, o plasminogênio, é ativada por enzimas dos granulócitos, bactérias, tecidos e plasma. Além disso, ela incrementa a permeabilidade vascular, provoca o surgimento de fibrinopéptideos, libera outras cininas e atua sobre o sistema complemento. Bradicinina: peptídio vasodilatador e aumentador da permeabilidade vascular. Atua em terminações nervosas provocando diminuição no limiar da dor. Sistema complemento: fragmentos formados pela ativação do sistema complemento agem nas: permeabilidade vascular, vasodilatação, produção de derivados do ácido araquidônico, fatores de adesão leucocitária, quimiotaxia e opsonização de fagócitos. Fibrinopeptideos: produtos da transformação do fibrinogênio em fibrina ou da ação da plasmina sobre essas duas substâncias, têm ação quimiotática e podem aumentar a permeabilidade vascular, além de estimular a clivagem de C3, induzindo a ativação do sistema complemento pela via alternativa. http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/patoartecir3A.htm Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 30 2 - Lipídios derivados do ácido araquidônico ou eicosanoides (prostaglandinas, prostaciclina, leucotriênos e tromboxanos). O ácido araquidônico (AA) [20:4(5,8,11,14)] é um ácido graxo eicosatetraenóico (20 carbonos e 4 insaturações), do tipo ômega 6, essencial, presente nos fosfolipídios das membranas das células. Os seus derivados são produzidos pela ação de enzimas como a cicloxigenase (COX) e a lipoxigenase (LOX), que metabolizam o ácido araquidônico, formando mediadores químicos que participam das fases mais tardias da inflamação. Esses lipídios provocam, entre outras coisas, contração das células endoteliais (aumento da permeabilidade vascular), vasodilatação, quimiotaxia e potencialização da ação da bradicinina, além de uma série de efeitos biológicos não relacionados à inflamação, como a produção de ácido clorídrico, a formação de coágulos e a contração uterina. Praticamente todas as células humanas produzem os eicosanoides, com exceção das hemácias e apesar de serem chamados de mediadores de ação prolongada, os eicosanoides têm meia-vida curta, sendo constantemente produzidos durante a manutenção do estado de inflamação ou de seus outros efeitos biológicos. Os principais eicosanoides produzidos pela LOX são os leucotriênos: Os leucotriênos (principalmente o leucotrieno C) são potentes broncoconstrictores e estimulam a secreção de muco no sistema respiratório. Na inflamação promovem vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, expressão de moléculas de adesão no endotélio vascular, ativação da COX, e quimiotaxia de polimorfonucleares (PMN), principalmente neutrófilos. Os principais eicosanoides produzidos pela COX são as prostaglandinas, a prostaciclina (prostaglandina I2) e o tromboxano A2: Existem várias prostaglandinas e tromboxanos, e cada um deles promove ações bastante diversas, muitas vezes antagônicas. Por exemplo, a prostaglandina E2 (PGE2) tem propriedades broncodilatadoras, estimula o aumento da permeabilidade vascular, inibe a produção de ácido clorídrico pelo estômago, estimula a produção de muco e bicarbonato na parede do estômago e estimula a contração da musculatura do útero, enquanto promove o relaxamento da musculatura do colo uterino. Já a prostaglandina D2 (PGD2), além de vasoativa é broncoconstrictora. Algumas prostaglandinas, como a prostaciclina ou prostaglandina I2 (PGI2) apresenta efeito vasodilatador e anticoagulante, inibindo a agregação plaquetária, enquanto o tromboxano A2 (TXA2) é vasoconstritor e estimula a agregação de plaquetas, formando trombos ou coágulos. