Latenciação na Química Medicinal

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FACULDADE UNINASSAU 
CURSO DE GRADUAÇÃO FARMÁCIA 
DISCIPLINA QUÍMICA MEDICINAL APLICADA 
 
 
 
Latenciação no planejamento de fármacos 
Marcelo Matos de Freitas Filho. Portador da matrícula: 01305180 
 
 Aluno de Farmácia, Centro universitário Maurício de Nassau, Av. Aguanambi, 251 - José 
Bonifacio, Fortaleza - CE, 60055-400. 
 
RESUMO. Durante séculos, a humanidade aprimorou sua medicina, através do surgimento de novas técnicas 
advindas de diversos estudos, uma das ciências que maior contribuiu para esse resultado, foi a farmacologia. 
Através da farmacocinética e a farmacodinâmica, os pesquisadores foram capazes de compreender como 
atuam os princípios ativos medicinais, o que eles podem fazer com um organismo vivo e como o organismo 
pode reagir a estes. Já no século XIX, a ciência farmacológica foi contemplada com o surgimento de uma nova 
técnica revolucionária, que teria como objetivo otimizar as propriedades físico-químicas de um fármaco, 
através, de um processo de transformação que o leva do estado inativo para “ativo”, in vivo. Tal descoberta 
passou a ser chamada de latenciação, e logo deu origem a diversas linhas de fármacos conhecidos como 
prófármacos. Os fundamentos por trás desse método, foi discutido nesse trabalho, usando como base os 
princípios da química medicinal. 
SUMMARY. For centuries, humanity improved its medicine, through the emergence of new techniques arising from 
various studies, one of the sciences that most contributed to this result was pharmacology. Through 
pharmacokinetics and pharmacodynamics, researchers were able to understand how active medicinal principles act, 
what they can do to a living organism and how the organism can react to them. In the nineteenth century, 
pharmacological science was contemplated with the emergence of a new revolutionary technique, which would aim 
to optimize the physicochemical properties of a drug, through a transformation process that takes it from inactive to 
"active", in vivo. This discovery came to be called latency, and soon gave rise to several lines of drugs known as 
prodrugs. The fundamentals behind this method was discussed in this work, using as a basis the principles of 
medicinal chemistry. 
PALAVRAS-CHAVE: Latenciação, Pró-fármaco, farmacologia, Fármaco inativo. KEY 
WORDS: Latency, Pro-drug, Pharmacology, Inactive drug. 
 
 
 
INTRODUÇÃO 
Os fármacos expressam seus efeitos terapêuticos, uma vez que, alcançam seu sítio de 
ação. Para que isso ocorra, o medicamento geralmente precisa percorrer um longo 
caminho pelo organismo. Durante seu trajeto, a droga enfrenta diversos percalços, como 
por exemplo: PH, barreiras, irrigação dos tecidos, proteínas plasmáticas, excreção entre 
outros. Porém, as pesquisas científicas levam a acreditar que a capacidade de um fármaco 
de atravessar regiões ricas em água ou lipídios é uma das principais adversidades a ser 
combatida. 
 
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Para que um fármaco possa desempenhar seu papel com maior efetividade, é necessário 
atentar-se as propriedades físico-químicas presentes na droga, uma vez que, essas 
características possuem a capacidade de afetar toda as propriedades farmacocinéticas do 
medicamento, como também, influenciar na farmacodinâmica. Entre as propriedades que 
exigem maior atenção, temos a lipossolubilidade e a hidrossolubilidade. 
A hidrossolubilidade consiste na capacidade de uma molécula, dissolver-se em água. para 
que haja solubilização entre duas substâncias é preciso que as duas tenham interações 
intermoleculares de mesmo caráter. Desse modo, para que se tenha uma substância 
quimicamente hidrossolúvel, ela precisa possuir polaridade podendo então interagir com 
a água. Essa característica favorece a permeabilidade em membranas plasmática, o que 
pode ser um benefício para os fármacos. 
Em contraponto, temos a lipossolubilidade, que define a capacidade de uma molécula de 
se dissolver em regiões lipídicas, ou seja, moléculas mais apolares. Para um fármaco, 
possuir certo grau de lipossolubilidade, é interessante para garantir que a substância seja 
bem absorvida. Porém, quando presente de forma excessiva acaba por prejudicar a 
distribuição, e logo a absorção da droga no local alvo. Pois, será aumentado o acúmulo 
da substância em algumas regiões, como o tecido adiposo, limitando assim, seu alcance. 
É necessário atentar-se, que assim como citado anteriormente, as características lipofílicas 
ou hidrofóbicas não são as únicas características com capacidade de influenciar a 
distribuição e absorção de uma droga. Tendo em vista esses pontos, os estudos 
físicoquímicos dos fármacos, levou aos pesquisadores a descobertas, que vieram garantir 
vantagens aos medicamentos nos seus processos farmacocinéticos, entre uma delas, temos 
a latenciação. 
Idealizada em 1959, por um pesquisador chamado Harper, o termo latenciação, consiste 
da transformação de um fármaco em um meio de transporte inativo, que na presença de 
um organismo vivo, por meio de reações químicas ou enzimáticas, acaba por 
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disponibilizar o princípio ativo no devido local de ação planejado ou pelo menos, próximo 
a ele. Essa metodologia vem sendo comumente realizada em grupos funcionais como 
álcoois, uma vez que, eles se regeneram in vivo por via química ou enzimática, quando 
convertidos em ésteres, o que tem se demostrado um sucesso. 
O termo pró-fármaco, comumente conhecido hoje, que advêm do processo de latenciação, 
só surge anos depois, em 1958, por Adrien Albert, que criou o termo com a intenção de 
definir qualquer composto, que sofre biotransformação antes de exibir seus efeitos 
farmacológicos. Porém, esse método só se torna viável por volta de 1970, quando os 
pesquisadores possuem maiores estudos sobre os locais de atuação do fármaco nos 
organismos e sua farmacocinética. 
 
