Histamina e Anti-histaminico

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Histamina & Anti-Histamínicos 
 
Esse assunto é importante por dois aspectos. O primeiro aspecto: histamina é considerada o 
mediador inflamatório e o segundo aspecto é que a histamina está envolvida nas respostas 
alérgicas imediatas. 
Dentre essa resposta alérgica imediata destacamos a rinite alérgica. Sendo a histamina o 
principal autor da rinite alérgica e por isso que ela é bastante estudada, embora ela participe 
de algumas outras funções dentro do nosso organismo, por exemplo: 
1. A histamina regula a secreção gástrica. Vocês vão ver mais na frente que o tratamento 
da úlcera com a histamina pelo receptor H2, aumenta a concentração de HCl (ácido 
clorídrico), não é via de primeira escolha mas os anti histamínicos podem ser utilizados 
para o tratamento da úlcera gástrica; 
 
2. Participa da neurotransmissão do sistema nervoso central; 
 
3. Participa do controle local da mini circulação. O que queremos dizer com controle 
local da mini circulação? É que quando a histamina é liberada localmente ela vai 
promover vasodilatação naquela região. Essa vasodilatação atinge principalmente as 
arteríolas e as veias. Quando eu promovo vasodilatação das arteríolas resulta em 
profunda repercussão na resistência vascular periférica que cai, assim como ocorre a 
queda da pressão arterial. 
 
Revisando: A histamina participa da regulação da secreção gástrica, neurotransmissão do 
sistema nervoso central, controle local da mini circulação e mediação nas respostas alérgicas 
imediatas e inflamatórias. 
Histamina é biossintetizada a partir do aminoácido histidina sob a ação 
de uma enzima chamada histidina descarboxilase. Na realidade, há uma 
descarboxilação na histidina para formar a molécula da histamina sendo 
uma reação bastante simples. 
 A histamina apresenta uma distribuição bastante heterogênea no nosso organismo. Porém é 
encontrada praticamente em todos os locais: vasos, pele, estômago, pulmão. Mas, os 
principais locais onde você encontra histamina são aqueles que estão em contato com o meio 
externo. Exemplo, nossa pele e a mucosa do trato respiratório quanto trato gastrointestinal. 
 
Do ponto de vista de armazenamento, a histamina é a 
armazenada nos basófilos que são células presentes no 
sangue e nos mastócitos que são células presentes nos 
nervos. 
A histamina pode ser liberada por: 
1) Meios físicos: alta e baixa temperatura, raio X; 
 
2) Estímulos químicos: determinadas substâncias químicas tem a capacidade de 
liberar histamina, por exemplo, determinadas toxinas de animais, substâncias 
como succinilcolina, D-tubocurarina, antibióticos. Talvez alguns de vocês tenham 
experimentando a desagradável sensação de ser picado por uma abelha ou por um 
marimbondo, ali no local da picada há uma toxina que estimula a liberação de 
histamina acompanhada de dor, coceira, vermelhidão; 
 
3) Estímulos mecânicos: principalmente para quem tem a pele clara fica meio 
avermelhado arroxeado naquele local isso é devido a liberação de histamina pelas 
cromatinas; 
 
4) Estímulo imunológico (mais importante). 
 
Quanto ao tipo de liberação nós temos 2 tipos: 
1) Liberação citotóxica: você destrói a célula e em conseqüência da destruição da célula 
você também tem a liberação de histamina. Determinadas estímulos de origem 
microbiana ou viral podem ser a causa dessa liberação; 
 
2) Liberação não-citotóxica: pode ser do mecanismo imunológica ou não imunológica. 
Exemplo, foram algumas substâncias que eu falei para vocês que provocam a liberação 
de histamina, porém não precisa necessariamente acontecer a destruição da célula. 
MECANISMO IMUNOLÓGICO: 
Todos nós nascemos em uma condição em que os nossos mastócitos, não se encontram 
sensibilizados. Agora, no entanto, quando nós nos encontramos com um antígeno através de 
um linfócito T-helper ocorre a produção principalmente das imunoglobulinas do tipo E e do 
tipo G, principalmente a imunoglobulina do tipo E. 
Após todo esse mecanismo imunológico, as imunoglobulinas do tipo E vão se fixar na parede 
do mastócito quando ocorre o primeiro contato com o antígeno essa fixação é caracterizada 
pela sensibilização do mastócito. 
 