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 31 Outros mediadores inflamatórios importantes: Quimiocinas e citocinas - proteínas produzidas por linfócitos, macrófagos, células endoteliais, células epiteliais e células do tecido conjuntivo. Suas ações principais são: vasodilatação e reações de fase aguda: febre, sudorese e anorexia. Óxido nítrico (NO) - gás solúvel produzido por células endoteliais, macrófagos e alguns neurônios. Suas ações principais referem-se: ao relaxamento do endotélio (vasodilatação) e à destruição de microrganismos. Fator ativador plaquetário (PAF) - fosfolipídio derivado das membranas de plaquetas, basófilos, mastócitos, macrófagos e células endoteliais, cujos principais efeitos são: Ativação e agregação plaquetária, vasoconstricção e broncoconstricção quando em altas concentrações, vasodilatação e aumento da permeabilidade venular em baixas concentrações, adesão leucocitária ao endotélio vascular, quimiotaxia, desgranulação de granulócitos e explosão oxidativa (produção de radicais livres do oxigênio). Radicais livres do Oxigênio - Produzidos principalmente por neutrófilos estimuladospor agentes quimiotáticos, imunocomplexos e macrófagos. Seus principais representantes são o ânion radical superóxido (O2-), o peróxido de hidrogênio (água oxigenada – H2O2) e o ânion hidroxila (OH-), que oxidam e destroem os agentes invasores e os tecidos. A presença de pequenos níveis de radicais livres aumentam a expressão de citocinas e moléculas de adesão, favorecendo a resposta inflamatória. Por outro lado, altos níveis dessas substâncias provocam ativação de proteases (enzimas que degradam proteínas) e lesão celular, causando necrose e sérios danos aos tecidos atingidos. Constituintes lisossomais dos leucócitos – proteases que causam principalmente morte bacteriana, potencialização dos efeitos inflamatórios e lesão tecidual. Neuropeptídios - Seu principal representante é a substância P cujas ações são: aumento da permeabilidade vascular, transmissão facilitada da dor, regulação da pressão sanguínea e estímulo da atividade secretória de células endoteliais e imunológicas. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 32 ANTICORPOS Microrganismos, como bactérias e vírus, e certos corpos estranhos ao organismo, possuem substâncias químicas capazes de serem reconhecidas por anticorpos específicos criados pelo hospedeiro em resposta a uma exposição. Anticorpos são específicos, ou seja, aqueles produzidos como resposta ao poliovírus ou à vacina SABIN, não reagem com outros vírus senão o da poliomielite. Tais substâncias são chamadas antígenos (Ag). Os anticorpos (Ac) ou imunoglobulinas (Ig) são proteínas produzidas pelos plasmócitos (Linfócitos B ativados), que se ligam aos antígenos de forma específica, como chave/fechadura. Em outras palavras, cada anticorpo tem capacidade de se ligar a um determinado “epítopo” para o qual foi “desenhado”. Epítopos ou determinante antigênico são áreas das moléculas dos antígenos que se ligam aos anticorpos (sítio de ligação). A resposta imunológica humoral na realidade é dirigida contra os epítopos do antígeno e não contra a totalidade da molécula ou do microrganismo invasor. Os epítopos antigênicos que ocorrem na natureza são geralmente formados por proteínas ou polissacarídeos de alto peso molecular. O conjunto formado pela ligação Ag/Ac é chamado Imunocomplexo. Os anticorpos podem ser encontrados livres no plasma, nos fluidos orgânicos, ou ligados à superfície de células imunológicas como os linfócitos B, macrófagos e plasmócitos, permitindo sua ligação aos antígenos específicos. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 33 Alguns Linfócitos B que já foram ativados e participaram de uma resposta imunológica prévia se transformam em Linfócitos B de memória, permitindo o pronto reconhecimento e a produção imediata de anticorpos numa exposição secundária. A memória imunológica na produção de anticorpos possibilita ao organismo defender-se contra uma invasão de forma tão rápida e eficiente, que frequentemente impede o aparecimento de sinais e sintomas de uma doença na exposição secundária. Isso é a base do processo de imunização decorrente de vacinações e de “doenças da infância”, por exemplo. Os primeiros anticorpos a aparecerem no soro, após uma exposição primária a um antígeno, são do tipo IgM, para em seguida se formarem anticorpos IgG, a medida que o nível de IgM decresce. Na exposição secundária, a principal espécie de anticorpo produzido é o IgG, por isso, o IgG é conhecido como anticorpo de memória. Após sua produção