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HIPOGLICEMINATES Professora Cristiane Paiva Tratamento diabete • Sulfoniluréias • Glinidas • Biguanidas (me3ormina) • Tiazolidinedionas • Agonistas dos receptores GLP-1 • Inibidores da DPP-4 • Inibidores da SGLT2 • Inibidores da α-glicosidase • Análogos da amilina • Sequestradores de ácidos biliares Aumentam a secreção pancreática de insulina Atrasam a absorção de carboidratos no TGI Diminuem a produção hepá9ca de glicose Efeito das incre9nas sobre ape9te, insulina e TGI Promovem a glicosúria TRATAMENTO DO DM2 Hipoglicemiantes orais Nova classe de Hipoglicemiantes orais Aumentam a utilização periférica da glicose Aumentam os efeitos do GLP-1 Diminuem o esvaziamento gástrico e o ape9te Impendem a absorção de Ác biliares (Hipolipemiantes) GLP-1: Glucagon like peptide TRATAMENTO Figura 29.14 – Resumo dos Mecanismo dos An8diabé8cos orais. Pág. 263 - Farmacologia: texto e atlas Somente quando as alterações no es0lo de vida não são suficientes na correção da concentração de glicose, é indicado o uso dos hipoglicemiantes orais ü METFORMINA, GLIFAGE® - PRIMEIRA ESCOLHA DM2 (Monoterapia ou em associação) • MECANISMO DE AÇÃO: Sensibilizador à insulina. - Reduz a produção de glicose hepá3ca; ↓ Síntese de ácidos graxos e colesterol - Aumenta a captação e uSlização de glicose no músculo esqueléSco è Reduz a resistência à insulina; ↑ translocação de GLUT- 4 - Reduz a absorção intesSnal de glicose; - Reduz LDL è ideal para diminuir o risco global de DCV; • VANTAGENS: - Menos hipoglicemia (Ela não aumenta a liberação de insulina e, por isso, não promove hiperinsulinemia). - Reduz o peso corporal e níveis séricos de lipídios (Benéfico para pacientes obesos). BIGUANIDAS ü METFORMINA • FARMACOCINÉTICA: - Absorção intesSno delgado – Via oral - Biodisponibilidade de 70 a 80%; não se liga a proteínas plasmáScas - T ½ plasmáSca 4 a 5h - Excretado inalterado na urina • FEITOS ADVERSOS IMPORTANTES: • Frequentes: GastrintesSnais /relacionados com a dose − Diarreia, flatulência, náuseas, anorexia, desconforto abdominal − Normalmente, transitórios è Paciência e esperar 1-2 semanas • Raro, mas grave: Acidose láSca (hipoperfusão tecidual) • CONTRAINDICAÇÃO: - Gravidez, Insuficiências renal / hepáSca / cardíaca / respiratória; Redução da absorção de VIT B12 BIGUANIDAS SULFONILURÉIAS: GLIBENCLAMIDA, GLIPIZIDA E GLIMEPIRIDA • MECANISMO DE AÇÃO: - EsSmulam a secreção de insulina das células β do pâncreas mimeSzando o mecanismo de liberação endógeno: Inibe o efluxo de íons de potássio - Além disso, eles também podem diminuir a produção de glicose pelo qgado e aumentar a sensibilidade periférica à insulina - Redução da A1C: 1,5-2% • FARMACOCINÉTICA: - Absorção no TGI por via oral (Redução da absorção na presença de alimento) - Distribuição: Ligação a albumina (90-99%) à Interações - Metabolismo hepáSco (P450) - Excreção de metabólitos na urina - Duração de ação varia de 12 a 24 horas. • CONTRAINDICAÇÃO: - Insuficiência hepáSca e renal Sulfoniluréias (Secretagogos de insulina) Mecanismo de ação: SULFONILURÉIAS • CLORPROPAMIDA de 1ª geração (anSga); • Duração muito longa e eliminação pela urina è Crises hipoglicêmicas graves, insuficiência renal (internar sempre) • GLIBENCLAMIDA, GLIPIZIDA: 2ª geração • GLIMEPIRIDA, GLICAZIDA: 3ª geração • Equivalentes na ação hipoglicemiante; mais afinidade ao receptor, logo uso de menor dose • Diferenças de farmacocinéSca: maior tempo de ação • Glimepirida