Funções e Desafios dos Linfócitos T

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As principais funções dos linfócitos T são erradicar infecções por microrganismos intracelulares e ativar 
outras células, como macrófagos e linfócitos B. Para cumprir tais funções, os LT precisam superar alguns 
desafios, como por exemplo: 
- O pequeno número de LT naives específicas para determinado antígeno, e este pequeno número deve 
ser capaz de localizar o antígeno estranho e eliminá-lo. 
- Mesmo realizando uma recirculação constante, é impossível para as células T patrulhem constantemente 
todos os possíveis tecidos nos quais os antígenos possam entrar ou ser produzidos. Por causa disso, é 
importante a existência de uma molécula facilitadora, como o MHC, para apresentar os antígenos aos LT. 
As APCs patrulham os tecidos periféricos e quando encontram antígenos, se dirigem para os órgãos 
linfoides secundários, onde ocorre predominantemente a ativação do sistema imune. 
- Para garantir que as células T interajam com antígenos célula-associados e não com os antígenos solúveis 
livres de célula, os receptores de LT evoluíram de modo a detectar antígenos que estejam no meio 
intracelular e que sejam exibidos por moléculas da superfície (não antígenos em microrganismos ou antígenos 
que estão livres na circulação ou em fluidos extracelulares). Isso contrasta com os linfócitos B, cujos receptores 
antigênicos e produtos secretados (os anticorpos) podem reconhecer antígenos em microrganismos e na 
superfície de células do hospedeiro, além de antígenos solúveis livres de células. 
- As diferentes classes de LT precisam reconhecer antígenos em diferentes compartimentos celulares, que 
são exibidos pelas moléculas de MHC. Isso garante que o tipo correto de célula T reconheça o 
microrganismo e o elimine. As moléculas do MHC exercem papel decisivo na segregação dos antígenos 
internalizados oriundos do meio externo versus antígenos produzidos dentro das células, e os exibe a 
diferentes populações de célula T. 
Ex: Microrganismos presentes na circulação → ativação do TCD4 para a produção mais efetiva de 
anticorpos. 
Ex: Um vírus infectando uma célula tecidual → ativação da TCD8, pois é preciso a destruição da 
célula. 
 
Propriedades do antígeno reconhecida por LT____________________ 
A maior parte dos linfócitos T reconhece apenas peptídeos curtos, enquanto as células B podem reconhecer 
peptídeos, proteínas dobradas intactas, ácidos nucleicos, carboidratos, lipídeos e pequenos compostos 
químicos. Como resultado, as respostas imunes mediadas pelas células T, em geral, são induzidas por 
antígenos proteicos estranhos, enquanto as respostas imunes 
humorais são induzidas por antígenos proteicos e não proteicos. 
Os receptores antigênicos das células TCD4 e TCD8 (TCR) são 
específicos para os antígenos peptídicos exibidos pelas moléculas do 
MHC. O reconhecimento do MHC também é requerido para a 
maturação dos linfócitos T, garantindo, assim, que as células T 
maduras sejam restritas para reconhecimento apenas de moléculas 
do MHC ligadas a antígenos. 
Restrição do MHC → TCR precisa interagir tanto com o peptídeo 
especifico quanto com a molécula de MHC para que ocorra o 
reconhecimento. 
Funções das APCs__________________________________________ 
Diferentes tipos celulares atuam como células 
apresentadoras de antígeno para ativar células T naive ou 
células T efetoras previamente diferenciadas. As células 
dendríticas são as APCs mais efetivas para ativação de LT 
naive e, portanto, para iniciar as respostas de células T. Os 
macrófagos e linfócitos B também atuam como APCs, mas, 
principalmente, para células T auxiliares CD4 previamente 
ativadas. 
DCs, macrófagos e linfócitos B expressam moléculas do MHC 
classe II, sendo, portanto, capazes de ativar linfócitos TCD4. 
As APCs apresentam complexos peptídeo-MHC para o reconhecimento por células T (primeiro sinal) e 
também proporcionam estímulos adicionais (segundo sinal), que são necessários para as respostas 
completas dos LT. As moléculas ligadas à membrana das APCs que atuam junto com os antígenos para 
estimular células T são chamadas coestimuladores. 
A função de apresentação de antígeno das APCs é intensificada pela exposição aos produtos microbianos. 
DCs e macrófagos expressam receptores do tipo Toll e outros sensores microbianos e respondem 
aumentando a expressão de moléculas do MHC e coestimuladores, melhorando a eficiência da 
apresentação antigênica, e ativando as APCs a produzirem citocinas que ajudam a estimular as respostas 
de célula T. 
As APCs também recebem sinais de volta dos linfócitos T, os quais intensificam a função de apresentação 
antigênica das APCs. 
 