pelo plasmócito, o IgG ainda permanece estável e em níveis séricos elevados, por várias semanas, continuando a proteger o organismo de uma possível reinfecção por muito tempo e permitindo estender essa proteção a um neonato que porventura venha a nascer daquele organismo. Estrutura do anticorpo: Os anticorpos são compostos por quatro cadeias peptídicas distintas, duas cadeias laterais leves (LC – Light Chain) e duas cadeias centrais pesadas (HC – Heavy Chain), unidas entre si por pontes de dissulfeto, que podem ser quebradas com substâncias redutoras como o mercaptoetanol. Essas cadeias leves e pesadas se entrelaçam de forma que o anticorpo assume o formato aproximado da letra Y. A papaína, uma enzima retirada da papaia, quebra os anticorpos em três fragmentos, duas frações AB (Fab) e uma fração C (Fc). A pepsina, uma protease de origem animal, separa o anticorpo em duas frações, uma Fc e uma Fab. A fração AB é responsável pela ligação do anticorpo aos antígenos específicos. Como cada anticorpo reconhece um determinado antígeno (ligação tipo chave/fechadura), essa fração AB é justamente aquela que contém as inúmeras combinações dos seus 110 aminoácidos terminais do domínio hipervariável (V domain), que confere ao anticorpo especificidade contra uma infinidade de antígenos existentes na natureza. Estima-se que existam de 2 a 10 milhões de idiotipos (anticorpos diferentes), um para cada epítopo específico. É essa porção hipervariável que possui o sítio de ligação ao antígeno (antigen binding site). A fração C (Fc) é responsável pela ligação do anticorpo a células imunológicas e por deflagrar reações imunológicas, como a ativação do sistema complemento. Essa fração C é bem mais constante que a hipervariável (Fab), contendo pouca variabilidade na sequência de aminoácidos que a forma, diferindo apenas nas diversas classes de imunoglobulinas Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 34 (isotipos). Cada linfócito B é capaz de produzir apenas um idiotipo dos milhões anticorpos possíveis e cada um dos 5 isotipos diferentes. Normalmente, linfócitos B que produzem anticorpos que reajam contra auto-antígenos (moléculas do próprio organismo) sofrem apoptose antes de sair da medula óssea, ou seja, são destruídos antes de causarem algum dano ao organismo. Porém, em determinadas situações, um linfócito B pode produzir doença autoimune, fazendo com que o próprio sistema imunológico seja responsável pela destruição de determinados tecidos. Uma dessas situações é quando o epítopo presente em um antígeno de um microrganismo é muito semelhante a uma molécula do próprio organismo, e após a exposição primária ao agente, o organismo passa a destruir células próprias que apresentem epítopos semelhantes (reação cruzada). Classes dos anticorpos A imunoglobulina pode apresentar-se sozinha na forma de monômero, ou em grupos de dois (dímero) ou grupos de cinco unidades (pentâmero), dependendo de sua classe, da sua localização no organismo e da sua função. Basicamente existem 5 classes de imunoglobulinas (isotipos), que podem ser determinadas por diferentes sequências de aminoácidos na fração C: IgM, IgG, IgE, IgA e IgD. Os nomes das globulinas provém do nome das letras gregas que deram origem às mesmas: Mu, Gama, Épsilon, Alfa e Delta. IgM – É uma imunoglobulina presente na superfície dos linfócitos B (forma monomérica) e no soro (forma pentamérica), também denominada macroglobulina. Compreende cerca de 10% das imunoglobulinas séricas dos indivíduos adultos. Na prática, tem a capacidade de se ligar a cinco epítopos antigênicos de peso molecular elevado. Normalmente não passa pela placenta e somente aparece nas secreções e no líquor em condições patológicas, infecções ou doenças autoimunes. É o primeiro anticorpo a ser formado pelo feto, ainda intra-útero, constituindo elemento essencial na sua proteção contra vírus e bactérias. Utiliza-se a dosagem de anticorpos da classe IgM nos recém-nascidos para se verificar se houve ou não infecções intrauterinas. A IgM monomérica é a imunoglobulina predominante na superfície dos linfócitos B e