pode ser tomado em tomada única diária. • Diferença na ação dos receptores: não agem nos receptores cardíacos • São eficazes, seguras e baratas e, associados a mewormina, consStuem o principal tratamento do DM2 • EFEITOS ADVERSOS - HIPOGLICEMIA: ↓ 60-70 mg/dL glicemia de jejum. Pode levar ao coma - Hiperinsulinemia - Relacionada com a duração do medicamento è pior com a Clorpropamida. - EsSmulam o apeSte è Ganho de peso è Cuidado em obesos - Menos comuns: rash cutâneo; náuseas, vômitos, icterícia • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: - ↑ efeito Hipoglicemiante: fármacos que diminuem metabolismo hepáSco - ↓ do efeito: Fármacos que aumentam metabolismo HepáSco ou excreção renal - Digoxina: podem aumentar a biotransformação da digoxina (ajuste de dose) - β-bloqueadores: diminuem a liberação de insulina - Etanol: reações Spo dissulfiram SULFONILURÉIAS Sulfoniluréias (Secretagogos de insulina) Efeitos adversos: - Hipoglicemia - Hepatotoxicidade e icterícia colestá;ca com clorpropamida - Ganho de peso - Vômito e náuseas MEGLITINIDA: REPAGLINIDA E NATEGLINIDA • MECANISMO DE AÇÃO: - Es0mulam a liberação de insulina pela célula β pancreá0ca: Inibe o efluxo de íons de potássio (sí0o diferente das sulfoniluréias) - Redução da A1c: 1 – 1,5% • VANTAGENS: - Baixo risco de hipoglicemia: ↓ 20-30 mg/dL glicemia de jejum - Início e término de ação muito rápidas (início 1 hora e término 3 horas) - Estes fármacos podem ser usados em pacientes com insuficiência renal e em idosos. à Elas são par0cularmente eficazes na liberação precoce de insulina que ocorre depois da refeição e, assim, podem ser ingeridas logo antes da refeição: - Indicadas para uso no controle da glicose pós-prandial São contraindicadas em associação às Sulfonilureias devido à sobreposição dos mecanismos de ação e com a Genfibrozila (fármaco an0-hiperlipemiante) por aumentar seu efeito. • REPAGLINIDA (Prandin®, NovoNorm®) ü FARMACOCINÉTICA: • Rapidamente absorvido pelo TGI • T1/2 plasmáSca: 30 min • Uso pré-prandial em múlSplas doses (3vezes/dia) • Metabolismo hepá3co (CYP 3A4) a derivados inaSvos e renal (10%) – cautela insuficiência hepáSca e renal • Administrada junto com as principais refeições; • A dose máxima diária total não deve exceder 16 mg. MEGLITINIDA: REPAGLINIDA E NATEGLINIDA • NATEGLINIDA (Starlix®) ü FARMACOCINÉTICA: • Rápida absorção pelo TGI • Uso pré-prandial em múlSplas doses (3vez/dia) • Metabolismo 100% hepá3co: CYP2C9 70%; CYP3A4 30% -cautela em pacientes com insuficiência hepáSca • Efeito rápido de ↓ glicemia pós-prandial; mas menos duradouro • Imediatamente (1 -10 min) antes das refeições • A dose máxima diária total não deve exceder 360mg. MEGLITINIDA: REPAGLINIDA E NATEGLINIDA TIAZOLIDINADIONAS: PIOGLITAZONA E ROSIGLITAZONA ü MECANISMO DE AÇÃO: Agonistas dos receptores nucleares PPAR-γ. • Regula a transcrição de genes envolvidos no metabolismo dos ácidos graxos e glicose • Tecido adiposo > musculo esquelético, cardíaco e liso e céls β aceleram o processo de transcrição para: Expressão de proteínas GLUT-4: aumento da captação de glicose no músculo e tecido adiposo Sensibilizadores de insulina Na diferenciação de adipócitos Diminuem a resistência a insulina PPARγ: receptores a4vadores da proliferação de peroxissomos *Redução dos Triglicerídeos e ↑ HDL TIAZOLIDINADIONAS: PIOGLITAZONA E ROSIGLITAZONA • ROSIGLITAZONA e PIOGLITAZONA (Fármaco de 2ª ou 3ª escolha para o DM2) ü FARMACOCINÉTICA: • Absorção por via oral