Células Dendríticas: 
As DCs em repouso residentes nos tecidos expressam receptores de membrana, como as lectinas tipo C, 
que se ligam a microrganismos; essas células usam esses receptores para capturar e endocitar 
microrganismos ou proteínas microbianas e, então, processam as proteínas ingeridas em peptídeos 
capazes de se ligar a moléculas do MHC. 
Simultaneamente, porém de modo independente da apresentação 
de antígeno, as células dendríticas são ativadas pelos produtos 
microbianos e amadurecem em APCs. As DCs ativadas perdem sua 
adesividade pelos epitélios ou tecidos e começam a expressar um 
receptor de quimiocina chamado CCR7, específico para duas 
quimiocinas, CCL19 e CCL21, produzidas nos vasos linfáticos e nas 
zonas de célula T dos linfonodos. Essas quimiocinas atraem as DCs 
que contêm antígenos microbianos para dentro dos linfáticos 
drenantes e, por fim, para dentro das zonas de célula T dos 
linfonodos regionais. A colocalização das DCs ativadas contendo 
antígeno e das células T naive maximiza a 
probabilidade de células T com receptores para 
o antígeno encontrarem esse antígeno. 
As DCs ativadas expressam altos níveis de moléculas do MHC com peptídeos ligados, 
bem como de coestimuladores necessários à ativação da célula T. Dessa forma, no 
momento em que essas células chegam aos linfonodos, já se desenvolveram em APCs 
potentes com capacidade de ativar linfócitos T. As células T naive que recirculam pelos 
linfonodos encontram estas APCs, e as células T específicas para os complexos 
peptídeo-MHC exibidos são ativadas. Essa é a etapa inicial na indução das respostas de 
célula T a antígenos proteicos. 
Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)_______________ 
HLA: 
O HLA (Antígenos Leucocitários Humanos) é o principal complexo de histocompatibilidade em seres 
humanos. A herança dos codificadores de antígenos HLA constitui um dos principais determinantes de 
aceitação ou rejeição de enxertos, uma vez que codificam proteínas de superfície que reconhecem e 
apresentam antígenos próprios ou externos. 
 
Importância médica do MHC: 
Várias doenças tem tido relação com o polimorfismo do MHC. Ou seja, a expressão do MHC é codominante 
(depende do material genético materno e paterno) e, assim existem vários polimorfismos de MHC. Esses 
polimorfismos são relacionados com maior chance de o indivíduo desenvolver algumas doenças como as 
listadas abaixo: 
- Diabetes mellitus tipo 1; 
- Doença de Graves; 
- Tireoidite de Hashimoto; 
- Doença de Addison; 
- Síndrome poliglandular auto-imune; 
- Insuficiência ovariana prematura. 
 
