Classificação de Distúrbios Genéticos

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CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS COM ETIOLOGIA GENÉTICA 
 
 Nessa seção é apresentada a divisão clássica dos distúrbios com etiologia genética e 
discute-se as contribuições relativas de fatores genéticos e ambientais nesses distúrbios; 
espera-se que ao final desse tópico o aluno seja capaz de justificar e apresentar hipóteses 
explicativas para fenômenos como variabilidade/heretogeneidade nas manifestações de 
doenças. 
 
 INTRODUÇÃO 
 Os genes"controlam"o funcionamento das células e conseqüentemente,o 
desempenho de órgãos e sistemas. Tudo o que somos estão nos nossos genes? Não, 
existem os fatores ambientais,capazes de moldar, transformar e/ou criar competências e 
desempenhos. Genes e fatores ambientais se somam, interagem entre si e resultam em 
fenótipos normais e anormais. Embora, em um primeiro momento, possa parecer exagero, é 
possível afirmar (e justificar) que na manifestação de todos os distúrbios de funcionamento 
de células, tecidos ou órgãos existe uma base genética1.Enquanto que para alguns casos 
essa base é muito pequena, para outros é a única causa da anormalidade. 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS GENÉTICOS 
Distúrbios Monogênicos ou Mendelianos 
Distúrbios Cromossômicos 
Distúrbios Multifatoriais 
Distúrbios com Herança Citoplasmática ou Materna 
Distúrbios de Células Somáticas 
 
 
 HERANÇAS MONOGÊNICAS 
 
 Em 1902, Garrod identificou o primeiro distúrbio com herança monogênica em 
humanos e vários outros erros inatos de metabolismo foram sendo identificados ao longo dos 
anos. Em 1966, Victor McKusick organiza a primeira publicação reunindo as 1500 desordens 
monogênicas identificadas até então. Essa publicação, denominada "Mendelian Inheritance in 
Man", vem sendo atualizada periodicamente e a décima primeira edição (1994) apresenta 
revisão sobre mais de 6.000 fenótipos mendelianos (a grande maioria distúrbios raros). 
 Os distúrbios monogênicos resultam em heredogramas típicos e a grande maioria tem 
freqüência populacional muito baixa. Dois distúrbios são exemplos clássicos de exceções em 
relação á raridade: a anemia falciforme que em populações africanas (África Equatorial) poder 
ter freqüência elevada e a fibrose cística em algumas populações européias. 
 
IMPORTANTE 
 
World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ 
 As informações da publicação "Mendelina Inheritance in Man" 
estão disponíveis na rede sob a denominação de Online Mendelian 
Inheritance in Man, OMIM (TM)1. 
 Atualmente essa publicação online está incorporada ao sistema 
ENTREZ do NCBI (National Center of Biotechnology Information), 
com links para o MEDLINE. O acesso a essas informações é livre e a 
atualização dos registros extremamente eficiente2. 
1. Referência completa: Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). McKusick-Nathans 
Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) and National Center 
for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, MD), 2000. 
2. Em setembro de 2002, as estatísticas do OMIM indicavam 13.921 entradas, sendo que 
10.339 são de locos estabelecidos, 1.145 são descrições de fenótipos (locos ainda não 
estabelecidos) e 2.437 são registros variados. 
 
 
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 ESPERANÇA PELA REDE 
 "Tenho uma filha, a Isadora, de nove anos de idade, que é portadora de osteogenesis imperfeita (OI). [...] Em 
maio de 1999, navegando pela Internet, meio que por acaso descobri, num desses sites de busca, uma página 
brasileira sobre a doença. a partir do momento em que acessei www.aguaforte.com/oi, a vida da minha família 
começou a mudar. 
Nesse site, além de todas as informações conhecidas sobre a OI, encontrei uma novidade: um link para o Shriners 
Hospital for Children, em Montreal, no Canadá, onde desde 1992 está se fazendo um tratamento pioneiro em crianças 
com OI com resultados bastante positivos. 
[...] decidimos, eu e minha esposa, por mera curiosidade, enviar um e-mail para o dr. Horácio Plotkin, um dos autores 
da pesquisa, expondo o caso da nossa filha. Para minha surpresa, exatos vinte minutos depois recebi uma mensagem 
de resposta do dr. Plotkin, colocando-se a disposição para novas informações. 
[...] hoje, aproximadamente 16 crianças, já estão recebendo no Brasil, esse mesmo tratamento, com base nas 
informações e no Protocolo que trouxemos do Canadá, em pelo menos quatro instituições [...] O mais intrigante 
dessa história é que nem mesmo renomados médicos brasileiros sabiam da existência dessa pesquisa e, não fosse a 
nossa insistência, talvez ela ainda demorasse a ser aplicada no Brasil. 
Hoje, nos sentimos gratificados em ver que uma despretensiosa navegação pela Internet acabou ajudando a abrir uma 
esperança para crianças brasileiras portadoras de OI [...] E, é claro, nos sentimos felizes em constatar a evidente 
melhora apresentada pela Isadora, após três aplicações do tratamento que descobrimos pela Internet. Depois de ter 
mais de 60 fraturas, pela primeira vez em sua vida ela está a nove meses sem quebrar nenhum osso, além de 
apresentar visíveis progressos em sua mobilidade 
Nunca imaginei que a Internet poderia me ajudar a tentar realizar o maior sonho da minha filha:andar. 
 (Esperança pela Rede; Moacir de Oliveira Filho, jornalista, fundador da Associação Brasileira de Osteogenesis 
Imperfeita). Fonte: Revista do Provão, 5:36-7, 2000(Brasília) 
 