em 2-3 h, biodisponibilidade não é afetada por alimento • Metabolismo hepá3co (indutores enzimá3cos) – interromper quando doença hepáSca • Reduz a 1Ac 0,5-1,4 % e 30-60 mg/dL G jejum ü EFEITOS ADVERSOS • Ganho de peso e retenção hídrica è Cuidados na ICC e pacientes obesos • Discreta redução do hematócrito • Houve sérios problemas hepáScos com as primeiras uSlizadas (Troglitazona, já reSrada) è vigiar a função hepáSca no início • Rosiglitazona (↑ LDL-C e os triglicerídeos) = Efeitos Adversos cardíacos (DesconSnuada) • Risco de fraturas ósseas em mulheres – observar se osteoporose antes do inicio do tratamento ü CONTRAINDICAÇÃO: Gravidez, Lactantes, Insuficiências hepáSca / cardíaca / respiratória AGONISTAS DO GLP-1 MIMÉTICOS DAS INCRETINAS: EXENATIDA, LIXISENATIDA E LIRAGLUTIDA Redução de 0,8-1,2% da A1c e 30 mg/dL da glicemia de jejum ü MECANISMO DE AÇÃO: Necessita de níveis elevados de glicose Estes fármacos melhoram a secreção de insulina dependente de glicose, retardam o esvaziamento gástrico, reduzem o apeSte, diminuem a secreção pós-prandialde glucagon e promovem a proliferação de células β. AGONISTAS DO GLP-1 MIMÉTICOS DAS INCRETINAS • EXENATIDA: aprovado no Brasil para DM2 ü FARMACOCINÉTICA: • Administrado por via SC 2 vez/dia antes das refeições – Cmax 2h • ou 1vez /semana (formulação liberação prolongada) • Caneta injetora 5-10 µg • Rapidamente absorvido, t ½ plasmáSca de 2-3h • Não é metabolizado pelas DPP4- longa duração; não causa hipoglicemia. • monoterapia ou em associação com mewormina, sulfoniluréias ou TZD • perda de peso 2-4 kg • Depuração por filtração glomerular, proteólise tubular e mínima reabsorção 5 agonistas do GLP1 já foram aprovados Indicação: paciente obeso em monoterapia ou em combinação de agentes orais com HbA1c > 7% AGONISTAS DO GLP-1 MIMÉTICOS DAS INCRETINAS ü LIRAGLUTIDA (Victoza, Saxenda): única aprovada para monoterapia de DM2 e perda de peso Modificação estrutural: ação longa, possibilitando a ligação à albumina plasmáSca ↑ a t1/2 extensa - 1vez/dia • Reduz a A1c 30% mais que a exenaSda • SC 1 vez/dia; níveis máximos 8-12h; Caneta injetora 0,6-1,8 mg • Uso como terapia adjuvante para DM2 com agentes orais e com insulina. • Estudos sugerem redução de risco CV, IM, AVE em pacientes com DM2 ü SEMAGLUTIDA (Ozempic) : • São dois componentes de GLP-1 associados, impedindo a ação da DPP-4 • Administrada SC 1 dose/semanal; T1/2 5-7 dias • Caneta injetora 30 ou 50 mg após reconsStuição ü LIXISENATIDA: T1/2 3 a 4hs grau significaSvo de depuração renal AGONISTAS DO GLP-1 MIMÉTICOS DAS INCRETINAS ü EFEITOS ADVERSOS: • Náuseas, vômitos, diarreia, consSpação ü INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: • Alteram a farmacocinéSca dos fármacos: contracepSvos orais e anSbióScos • Hipoglicemia se associado com sulfoniluréias ü CONTRAINDICAÇÕES: • ExenaSda e lixisenaSda: não indicado para pacientes com insuficiência renal (clearence <30mL/min) • Pacientes com carcinoma de Sreoide GLP-1 é expresso por céls C • PancreaSte INIBIDORES DE DPP-4: ALOGLIPTINA, LINAGLIPTINA, SAXAGLIPTINA E SITAGLIPTINA Estes fármacos inibem a enzima dipep8dilpep8dase-4 (DPP-4), que é responsável pela ina8vação dos hormônios incre8na (GLP-1) à Inibição que promove um aumento da liberação de insulina em resposta às refeições ü FARMACOCINÉTICA • Administração: VO – Boa absorção intesSno delgado • Circulam na forma não ligada exceto LINAGLIPTINA • São excretadas inalteradas na urina • Somente a