Quando tem um contato posterior com aquele antígeno vai ocorrer uma interação 
antígeno/anticorpo sendo essa interação muito semelhante com a interação 
fármaco/receptor desencadeando algumas vias de sinalização intracelular que vai culminar na 
liberação de substâncias que participam da sintomatologia das reações alérgicas, exemplos: 
histamina, fator de agregação plaquetária, leucotrieno, prostaglandinas. São essas substâncias 
que com essa interação antígeno/anticorpo são liberadas e que promovem a sintomatologia 
da reação alérgica. 
Repetindo: 
Ao 1º contato do antígeno ocorre a produção de imunoglobulinas E que se fixa na porção Fc do 
receptor, logo o mastócito está sensibilizado e em um momento posterior em contato com o 
antígeno há o disparo de 3 vias. 
1) A 1º via que é por meio da desgranulação de vesículas contendo: histamina, proteases, 
algumas enzimas e fatores quimiotáticos (particularmente um fator quimiotático para 
neutrófilo e eosinófilo). Exemplo: Quando você tem que fazer uma punção em um 
indivíduo que tem uma rinite alérgica intensa ou um indivíduo que tem asma se você 
fizer uma leitura de leucócitos você vai ver que dará uma alta de neutrófilo e eosinófilo 
nesse indivíduo mostrando que é um processo inflamatório. Esses são considerados os 
mediadores primários; 
2) Há os mediadores secundários que se dar pela ativação da fosfolipase A2 que vai 
ativar a fosfolipase de lipídio de membrana que vai produzir o fator de agregação 
plaquetária e derivados do ácido aracdônico; 
3) Sobre ação da ciclooxigenase vai dar origem a família das prostaglandinas e sobre ação 
das lipoxigenases vai dar origem aos leucotrienos. E finalmente nós temos uma 
ativação, uma via de ativação que é feita através da produção/estimulação do 
chamado fator nuclear da gaba Beta. Esse fator nuclear gaba Beta, uma vez, 
estimulado vai promover a secreção de citocinas. As citocinas são secretadas através 
da ativação desse fator nuclear gaba beta e assim você vai ter uma série de 
interleucinas que vai participar disso aqui. Na realidade, a experiência química mostra 
que a grande parcela dos remédios alérgicos você vai ter uma primeira onda que é 
caracterizada principalmente pela histamina e uma 2º onda que demora um pouco 
mais e acaba sendo anestesiada por esses mediadores inflamatórios. Normalmente 
você tem duas juntas para esse processo. 
MECANISMO NÃO IMUNOLÓGICO: 
Existe algumas substâncias que tem a capacidade de liberar a histamina, como D-tubocurarina, 
succinilcolina, morfina, alguns contrastes radiológicos e os antibióticos principalmente como 
polimixina B e vancomicina. Essa vancomicina dependendo da sensibilidade do indivíduo pode 
fazer o paciente apresentar uma síndrome chamada síndrome do rosto vermelho por conta 
dessa reação alérgica. 
 
 
Esses contrastes radiológicos apresentam importância clínica nessas clínicas de radiologia 
quando você vai fazer determinados tipos de exames que exigem o contraste para você ter 
uma visualização melhor e muitas vezes já existe a recomendação da utilização dos anti 
histamínicos, embora o paciente seja sempre perguntado se é alérgico ou não. 
Em um desses contatos com sulfato de bário, por exemplo, se você pegar um indivíduo 
suficientemente alérgico pode haver uma liberação de histamina e pode haver o risco do 
indivíduo ter uma queda bastante acentuada da pressão arterial, broncoconstrição e é por isso 
que nessa clínicas existem relatórios que dão suporte a esse tipo de condição. 
Então, a histamina é metabolizada por duas vias 
1) A histamina pode ser metabolizada pela via diamino oxidase (DAO) dando origem ao 
ácido metil-imidazol o que é conjugado com ribosídeo e é excretado 
ou 
2) Sofre uma primeira ação da histamina dimetiltransferasee dará origem a n-metil-
histamina que sob ação da MAO dará origem ao ácido metil-imidazol que é excretado. 
 
