Farmacologia I - Farmacodinâmica

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Farmacodinâmica
· Estudo dos efeitos do fármaco sobre o corpo 
· Estuda a maneira como os fármacos influenciam os processos do organismo pela sua interação com proteínas-alvo (receptores) 
· Relação dose-resposta gradual 
· Potência (EC50) – concentração em que ele produz 50% de sua resposta máxima. 
· Eficácia (Emáx) – resposta máxima produzida pelo fármaco.
· Relações dose-resposta quantais
· ED50: dose efetiva mediana – Efetividade (Dose que 50% dos indivíduos respondem ao fármaco)
· TD50: dose tóxica mediana – Toxicidade (Dose que 50% dos indivíduos exibem resposta tóxica)
· LD50: dose letal mediana - letalidade (Dose que 50% dos indivíduos morrem)
· Interação fármaco-receptor 
· Agonistas: fármacos que se ligam a receptores fisiológicos e simulam efeitos de compostos reguladores endógenos. 
· Agonistas totais: eficácia de 100% ou o suficiente para produzir resposta tecidual máxima. 
· Agonistas parciais: níveis intermediários de eficácia, mesmo quando ocupam 100% dos receptores (resposta submáxima)
· Agonista inverso: agente capaz de se ligar ao mesmo receptor que um agonista, mas induzindo uma resposta farmacológica oposta. 
· Antagonistas: uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não exerce nenhum efeito na ausência do agonista. 
· Antagonista receptor 
· Liga-se ao sítio ativo (sítio de ligação do agonista) ou a um sítio alostérico de um receptor. 
· A ligação do antagonista ao sítio ativo impede a ligação do agonista ao receptor – antagonista competitivo (bloqueador) 
· Ligação do antagonista a um sítio alostérico altera a Kd para a ligação do agonista ou impede a mudança de conformação necessária para a ativação do receptor – antagonista não competitivo
· Antagonistas sem receptores 
· não se liga ao receptor do agonista 
· inibe a capacidade do agonista de iniciar uma resposta 
· Antagonismo químico: refere à situação incomum em que as duas substâncias se combinam em solução, de modo que o efeito do fármaco é perdido.
· Antagonismo farmacocinético: o antagonista reduz efetivamente a concentração da substância ativa em seu local de ação. Ex.: fernobarbirtal que acelera o metabolismo hepático da varfarina aumentando a sua velocidade de degradação e consequente redução do efeito anticoagulante.
· Antagonista Fisiológico: quando o antagonista e um agonista agem em um sistema de receptores diferentes, no qual produz efeitos fisiológicos opostos àqueles produzidos pelo agonista inicial. Exemplo: Histamina (vasodilatador) é antagonista fisiológico da Adrenalina (vasoconstritor).
· Dessensibilização: ocorre em alguns receptores quando expostos excessivamente a um agonista. Há uma diminuição do número de receptores. 
· Fenômeno passageiro.
· O que deve ser feito? suspensão do agonista 
· Hipersensibilização: aumento do número dos receptores devido a administração crônica de um antagonista.
· Medicamento não pode ser suspenso abruptamente. 
· O que fazer? retirada gradual do medicamento.
· Taquifilaxia: a administração repetida da mesma dose de um fármaco resulta em redução do efeito deste com o decorrer do tempo. (consideravelmente rápida)
· Tolerância: a administração repetida, contínua ou crônica de um fármaco ou sempre a uma mesma dose, diminuem progressivamente a intensidade dos efeitos – dias ou semanas. 
· Receptor ou alvo farmacológico 
· Macromolécula (ou um complexo molecular) com o qual o fármaco interage para produzir uma resposta celular (ou uma alteração da função celular.
· Proteínas: principais receptores farmacológicos 
· Receptores de ligantes reguladores endógenos – Receptores fisiológicos - altamente seletivos 
· Outros componentes celulares, DNA 
· Aceptor: não causam diretamente qualquer alteração na resposta bioquímica ou fisiológica. 
· Podem alterar a farmacocinética
· Receptores transmembranas
· Canais iônicos 
· Proteínas formadas de subunidades dispostas em torno de um poro central
· Permitem, quando o canal está ativado, a transferência de íons.
· Assumem a função de recepção de sinal e de efetor
· Transmissão rápida
· Resposta eletrofisiológica (alteração no valor do potencial da membrana)
· Receptores nicotínico, ácido gama-aminobutírico (GABAA), de glutamato
· Receptores ligados a canais iônicos
· Bloqueadores - bloqueiam fisicamente o canal pela molécula da droga (antagonistas). 
· Ex: Anestésicos locais bloqueiam canais de sódio, levando a alterações na voltagem da membrana —> bloqueiam a propagação do impulso nervoso 
· Permeabilidade bloqueada. 
· Moduladores: probabilidade de abertura aumentada/diminuída.
· Receptores acoplados à proteína G
· classe de receptores mais abundante 
· promovem apenas o reconhecimento do sinal químico 
· o receptor para induzir uma resposta tem que transferir a informação para uma 
· proteína de transdução 
· Moléculas transportadoras 
· Proteínas transportadoras necessárias para moléculas muito polares insuficientemente lipossolúveis para penetrar nas membranas lipídicas. Exemplo: transporte de glicose, aminoácidos, íons sódio e cálcio para fora da célula, neurotransmissores pelos terminais nervosos (5- HT).
· Algumas drogas podem bloquear o sistema de transporte. 
· Exemplos: 
· Diuréticos de alça —> Transporte de Na+/K+/2Cl-. 
· Glicosídeos cardíacos —> bomba de sódio e potássio.
Receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos 
· Modificam proteínas pela adição oi remoção de grupos fosfatos de resíduos de AA específicos 
· estimula a montagem de um complexo de sinalização intracelular 
· Receptores intracelulares 
· Os ligantes devem penetrar nas células 
· Substâncias lipofílicas 
· hormônios esteróides, hormônios tiroideanos, vit D, ac. Retinóico
· Controlam a transcrição gênica 
· Os efeitos são produzidos em consequência da síntese alterada de proteínas 
· Início lento.
Exemplos:
· Varfarina tem como alvo a epóxido redutase da vitamina K, enzima citosólica
· envolvida na modificação pós-translacional de resíduos de glutamato em fatores de coagulação
· Hormônios esteroides: exerce suas funções mediante ligação a fatores de transcrição em citoplasma ou núcleo
· Receptores extracelulares 
· Seus sítios ativos estão localizados fora da membrana plasmática
· Exs.: Enzima Conversora de Angiotensina (ECA); acetilcolinesterase
· Receptores de adesão da superfície celular 
· Provocam a interação entre a células
· Mediada por pares de receptores de adesão 
· Regulada por mediadores intracelulares
· Envolvidos na resposta inflamatória
· Integrinas: inibidores desses receptores