 
ALTERAÇÕESCROMOSSÔMICAS 
 As anormalidades fenotípicas associadas ás alterações cromossômicas são 
resultado de excesso ou falta de genes. A síndrome de Down é um bom exemplo dessa 
situação: os indivíduos apresentam alterações fenotípicas não pela presença de formas 
alélicas modificadas (que resultariam em produção de proteínas anormais) mas pela simples 
existência de três cópias do cromossomo 21 (mesmo que todas as cópias contenham apenas 
alelos "normais"). 
 O número correto de cópias gênicas é tão importante para o desenvolvimento normal 
humano que a grande maioria das alterações cromossômicas está associada a modificações 
fenotípicas intensas e quanto maior o número de locos atingidos, tanto maior a probabilidade 
de interrupção espontânea da gestação (50% dos abortos espontâneos no primeiro trimestre, 
são fetos com alterações cromossômicas). 
 Em conjunto, a freqüência populacional das alterações cromossômicas é alta (7 em 
cada 1.000 nativivos) e esses distúrbios estão associados principalmente á malformações 
congênitas múltiplas e retardo mental. Embora o número de alterações cromossômicas 
possíveis seja muito grande (considerando alterações numéricas e estruturais), a maioria 
dessas alterações é esporádica, sem grande repetibilidade por decorrerem de "acidentes" 
(produção aleatória) e não transmissíveis para a próxima geração (por estarem associadas a 
abortos espontâneos ou alterações fenotípicas muito graves). Por esses motivos, o número de 
síndromes associadas á alterações cromossômicas é relativamente baixo - pouco mais de 60 
distúrbios descritos. 
 
 HERANÇAS MULTIFATORIAIS 
 A maioria dos distúrbios comuns na idade adulta é considerada herança multifatorial. 
Para esses distúrbios os efeitos das condições ambientais dos genes se somam para resultar 
no fenótipo do indivíduo. 
 A base genética desses distúrbios é complexa (vários locos com vários alelos) e 
embora exista a tendência de serem recorrentes dentro de família não é possível observa 
nos heredogramas os padrões de transmissão mendelianos típicos. Por isso, pode-se dizer 
que para distúrbios multifatoriais os genes NÃO DETERMINAM o aparecimento do distúrbio 
- APENAS CONFEREM UM GRAU MAIOR OU MENOR DE SUSCETIBILIDADE, RISCO 
OU PROPENSÃO EM RELAÇÃO AO DESENVOLVIMENTO DO DISTÚRBIO. A 
manifestação ou não dos distúrbios multifatoriais estará sempre na dependência das 
associações entre fatores ambientais e a base genética. 
 