Restrição do MHC: 
Em um estudo, pesquisadores examinaram o reconhecimento de células 
infectadas por vírus pelos linfócitos T citotóxicos vírus-específicos (CTLs) 
em camundongos da linhagem A. Quando a função dessas células é 
analisada in vitro, viu-se que reconhecem e matam as células infectadas 
pelo vírus somente se essas células expressarem moléculas MHC que são 
expressas no animal do qual os CTLs foram extraídos. (ou seja, as CTLs não 
mataram alvos da linhagem A não infectados – que expressam peptídios 
próprios, mas não peptídios virais – ou alvos da linhagem B infectados – que 
expressam alelos do MHC diferentes daqueles da linhagem A) 
Portanto, as células T devem ser específicas não somente para o 
antígeno, como também para as moléculas do MHC, e o reconhecimento 
antigênico pelacélula T é restrito pelas moléculas do MHC que a célula 
T “enxerga”. Estudos subsequentes estabeleceram que o reconhecimento de antígenos por TCD8 é restrito 
por moléculas do MHC de classe I, enquanto as respostas dos linfócitos TCD4 aos antígenos são restritas 
por moléculas do MHC de classe II. 
 
Os genes do MHC: 
As moléculas do MHC da classe I apresentam peptídeos e são reconhecidos por células TCD8, e as 
moléculas do MHC da classe II apresentam peptídeos para as células TCD4. 
Os resíduos polimórficos de moléculas do MHC determinam a 
especificidade da ligação de peptídeos e o reconhecimento de 
antígenos pelas células T, o que levou à questão de por que os 
genes do MHC são polimórficos. O polimorfismo do MHC pode ter 
se desenvolvido porque garante que os indivíduos serão capazes 
de lidar com a diversidade de microrganismos e que as 
populações serão protegidas contra a perda devastadora da vida devido a infecções emergentes. 
Estrutura de uma molécula de MHC: 
Características essências para o funcionamento de todas as moléculas de MHC, tanto da classe I quanto da 
classe II: 
- Cada molécula de MHC consiste em uma fenda de ligação ao peptídeo extracelular, seguida de um 
domínio tipo imunoglobulina (Ig) e de domínios transmembrana e citoplasmático. 
- Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizados na e adjacentes à fenda 
de ligação ao peptídeo. 
- Os domínios tipo Ig não polimórficos das moléculas do MHC de classes I e II contêm sítios de ligação para 
as moléculas CD4 e CD8 da célula T, respectivamente. Dessa forma, as células T CD4 reconhecem moléculas 
do MHC classe II exibindo peptídeos, enquanto as células T CD8 reconhecem moléculas do MHC classe I 
com peptídeos ligados. 
ESTRUTURA DAS MOLÉCULAS DE MHC 
 
 
 
Complexo MHC-Peptídeo: 
- Cada molécula de MHC de classes I ou II tem uma única fenda de ligação ao peptídeo que liga somente 
um peptídeo de cada vez, entretanto cada molécula de MHC pode se ligar a muitos peptídeos diferentes. 
-Uma vez formados, os complexos peptídeo-MHC são estáveis e as constantes de dissociação cinética são 
indicativas de meias-vidas longas, que variam de horas a muitos dias. (essa taxa de dissociação 
extraordinariamente lenta das moléculas do MHC garante que a molécula de MHC, após adquirir um peptídeo, exiba 
esse peptídeo durante um tempo longo o suficiente para maximizar a probabilidade de que uma célula T em 
particular venha a encontrar o peptídeo que é capaz de reconhecer e, então, inicie uma resposta) 
- Como as APCs continuamente apresentam peptídeos derivados de todas as proteínas que encontram, 
apenas uma fração muito pequena de complexos peptídeo-MHC na superfície celular irá conter o mesmo 
peptídeo, ou seja, apenas um número muito pequeno de complexos peptídeo-MHC consegue ativar 
linfócitos T específicos. 
 