também, o anticorpo que se forma mais precocemente após uma primeira exposição a um antígeno (desafio antigênico primário ou exposição primária), por isso, níveis séricos elevados deste costumam indicar infecção recente. Os anticorpos contra vírus são predominantementeda classe das IgM. Fato importante é que as isoaglutininas anti-A e anti-B são da classe das IgM, o que explica porque os anticorpos do sistema ABO formados pelas mães raramente agridem as hemácias dos fetos que apresentam fatores sanguíneos diferentes dos seus. A peça J (Joint) é um polipeptídio que interliga as cadeias pesadas de IgM e IgA à outras imunoglobulinas das mesmas classes, através do penúltimo resíduo de sistema das cadeias mu e alfa. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 35 IgG – É a imunoglobulina de maior concentração no soro, constituindo aproximadamente 75% das imunoglobulinas presentes no plasma. Apresenta- se sob a forma monomérica e divide-se em 4 subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. O IgG é a única classe de anticorpos que atravessa a barreira placentária, conferindo ao bebê imunidade natural passiva, mesmo antes da lactação. Estes anticorpos são posteriormente catabolizados e ao fim do terceiro mês o recém-nascido quase não mais apresenta IgG materno, mas o recém-nascido inicia a síntese de suas próprias IgG logo após o nascimento. Essa imunoglobulina também é conhecida como gamaglobulina e é o anticorpo que é mais produzido na resposta imune secundária (a partir da segunda exposição ao mesmo antígeno). A gamaglobulina policlonal (produzida por vários doadores) é frequentemente utilizada na prevenção (imunoprofilaxia passiva) ou na atenuação dos sintomas de doenças como o sarampo e a hepatite, ou ainda para reforçar as defesas do organismo em casos especiais de imunodepressão, como em alguns tratamentos de quimioterapia e radioterapia. Em todos os casos o princípio é o mesmo: fornecer anticorpos prontos com a finalidade de proteger o paciente evitando uma infecção ou aumentando suas chances contra uma infecção que já está presente, para tanto, o medicamento deve ser produzido com o sangue de pelo menos 1000 doadores voluntários e sadios, a fim de assegurar alta concentração e diversidade de anticorpos. Anticorpos maternos contra o fator Rh pertencem à classe das IgG. Por isso, são capazes de atravessar a placenta e de se ligarem às hemácias fetais, se estas contiverem o fator Rh, causando a doença hemolítica do feto ou eritroblastose fetal, principalmente no segundo filho Rh+, após uma resposta imune ocasionada pela exposição primária da mãe Rh- aos antígenos Rh do primeiro filho, que geralmente acontece durante o parto. A situação mais frequente dessa condição é quando com o deslocamento da placenta durante um primeiro parto, acontece a passagem de pequenas quantidades de sangue do feto para a circulação materna. A mãe Rh- passará a produzir anticorpos anti-Rh e se tornará sensibilizada a esse antígeno. Em uma próxima gestação, se a criança for novamente Rh+, os anticorpos IgG produzidos pela mãe sensibilizada, irão passar para a circulação fetal, atacando suas células vermelhas, hemolizando-as. Por isso, é chamada frequentemente de doença hemolítica do feto. Por causa da hemólise maciça, a criança costuma apresentar anemia severa e o acúmulo de grandes quantidades de bilirrubina, que a deixa com coloração amarelada (icterícia), chegando muitas vezes a impregnar o sistema nervoso central (SNC), provocando lesões neurológicas importantes (kernicterus). Para compensar a anemia, a medula óssea passa a produzir e a liberar quantidades enormes de eritrócitos imaturos nucleados, os eritoblastos, por isso, frequentemente chama-se a doença de eritoblastose fetal. Esse mecanismo de transmissão pela placenta é quase exclusiva de primatas, já que em outras espécies, a placenta quase não permite a passagem das IgG: em cães e gatos passa pouquíssimo IgG pela placenta e em ruminantes, equinos e suínos a placenta não permite a passagem de anticorpos. Por isso, quando nascem, os filhotes são muito dependentes do colostro, e quando um deles tem dificuldade para mamar, frequentemente morre em poucos horas. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 36 IgA – É uma Ig que pode ser encontrada sob a forma monomérica (IgA sérica) ou dimérica nas secreções externas (IgA secretora). Essa classe de anticorpo corresponde à aproximadamente 15% das imunoglobulinas. A forma dimérica é a principal imunoglobulina presente em secreções como lágrima, colostro, leite materno, suor, suco gástrico, saliva e muco, é a mais importante delas, por constituir importante mecanismo de defesa aos neonatos e na proteção de portas de entrada de diversos antígenos, tais quais os olhos, o sistema digestório, o sistema respiratório e o sistema geniturinário, por exemplo. Um outro papel importante da IgA intestinal é o de impedir que os antígenos dos microrganismos da flora intestinal normal entrem em contato com nosso sistema imunológico, deflagrando reação imunológica contra os mesmos. As IgA diméricas são formadas pela união de duas IgA à peças J ou à peças transportadoras (componente secretor), que é descrita à seguir: As peças transportadoras ou secretoras são cadeias polipeptídicas ricas em carboidratos, produzidas pelas células epiteliais, que se ligam às moléculas de IgA, possibilitando a passagem deste anticorpo através das mucosas. A deficiência da peça transportadora impede a ligação de duas ou mais moléculas de IgA, que não conseguem passar pelos epitélios e consequentemente não podem desempenhar a sua função biológica. Pacientes sem IgA secretora apresentam frequentemente infecções oculares, respiratórias e orais, dermatites fúngicas e cáries. IgE – Apresenta-se sob a forma monomérica, tendo como principal função a sua capacidade de ligação a mastócitos e basófilos, por sua porção Fc, ativando a cascata de eventos que leva à desgranulação dos mesmos, produzindo a liberação de mediadores químicos como os leucotrienos, a heparina e a histamina, capazes de produzir broncoespasmo, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração de músculos lisos e quimiotaxia (atração de outras células inflamatórias), iniciando resposta inflamatória local (urticária e dermatites) ou sistêmica (choque anafilático). Por esse motivo, essa imunoglobulina está relacionada às reações de hipersensibilidade (alergias). Razão pela qual é também chamada de alergina ou reagina. Sua proporção relativa é de cerca de 0,004% das imunoglobulinas séricas, mas em pacientes alérgicos pode estar até dez mil vezes mais elevada. Desempenha também um papel importante na defesa contra parasitas intestinais, frequentemente apresentando-se com níveis elevados nas infecções por helmintos como o Ascaris lumbricoides, Taenia saginata, T. solium, ou protozoários como o Schistossoma mansoni. IgD – Apresenta-se sob a forma monomérica, principalmente ligada à superfície de linfócitos B (assim como os IgM), atuando principalmente como receptores de antígenos. Sua concentração no soro é muito baixa e praticamente não varia em caso de infecções. Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 18/4/2021 – pág 37 Funções dos anticorpos: As funções de um anticorpo são desencadeadas pela sua ligação ao epítopo de um antígeno específico. Uma vez ligado a este, diferentes respostas podem acontecer, dependendo de diversos fatores, tais como, a estrutura anatômica onde a resposta imunológica ocorreu, as células imunocompetentes participantes, e o tipo de anticorpo envolvido no processo: • Inativação direta de toxinas por precipitação e aglutinação - Alguns anticorpos se ligam diretamente aos venenos, peçonhas e toxinas que foram inoculados, ingeridos ou produzidos no próprio organismo, anulando sua ação tóxica e facilitando seu reconhecimento, captura e destruição pelo sistema imunológico. • Neutralização de vírus - Vírus circulantes também podem ser “neutralizados” por anticorpos específicos que se ligam às moléculas que formam seu capsídeo e envelope viral, impedindo que ele infecte uma célula e facilitando seu reconhecimento, captura
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