METODOLOGIA 
A estratégia empregada para otimizar as propriedades farmacocinéticas no processo de 
latenciação, origina-se na “soma” de um composto Bioativo (representado por A na figura 
1) mais uma unidade de transporte (representada por Y na figura 1). A síntese gerada pela 
junção desses dois elementos resulta no pró-fármaco como demonstrado na figura 1. 
 
 
 
 
Figura 1. Metodologia da latenciação de fármacos. 
 
Em determinado momento, ocorre ação metabólica que irá converter o produto sintetizado 
da junção, novamente em sua forma ativa original. A forma mais comum de conversão 
metabólica é a hidrólise, sendo que o processo de latenciação tipicamente envolve a álcoois 
e ácidos carboxílicos, de modo a se obter ésteres sensíveis a ação das esterases que são 
amplamente distribuídas no plasma em outros tecidos 
 
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Os pró-fármacos carreadores são um bom exemplo do resultado do processo de latenciação. 
Normalmente, são ativadas por hidrólise metabólicas, de forma que a bioativação envolve a 
clivagem da estrutura do pró-fármaco. O enalapril é um exemplo pró-fármaco carreador 
clássico, como demonstrado ilustrativamente na figura 2, uma vez que surgiu a partir de 
enalaprilato, medicamento desenvolvido para o tratamento de hipertensão, que dispunha de 
uma baixa disponibilidade. Dessa forma, a aplicação da estratégia de latenciação permitiu a 
obtenção do Éster enalapril. A substituição do grupo carboxila, ionizável e polar, pelo grupo 
éster do enalapril, contribuiu para o aumento do caráter hidrofóbico e consequentemente 
favorece seu perfil de absorção oral. 
O grupo carboxila do enalaprilato no entanto, é um grupo farmacofórico, sua modificação 
implicou na perca da atividade. Porém, a atividade é retomada com a hidrólise metabólica 
do éster do enalapril,após a absorção. Em parte já na primeira passagem pelo fígado com a 
formação de enalaprilato e etanol (corresponde a unidade de transporte do enalapril). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Figura 2. Transformação de enalaprilato em enalapril -Direitos autorais reservados a Química farmacêutica & medicinal em: 
https://www.youtube.com/watch?v=3CTT0U-1V7U. 
 
 RESULTADOS E DISCURSSÃO 
Depois de décadas de pesquisas, o processo de latenciação desenvolveu fármacos que 
possuíam cada vez mais tecnologia, foi possível resolver diversos problemas farmacológicos, 
como: toxicidade, instabilidade, baixa biodisponibilidade, falta de seletividade, e entre 
outros. 
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Em 1984, como consequência do surgimento de variados pró-fármacos, se fez necessário a 
criação de uma classificação, que os dividiu em alguns grupos, conhecidos por pró- fármacos 
clássicos, bioprecursores, mistos e fármacos dirigidos. Wermuth criou as classificações 
levando em consideração algumas de suas especificidades, entre elas, a forma de transporte. 
Entre os pró-fármacos clássicos temos aqueles, que se dispõem a gerar alguma alteração na 
farmacocinética (figura 3), os que auxiliam na farmacocinética (figura 4) e por fim, os que 
promovem aumento da seletividade (figura 5), diminuindo a toxicidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 3. 4. 5. 17-b-estradiol , a-tocoferol, acetil-L-g-glutamilsulfametoxazol -Direitos autorais reservados a Chung, Man Chin e Ferreira, Elizabeth Igne 
disponível em: <https://doi.org/10.1590/S0100-40421999000100014>. Epub 11 Set 2000. ISSN 1678-7064. https://doi.org/10.1590/S0100-
40421999000100014 
 
 
Os pró-fármacos biopercusores, em contraponto aos clássicos, não possuem transportador. 
Origina-se por meio de modificações moleculares, que geram produtos modificados, que 
após sofrer metabolização, comumente pelo sistema de redox celular, geram um metabolito 
farmacêutico ativo. Como exemplo, se tem o N-alquilaminobenzofenona (figura 6), uma vez 
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que, se faz crucial a clivação do anel, para gerar o derivado benzodiazepínico correspondente 
(figura 7). 
 