 
 
Vias de processamento e apresentação antigênica________________ 
As vias de processamento antigênico convertem 
antígenos proteicos, presentes no citoplasma ou 
internalizados a partir do ambiente extracelular, em 
peptídeos e carregam esses peptídeos em 
moléculas do MHC para exibição aos linfócitos T. 
As proteínas presentes no citosol degradadas pelos 
proteassomos para a produção de peptídeos 
associados ao MHC classe I, que são reconhecidos por linfócitos T CD8. Por outro lado, as proteínas 
ingeridas a partir do meio extracelular e aprisionadas em vesículas são degradadas em lisossomos para 
originar peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC classe II e reconhecidos pelas células TCD4. 
MHCI – Apresentação proteínas citosólicas: 
Os peptídeos associados ao MHC 
classe I são produzidos pela 
degradação proteassômica 
principalmente das proteínas 
microbianas presentes no citosol. Os 
peptídeos produzidos são 
transportados para o retículo 
endoplasmático (ER), onde se ligam a 
moléculas da classe I recém-
sintetizadas. 
A maioria dos antígenos de proteínas citosólicas é sintetizada dentro das células, alguns são injetados no 
citosol através mecanismos secretores bacterianos e outros são fagocitados e transportados de vesículas 
para o citosol. 
Os peptídeos gerados pelos proteassomos no 
citosol são translocados para dentro do RE, onde 
moléculas do MHC de classe I recém-sintetizadas 
estão disponíveis para ligação aos peptídeos. Essa 
distribuição é mediada por uma proteína localizada 
na membrana do RE chamada TAP (transportador 
associado ao processamento antigênico). Essa proteína 
TAP se associa com uma proteína chamada 
tapasina, que também tem afinidade por moléculas 
do MHC de classe I vazias recém-sintetizadas. Dessa 
forma, a tapasina aproxima o transportador TAP a 
um complexo contendo moléculas do MHC de classe I que aguardam a chegada de peptídeos. 
Os peptídeos que entram no RE via TAP, e também os peptídeos produzidos no RE (como os peptídeos 
sinalizadores oriundos da membrana ou proteínas secretadas) são frequentemente cortados até o 
tamanho apropriado para ligação do MHC. O peptídeo então é capaz de se ligar à fenda da molécula de 
classe I adjacente. Uma vez que as moléculas do MHC de classe I estejam carregadas com o peptídeo, 
perdem a afinidade pela tapasina, por isso o complexo peptídeo-classe I é liberado e consegue sair do RE 
e ser transportado para a superfície celular. 
Proteossomas → são grandes complexos enzimáticos 
multiproteicos com uma ampla faixa de atividade 
proteolítica, encontrados no citoplasma e núcleo da 
maioria das células. O proteassoma desempenha uma 
função de limpeza básica nas células degradando 
muitas proteínas danificadas ou mal dobradas. 
 
MHCII – apresentação proteínas extracelulares: 
MHCII = HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR 
A maioria dos peptídeos associados ao MHC de classe II derivam de proteínas internalizadas por APCs e 
degradadas enzimaticamente nos endossomos tardios e lisossomos dessas células. O MHC de classe II, 
juntamente com a cadeia invariante, é transportado para o endossomo para que os peptídeos antigênicos 
gerados nessas vesículas sejam, então, capazes de se ligar às moléculas de classe II. 
As proteínas que são marcadas como alvo para os 
lisossomos incluem as proteínas extracelulares 
capturadas por endocitose, pinocitose ou 
fagocitose; proteínas de superfície celular que 
estão sendo endocitadas e degradadas; e proteínas 
intracelulares que podem ser ligadas à membrana, 
vesiculares ou citosólicas, incluídas de modo 
rotineiro nos autofagolisossomos durante o 
processo de autofagia. 
 