Claro que você tem o lado clínico, mas você pode a critério acabar fazendo uma dosagem do 
ácido metil-imidazol para saber se o indivíduo está com alta liberação. Se estiver, 
normalmente esse ácido fica com concentrações mais elevadas. 
Então, qual é a sintomatologia dessa resposta alérgica? 
1) 
A primeira manifestação que o indivíduo tem é de prurido, o indivíduo começa a se 
coçar e começa a aparecer aquelas manchas de urticárias e quanto mais coça mais 
aparece; 
2) Coceira principalmente no couro cabeludo, órbita ocular sendo bastante comum em 
quem tem rinite alérgica; 
3) Broncoconstrição, ou seja, o indivíduo tem dificuldade para respirar, mas essa 
dificuldade respiratória é mais evidente quando o indivíduo é submetido a uma 
atividade física tornando-se mais suscetível; 
4) Há uma queda da pressão arterial por conta da vasodilatação das arteríolas e das 
vênulas que levam a uma diminuição da resistência vascular periférica e queda da 
pressão arterial; 
5) Aumento da permeabilidade vascular, quando a histamina é liberada e ela atua ao 
nível do vaso, todo vaso é recoberto internamente pela chamada células endoteliais 
que vão contrair na presença da histamina, e quando contrai ocorre a exposição do 
que a gente chama de membrana basal, e aí as proteínas que circulam internamente 
não passam pois temos essa cobertura de células endoteliais, agora quando essas 
proteínas ganham o lado externo elas puxam água e aí você tem a formação do 
edema. 
Essas ações promovidas pela histamina são mediadas por receptores e nós sabemos que 
existem 4 tipos de receptores: H1, H2, H3, H4. Todos esses receptores são acoplados a 
proteína G. 
Sobre os receptores H3 e H4 se conhece pouco deles, pois são receptores que foram 
descobertos recentemente. Mas, mesmo assim sabe-se que estão ligados a uma proteína Gi e 
G0 e diminuem o nível de AMPciclíco e que a grande maioria desses receptores estão 
presentes no sistema nervoso central de alguns nervos periféricos principalmente na 
neurotransmissão da própria liberação de histamina e da liberação de alguns outros 
neurotransmissores. 
Além disso nós temos o receptor H4 que também está ligado a proteína G0 também 
diminuindo o AMPciclíco e aumentando o nível intracelular de cálcio que estão presentes nas 
células hematopoiéticas e nas células da mucosa gástrica. Esses da mucosa gástrica tem 
despertado grande interesse, pois já se viu que a ativação desse receptor H4 possui ação 
inflamatória. Se no futuro eu consigo descobrir antagonistas desse receptor, ou pelo menos 
agonistas inversos deste receptor pode ser que eu tenha um atividade antiinflamatória. 
O receptor H2, receptor que pode ser utilizado no tratamento da úlcera gástrica está presente 
na mucosa gástrica aumentando a liberação de HCl e também estando presente no coração 
onde aumenta força e frequência cardíaca, entretanto não sendo um efeito grande e 
explorado clinicamente por ser de baixa intensidade. Na musculatura lisa, pode promover 
vasodilatação e promove contração de alguns músculos lisos, além de estar presente no 
cérebro. 
O H1 que é mais importante e no nosso caso está relacionado com a proteína Gq/11 que atua 
através da produção de IP3 e diacilglicerol e não esquecer que é por essa proteína G que você 
tem pelo receptor H1 a ativação do fator gaba-beta que por sua vez vai produzir a secreção de 
citocinas estando presente na musculatura lisa, no endotélio vascular (contração), cérebro e 
terminações nervosas. 
Então, nós vimos que a histamina promove vasodilatação periférica e essa vasodilatação é 
curiosa do ponto de vista farmacológico, já que é uma vasodilatação mediada tanto por 
receptor H1 quanto por H2. E, obviamente essa vasodilatação leva a ruborização da pele, 
queda da pressão arterial e aumento da permeabilidade e o edema. 
 
Agora existe uma curiosidade promovida pela histamina nessa vasodilatação. 
1. H1, uma vasodilatação rápida, porém fugaz; 
2. H2 eu tenho um início mais lento, mas sendo duradoura. 
E isso, a gente explica em termos de neurotransmissor. Esse receptor H1 está presente no 
endotélio, então o neurotransmissor é o óxido nítrico (NO) enquanto que esse H2 o mediador 
envolvido seria a proteína quinase A, então por isso que há essa diferença de velocidade de 
resposta. Mas, ambos produzem vasodilatação. 
No coração, a histamina produz aumento da força de contração e frequência cardíaca, mas de 
antemão eu aviso que não é um efeito que tenha intensidade e não é explorado do ponto de 
vista clínica. 
Quando você quer explorar a atividade do sistema cardíaco normalmente você trabalha com o 
sistema simpático e quando você quer diminuir você usa drogas antiadrenérgicas. 
 
Na musculatura lisa como um todo, a histamina promove contração uterina, do trato 
gastrointestinal e broncoconstrição. Esse efeito broncoconstritor é importante, pois ele 
aumenta a resistência da passagem aérea promovendo dificuldade respiratória. 
 
Um animal que é muito sensível da histamina e ainda 
é utilizada como modelo é o porquinho da índia que 
aqui chamamos de preá. Não apenas ao nível de 
contraste, mas também de broncoconstrição. Há 
alguns anos estávamos com uma aula prática em que 
usávamos 2 cobaias: uma recebia histamina e outra 
anti histamínico e depois você administrava histamina 
nas duas. 
 