 
 
 
Figura 6. Conversão in vivo de N-alquilaminobenzofenona em derivados benzodiazepínicos - Direitos autorais reservados a Chung, Man Chin e Ferreira, 
Elizabeth Igne disponível em: <https://doi.org/10.1590/S0100-40421999000100014>. Epub 11 Set 2000. ISSN 1678-7064. https://doi.org/10.1590/S0100-
40421999000100014 
 
Existem também alguns pró-fármacos que possuem características clássicas, como também, 
bioprecursoras, estes por sua vez, são denominados os mistos. Um dos exemplos mais 
comuns são os ésteres da trigonelina como transportadores dos fármacos de ação central 
(figura 7), uma vez que, passam pelo processo de rebox celular após atravessar a barreira 
hemato encefálica e depois da clivagem por hidrólise, acaba por liberar o fármaco. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura 6. Esquema de CDS-SNC- Direitos autorais reservados a Chung, Man Chin e Ferreira, Elizabeth Igne disponível 
em: <https://doi.org/10.1590/S0100-40421999000100014>. Epub 11 Set 2000. ISSN 1678-7064. https://doi.org/10.1590/S0100-40421999000100014 
 
O último tipo de pró-fármaco dirigido, possuem um tipo especial de transporte, pois seu 
transportador, possuem a capacidade de levar a molécula até então inativa, até seu sítio de 
ligação de forma seletiva evitando toxicidade por ação do fármaco em outros receptores. 
 
CONCLUSÃO 
A latenciação tem se mostrado uma técnica muito eficaz, que ao longo dos anos gerou 
melhoria nos estudos de planejamento molecular para desenvolvimento de fármacos mais 
“inteligentes”, como também, ofereceu a indústria farmacêutica, formas de reaproveitas 
fármacos que caiam em desuso por apresentas desvantagens farmacológicas, agora 
corrigidas, pela proposta dos pró-fármacos. Gerando assim, vantagens não apenas 
farmacocinéticas, mas também, práticas e econômicas para o mercado. 
 
 
Referências: 
Chung, Man-Chin et al. Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacos. 
Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas [online]. 2005, v. 41, n. 2 [Acessado 29 
Setembro 2021] , pp. 155-180. Disponível em: <https://doi.org/10.1590/S1516- 
93322005000200004>. Epub 06 Mar 2006. ISSN 1516-9332. 
https://doi.org/10.1590/S1516-93322005000200004. 
 
Chung, Man Chin e Ferreira, Elizabeth IgneO processo de latenciação no planejamento 
de fármacos. Química Nova [online]. 1999, v. 22, n. 1 [Acessado 29 Setembro 2021] , pp. 
75-84. Disponível em: <https://doi.org/10.1590/S0100-40421999000100014>. Epub 11 
Set 2000. ISSN 1678-7064. https://doi.org/10.1590/S0100-40421999000100014. 
 
Atkins, P.W., Jones, L., Princípios de química: questionando a vida moderna e o meio 
ambiente 5ª ed., Porto Alegre: Ed. Bookman, 2012. Usberco J., Salvador E., Química 
Geral, 12ª.ed., São Paulo: Saraiva, 2006. 
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GROVE, J. I.; SEARLE, P. F.; WEEDON, S. J.; GREEN, N. K.; MCNEISH, I. A.; KERR, D. J. 
GÜIDO, R. V. C.; FERREIRA, E. I.; NASSUTE, J. C.; VARANDA, E. A.; CHUNG, M. C. 
Diminuição da atividade mutagênica do pró-fármaco NFOH-121 em relação ao nitrofural 
(nitrofurazona). Rev. Ciên. Farm., v. 22, p. 319-333, 2001. 
 
Chung, Man-Chin et al. Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacos. Revista 
Brasileira de Ciências Farmacêuticas [online]. 2005, v. 41, n. 2 [Acessado 1 Outubro 2021] , 
pp. 155-180. Disponível em: <https://doi.org/10.1590/S1516-93322005000200004>. Epub 
06 Mar 2006. ISSN 1516-9332. https://doi.org/10.1590/S1516-93322005000200004.
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