As moléculas do MHC de classe II são sintetizadas no RE e transportadas para os endossomos com uma 
proteína associada, a cadeia invariante, que ocupa as fendas de ligação ao peptídeo das moléculas do MHC 
de classe II recém-sintetizadas. Como resultado, essas moléculas do MHC não podem se ligar e apresentar 
os peptídeos que encontram no RE (deixando-os se associar a moléculas de classe I). As moléculas do MHC de 
classe II são, então, transportadas em vesículas do RE os lisossomos. 
Dentro das vesículas 
endossômicas, a cadeia invariante 
se dissocia das moléculas do MHC 
de classe II via ação combinada de 
enzimas proteolíticas. As mesmas 
enzimas proteolíticas geradoras 
de peptídeos a partir das 
proteínas internalizadas também 
atuam na cadeia invariante, 
deixando apenas um 
remanescente, o CLIP, o qual se assenta na fenda de ligação ao peptídeo. O deslocamento do CLIP e sua 
substituição por um peptídeo antigênico de maior afinidade nos lisossomos ocorre por meio da ação de 
uma molécula chamada HLA-DM e os peptídeos derivados dos antígenos proteicos são, então, capazes de 
se ligar às fendas de ligação ao peptídeo das moléculas do MHC de classe II. A molécula HLA-DM também 
edita o repertório de peptídeos que são apresentados, favorecendo a exibição de peptídeos que se ligam a moléculas 
do MHC de classe II com alta afinidade. 
As moléculas do MHC classe II são estabilizadas pelos peptídeos ligados, e os complexos peptídeo-classe II 
estáveis são distribuídos para a superfícieda APC, onde são exibidos para o reconhecimento por células 
TCD4. 
RESUMINDO: Os peptídeos transportados para o interior do RE preferencialmente se ligam a moléculas do MHC 
classe I e não as de classe II, por dois motivos. Primeiro, as moléculas de classe I recém-sintetizadas são fixas ao 
complexo TAP e capturam peptídeos rapidamente, conforme os peptídeos vão sendo transportados para dentro do 
RE pela TAP. Em segundo lugar as fendas de ligação ao peptídeo das moléculas de classe II recém-sintetizadas no RE 
são bloqueadas pela cadeia invariante. 
 
Apresentação cruzada: 
A apresentação cruzada ou cross-priming ocorre quando células dendríticas capturam e fagocitam células 
infectadas por vírus ou células tumorais, e, em seguida, processam esses antígenos e os externalizam via 
MHC de classe I para os linfócitos TCD8. A apresentação cruzada permite que as DCs apresentem antígenos 
produzidos em outros tipos celulares, e exibam peptídeos derivados desses antígenos para serem 
reconhecidos pelas células T CD8, iniciando assim respostas imunes efetivas. O “normal” seria que esses 
antígenos fossem apresentados às células TCD4 via MHC de classe II, por serem oriundas de proteínas 
extracelulares internalizadas por uma APC. 
O processo de apresentação cruzada é importante para as respostas de célula TCD8 a vírus, outros 
microrganismos citosólicos e tumores. Esses microrganismos normalmente infectam células que não são 
DCs e as células tumorais surgem a partir de células que não são APCs. A defesa contra esses patógenos e 
tumores requer células TCD8, e a ativação destas células T é mais bem induzida pela apresentação 
antigênica feita pelas DCs. 
 
APRESENTAÇÃO CRUZADA 
 
 
Imunodominância de peptídeos: 
 
Um único antígeno é processado em vários 
peptídeos diferentes, e apenas alguns deles exibem 
características que lhes permitem se ligar às 
moléculas de MHC e, assim, induzir uma resposta 
imune – sendo que alguns induzem uma resposta 
maior do que outros. Esses epítopos que são mais 
facilmente reconhecidos pelo sistema imune são 
chamados de imunodominantes. 
O peptídeo pode ser imunodominante em razão da 
sua exposição privilegiada na superfície da molécula 
ou imunosilencioso se ele se apresentar escondido 
em razão de um desdobramento estérico. 
Esse princípio de imunodominância é utilizado para a produção de vacinas – uma vez que se é estudo qual 
o epítopo imunodiminante, ou seja, que induz uma melhor resposta imune.