LINAGLIPTINA: Depuração hepatobiliar • Somente a SAXAGLIPTINA: Metabolismo por enzimas P450 • Redução da A1c: 0,7-1,0% e 20 mg/dL G jejum - Podem ser usados em associação com mewormina, glitazonas, sulfoniluréias e insulina. - Boa tolerabilidade, não provoca hipoglicemia em monoterapia - Ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. INIBIDORES DA SGLT2: CANAGLIFLOZINA E DAPAGLIFLOZINA X • MECANISMO DE AÇÃO: - Inibem o cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) e impedem a reabsorção de glicose pela nos túbulos proximais nos rins - Reduzem a A1c 0,5-0,7% e 30 mg/dL G jejum • FARMACOCINETICA: - Via oral, 1vez/dia; não afetado pela presença de alimento - Níveis máx. 1-2h e t ½ 12h • VANTAGENS: - Têm baixo risco de hipoglicemia, - ↓ Peso de 2 a 3 kg - ↓ Pressão arterial sistólica de 4 a 6 mmHg. - Também uSlizados em associação com outros agentes orais e com a insulina ü EFEITOS ADVERSOS: • Têm risco aumentado para infecções genitais (Candidíase vulvovaginal) e de trato urinário. • Diminuem a reabsorção do sódio = Ação diuréSca à Leve hipotensão ü CONTRAINDICAÇÃO: • Insuficiência renal moderada ou grave reduz seu efeito INIBIDORES DA SGLT2: CANAGLIFLOZINA E DAPAGLIFLOZINA ü ACARBOSE • MECANISMO DE AÇÃO: - Reduzem a absorção do amido, dextrina, dissacarídeos pela inibição da α-glicosidase na borda em escova do intesSno delgado - Reduzem o pico pós-prandial da glicemia - Aumentam a liberação de GLP-1 - Redução da A1c: 0,5-0,8% e 25-20 mg/dL G jejum e 40-50 pós-prandial • FARMACOCINÉTICA: - Acarbose: Mínima absorção - A Acarbose precisa ser biotransformada pelas bactérias intesSnais para se tornar aSva - Eliminação: Urina - Dose baixas, Stuladas quando necessário. Administradas com as refeições! • EFEITOS ADVERSOS (Muitas vezes não tolerados): flatulência, distensão abdominal, diarreia e cólicas intesSnais • CONTRAINDICAÇÃO: Doença inflamatória intesSnal, obstrução intesSnal, insuficiência renal INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE ANÁLOGOS PEPTÍDICOS DA AMILINA ü ANÁLOGOS DA AMILINA - PRANLITIDA É o único aprovado pelo FDA para DM1 depois dos análogos de insulina desde 1920s • MECANISMO DE AÇÃO - ASva receptores da amilina em regiões do SNC - ↓secreção de glucagon e ↓ esvaziamento gástrico, ↓apeSte • FARMACOCINÉTICA - Administração SC: antes das refeições - Menor a necessidade de insulina quando associada - T ½ de 50 min; Metabolismo renal • INDICAÇÃO: - DM 1 e DM2 com insulina - Pacientes insuficiência renal moderada com (creaSnina < 20 mL/mim) • EFEITOS COLATERAIS: - Náusea, vômito, cefaleia, anorexia e hipoglicemia RESINAS DE LIGAÇÃO DE ÁCIDOS BILIARES ü COLESEVELAM: único aprovado para o tratamento do diabetes Spo 2 - Indicado como coadjuvante da dieta e exercício qsico ou em associação com outros hipoglicemiantes ou insulina - Reduz a A1c em 0,5% •MECANISMO DE AÇÃO: - Mecanismo não esclarecido - Sequestrador de ácidos biliares à Redução da absorção da glicose no TGI • FARMACOCINÉTICA - Administração: VO; em pó para solução oral ou comprimidos (2x/dia antes das refeições) • EFEITOS COLATERAIS: - Dor abdominal, dispepsia, náuseas - Sem contraindicações para gravidas, doença renal e hepáSca DURAÇÃO DE AÇÃO DE ALGUNS HIPOGLICEMIANTES ORAIS EFEITOS ADVERSOS DOS HIPOGLICEMIANTES ORAIS GOLAN, David E. et al., 2018 REGULAÇÃO FISIOLÓGICA E FARMACOLÓGICA DA HOMEOSTASIA DA GLICOSE. ALGORITMO TERAPÊUTICO PARA O TRATAMENTO DE ACORDO COM A PROGRESSÃO DA DOENÇA. ALGORITMO DO TRATAMENTO DO DM 2 TRATAMENTO AULA 9 - Diabetes: insulinoterapia e hipoglicemiantes orais Locais de Ação AULA 9 - Diabetes: insulinoterapia e hipoglicemiantes orais Resumindo... 