DOENÇA DE FAMÍLIA (CLEA SIMON1) 
 “(...) Quando eu tinha seis anos,meu vi irmão setransformar de um simpático adolescente de 16 anos para 
um zumbi que fitava o espaço por horas. Dois anos mais tarde, eu vi minha irmã mais velha tornar-se cruel e 
barulhenta, gritando pelo que parecia ser horas. Eu era jovem demais para saber qualquer coisa sobre 
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esquizofrenia, mas sabia que alguma coisa estava terrivelmente errada. Como muitos com essa doença, nem meu 
irmão nem minha irmã encontraram tratamento satisfatório (...). E embora a conscientização do público em relação 
ás doenças mentais tenha se tornado um longo caminho em minha vida, é difícil não se sentir amaldiçoado pelas 
sombras que elas lançam. Por muito tempo em minha vida eu tentei acreditar que a loucura estava atrás de mim 
{no passado}. Afinal, meu irmão se suicidara a 15 anos atrás, quando eu ainda estava na faculdade e fiquei sem 
contato com minha irmã por quase 20 anos. Eles não habitam mais minha vida presente, mas a doença deles me 
persegue como um fantasma. Nesse ponto em minha vida, o fantasma assumiu uma nova forma terrível. Ele me 
persegue agora com a questão: poderei ter uma criança com esquizofrenia? Conversar com geneticistas não 
dissipou meus medos. Na verdade, eu logo compreendi que qualquer filho meu terá um risco aumentado de 
desenvolver essa doença que destruiu a vida de meus irmãos. Embora meu companheiro não tenha parentes com 
esquizofrenia, nossos filhos terão uma probabilidade oito vezes maior de ter essa doença do que qualquer outra 
pessoa. Mas, mesmo para as minhas crianças, a esquizofrenia não têm um risco muito alto - as chances vão de 3 
a 8 porcento. Na população em geral, a esquizofrenia ocorre em uma a cada cem pessoas. Vários cientistas me 
disseram que outros fatores - como o fato de meus dois irmãos terem a doença - poderiam aumentar o risco. Outro 
fator poderia ser a severidade dos casos - meus dois irmãos eram gravemente afetados e com doença 
incontrolável. Isso era tudo o que os cientistas podiam me oferecer. Diferente de algumas outras doenças 
hereditárias, os genes para esquizofrenia ainda não foram isolados, não há testes disponíveis. Tudo que podemos 
fornecer são nossas histórias familiares e tudo o que podemos receber como retorno são porcentagens. 
(...)Contudo, nós tentamos, desesperadamente, ler nossos futuros na pequena informação que temos. A genética 
das doenças mentais será melhor compreendida em 20 anos, dizem os pesquisadores, mas não há muitas 
chances do conhecimento atual ter aplicações práticas dentro dos próximos cinco anos - quando poderia ser útil 
para mim. Ao final, tenho que encarar o fato de que ninguém pode me dizer se um filho meu será saudável ou 
doente. E assim, o dilema permanece, particularmente para pessoas como eu, que carregam as memórias de seus 
irmãos ao mesmo tempo que sentem a pressão do avanço da idade. Nós não podemos esperar por pesquisas 
para obter respostas. Nós precisamos construir nossa paz - e nossas decisões - com o conhecimento que 
dispomos.” 
1(editora do Boston Globe e autora do livro autobiográfico “Mad House: growing up in the shadow of 
mentally ill siblings”.) 
 
HERANÇA CITOPLASMÁTICA OU MATERNA 
 As mitocôndrias do zigoto são exclusivamente maternas (herdadas junto com o 
citoplasma do gameta feminino). No processo de fecundação, em mamíferos, o 
espermatozóide passa para o citoplasma do ovócito com cabeça e cauda (Figura 1 ), mas 
as mitocôndrias da peça intermediária não "sobrevivem" e o futuro embrião não herda 
mitocôndrias paternas. 
O genoma mitocondrial é pequeno e codifica poucas proteínas, todas relacionadas com a 
cadeia de fosforilação oxidativa. Mutações nesses genes podem comprometer o funcionamento 
de tecidos e órgãos, por reduzir o aporte de energia para o funcionamento e a sobrevivência 
celular. Porém, se as mitocôndrias estão funcionando de modo correto, efetivamente elas não 
serão responsáveis por fenótipos reconhecíveis (morfoanatômicos ou bioquímicos). A nível 
molecular porém, o genoma mitocondrial pode ser usado para determinar a origem 
(ascendência) dos indivíduos dentro de populações, estabelecendo relações de parentesco 
através da linhagem materna. 
 A herança de mutações mitocondriais não pode ser considerada como "um caso 
especial" dentro da herança mendeliana pois tem padrão totalmente diverso de transmissão. 
As heredopatias mitocondriais são transmitidas apenas pelas mulheres e as mitocôndrias com 
genes anormais são transferidas para todos os filhos (sexo masculino e feminino). 
 
DISTÚRBIOS DE CÉLULAS SOMÁTICAS 
As células somáticas acumulam, ao longo da vida, mutações em vários locos gênicos. A 
presença dessas mutações, na maioria das vezes, não pode ser percebida pois as alterações 
ocorrem em genes que não se expressam na célula mutante. Desse modo, várias linhagens 
celulares diferentes surgem por mutação somática mas poucas podem ser detectadas. Um 
exemplo de linhagem celular modificada que pode ser facilmente de ser observada é a que 
constitui as manchas de pele que tendem a aumentar em número a medida que envelhecemos. 
Outros tipos de mutações somáticas podem ser percebidos por modificarem o 
funcionamento das células e causarem distúrbios. Mutações nas células do sistema 
imunológico, por exemplo, estão associadas ao desenvolvimento de doenças auto-imunes e 
alterações nos genes que controlam o ciclo celular são a origem para o câncer. 
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