1) Qual das seguintes afirma1vas é verdadeira para o tratamento com a insulina glargina? A. É usada primariamente no controle da hiperglicemia pós-prandial. B. Ela é uma insulina “sem pico”. C. A longa duração de a1vidade se deve à lenta dissociação da albumina. D. Ela não deve ser usada em regime com insulina lispro ou glulisina. E. Ela pode ser administrada por via IV em casos de emergência. 2) Um paciente com DM2 apresenta glicemia de 400 mg/dL no dia de sua visita ao consultório. O clínico deseja admi- nistrar alguma insulina para baixar a glicemia antes que o paciente deixe o consultório. Qual das seguintes deve reduzir a glicemia do modo mais rápido? A. Insulinaasparte. B. Insulinaglargina. C. Insulina NPH. D. Insulinaregular. 3) Qual das seguintes classes de an1diabé1cos orais está pareada mais apropriadamente com seu mecanismo de ação primário? A. Inibidor da DPP-4 – inibe a hidrólise de carboidratos complexos. B. Glinida – aumenta a sensibilidade à insulina. C. Sulfonilureia – aumenta a secreção de insulina D. TZD – diminui a gliconeogênese hepá1ca. 4) Qual das seguintes afirma1vas é caracterís1ca da mecormina? A. A mecormina é inadequada para o tratamento inicial do DM2. B. A mecormina diminui a produção de glicose hepá1ca. C. A mecormina sofre biotransformação significa1va pelo sistema CYP450. D. A mecormina não deve ser associada com sulfonilureias ou insulina. E. O aumento de massa corporal é um efeito adverso comum. 5) Qual das seguintes alterna1vas é o fármaco de uso oral mais adequado para o tratamento inicial do DM2 em pacientes sem outras comorbidades? A. Glipizida. B. Insulina. C. Mecormina. D. Pioglitazona. QUESTÕES DE COMPREENSÃO 6) Uma mulher de 64 anos com anamnese de DM2 foi diagnos1cada com insuficiência cardíaca. Qual dos seguintes fármacos será a PIOR escolha para controlar seu diabetes? A. Exena1da. B. Glibenclamida. C. Nateglinida. D. Pioglitazona. E. Sitaglip1na. 7) Um homem de 69 anos apresenta-se com DM2 edoença renal crônica avançada. Qual dos seguintes an1diabé1cos é contraindicado para esse paciente? A. Glipizida. B. Insulinalispro. C. Mecormina. D. Saxaglip1n 8) Qual dos seguintes an1diabé1cos apresenta MENOS chance de causar aumento de massa corporal? A. Glimepirida. B. Liraglu1da. C. Pioglitazona. D. Repaglinida. E. Insulinaglulisina. 9) Um paciente com DM2 está tomando mecormina. A glicemia de jejum está normal, mas a pós-prandial está descontrolada. Todos os seguintes fármacos são apropria- dos para acrescentar à mecormina para regularizar a glicemia pós-prandial, EXCETO: A. Acarbose. B. Exena1da. C. Insulinaasparte. D. Pranlin1da. 1) Resposta correta = B. A insulina glargina tem efeito hipoglicêmico prolongado e rela1vamente baixo. Por isso, é usada para o controle da glicemia basal, não pós-prandial. A duração prolongada deve- se ao pH baixo, que leva à precipitação no local de injeção e à consequente ação prolongada. A insulina glargina é usada com frequência para o controle basal em um regime em que a insulina lispro, a glulisina ou o asparto são usados para controlar a glicose na hora das refeições. (Nota: a glargina não deve ser associada com outras insulinas na mesma seringa, pois pode alterar as propriedades farmacodinâmicas da medicação. 2) Resposta correta = A. A insulina asparte é uma insulina de ação rápi- da cuja ação se inicia ente 15 a 20 minutos. A insulina glargina é uma insulina de longa ação usada para controle basal. A insulina NPH é uma insulina de ação intermediária usada para controle basal. Ainda que a insulina regular possa ser usada para baixar a glicemia, seu início não é tão rápido como o da insulina asparte. O início da insulina regular é entre 30 e 60 minutos. 3) Resposta correta = C. As sulfonilureias atuam primariamente aumen- tando a secreção de insulina, es1mulando as células β do pâncreas. Os inibidores da DPP-4 atuam inibindo a hidrólise das incre1nas, au- mentando, assim, a secreção pós-prandial de insulina, diminuindo o glucagon pós-prandial, etc. As glinidas atuam primariamente aumen- tando a secreção de insulina. Os TZDs atuam primariamente aumen- tando a sensibilidade à insulina. 4) Resposta correta = B. A mecormina age inibindo a gliconeogênese hepá1ca. É o fármaco inicial preferencial para o tratamento do DM2. A mecormina não é biotransformada. Ela pode ser associada com sulfonilureias, insulina ou TZDs. Diferentemente das sulfonilureias e da insulina, o aumento de massa corporal não é um efeito adverso e, de fato, alguns pacientes até perdem peso devido aos efeitos ad- versos GI. 5) Resposta correta = C. A mecormina é o fármaco inicial preferido para o tratamento do DM2. Ver Figura 25.14. 6) Resposta correta = D. As TZDs (pioglitazona e rosiglitazona) podem reter líquidos e agravar a insuficiência cardíaca. Devem ser usadas com cautela e em dosagem reduzida em pacientes com essa condição (se é que devem ser prescritas nesses casos). Exena1da, gli- benclamida, nateglinida e sitaglip1na não têm restrições para uso em pacientes com insuficiência cardíaca. 7) Resposta correta = C. A mecormina não deve ser usada em pacientes com doença renal devido à possibilidade de acidose lá1ca. A glipizi- da pode ser usada com segurança em pacientes com depuração de crea1nina de apenas 10 mL/min. A insulina não é contraindicada na disfunção renal, embora a dosagem precise ser ajustada. Ainda que a dosagem do inibidor da DPP-4 saxaglip1na possa necessitar ser diminuída na disfunção renal, ela não é contraindicada. 8) Resposta correta = B. Os incre1nomimé1cos geralmente estão as- sociados com perda de massa corporal devido ao seu efeito de au- mentar a saciedade. Os demais an1diabé1cos citados são associados com aumento de peso. 9) Resposta correta = D. Embora todos esses an1diabé1cos visem à gli- cemia pós-prandial, a pranlin1da só deve ser usada em conjunto com a insulina da hora da refeição. Como o paciente não está tomando insulina, a pranlin1da não é indicada. RESPOSTAS Referências BRUNTON, L.L.; HILAL-DANDAN, R; KNOLLMAN, B. As Bases Farmacológicas da Terapêu7ca de Goodman & Gilman. 13ª ed. Porto Alegre: AMGH, 2019. GOLAN, D. E.; TASHJIAN, A.H.; ARMSTRONG, E.J. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 3ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018. LÜLLMANN, H.; MOHR, K.; HEIN, L. Farmacologia: texto e atlas. 7ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. KATZUNG, B.G.; TREVOR, A.J. Farmacologia Básica e Clínica. 13ª ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8ª. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. Rev. dor vol.15 no.3 São Paulo July/Sept. 2014 WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada. 6ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.
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