Obviamente, a cobaia que recebeu o anti histamínico não tinha nada, pois estava protegida, 
mas a cobaia que recebeu histamina começava a experimentar alguns efeitos do choque 
histamínico apresentando dificuldade respiratória e contrações. Normalmente, no final do 
experimento aquele que administrava adrenalina nas cobaias era o próprio professor por via 
intracardíaca e o animal conseguia sobreviver (uma vez ou outra dava errado por conta da 
variação da dose e depois acabamos tirando essa aula). 
No estômago, aumenta a secreção por via H2 como já falei para vocês e nas terminações 
nervosas ocorre uma sensibilização por via H1. 
Agora vocês entendem por que quando vão a praia e ficam expostos ao sol por muito tempo 
você observa que o indivíduo fica com a pele avermelhada. O que é aquilo? O raio solar 
resultando na liberação da histamina que no final das contas irá resultar na coloração 
avermelhada. A histamina sensibiliza as terminações nervosas. O que ela faz? Ela diminui o 
nosso limiar da dor por isso que quando você toca em um indivíduo, ele já responde. Esse 
princípio serve para substâncias que possuem atividade inflamatória, então numa região que 
está inflamada terá o prurido, edema, vasodilatação e a pápula sendo características 
inflamatórias. 
No SNC, a histamina assim com uma série de outros mediadores regulam uma série de ações 
como: controle da vigília, apetite, sede, temperatura, percepção da dor, e regulação de 
neurotransmissores. 
1. Regulação de neurotransmissores é via H3; 
2. Sede e temperatura é H1/H2; 
3. Controle da vigília e apetite é H1. 
Dentre esses, eu destaco bastante o controle da vigília, por exemplo, quando se faz uso de anti 
histamínicos de 1º geração, aqueles que atravessam a barreira hematoencefálica, o efeito 
colateral é a sonolência,sendo a histamina importante para o controle da nossa vigília. 
Aqui vemos a tríplice da reação de Lewis : 
1) ponto vermelho após a injeção (vasodilatação); 
2) sensibilização acompanhado de prurido e dor; 
3) e aumento da permeabilidade; 
A estratégia dos anti histamínicos são baseados nesses 3 princípios: 
1) antagonismo fisiológico: (até hoje utilizado) quando 2 fármacos atuam em receptores 
diferentes produzindo efeitos opostos. Isso é muito usado no tratamento de rinite alérgica e 
na asma. 
2)Drogas que inibem a liberação da histamina chamadas de cromonas. Drogas que impedem a 
interação antígeno-anticorpo e assim impedindo a liberação de histamina,mas essas drogas 
têm uma limitação importante, as cromonas. Qual é essa limitação? Essa droga tem um 
caráter apenas preventivo. Se você toma o remédio, ao mesmo tempo em que, sofre os efeitos 
da sintomatologia não adianta mais. Uma vez desencadeada a liberação de histamina, o 
fármaco torna-se sem efeito. 
3)Anti Histamínicos: Durante muito tempo eram classificados como antagonistas competitivos, 
mas já faz algum tempo que se sabe esse receptor histaminérgico se encaixa bem naquele 
modelo de 2 estados. Atualmente vemos que ele não antagoniza o receptor e sim que ele 
diminui a atividade desse receptor. A histamina se liga primordialmente no estado ativo do 
receptor e ela desloca o equilíbrio. Enquanto que o anti histamínico apenas diminui a 
atividade. Por isso que a gente evita o termo antagonismo histamínico, e sim os termos 
utilizados são preferencialmente anti histamina ou anti histaminérgico, então ele vai se ligar na 
conformação inativa do receptor e vai deslocar o equilíbrio. 
Os antagonistas de 1º geração tinham grandes problemas nos quais temos: baixa seletividade, 
efeitos centrais e efeitos colaterais mais pronunciados (em razão dessa baixa seletividade). 
Mas, por quê? O receptor da histamina é muito parecido com o receptor alfa adrenérgico e 
com o receptor da serotonina. E o que acontece? o fármaco interage tanto com esse receptor 
de histamina quanto todos os outros receptores. E isso provoca de fato efeito? Embora alguns 
tenham rinites alérgicas que são sazonais e assim o uso desses remédios não trazem tanto 
impacto, outros tem uma rinite alérgica mais forte sendo necessário o uso contínuo do 
remédio e assim provocando os efeitos colaterais. 
Outro problema era a possibilidade de ter efeitos centrais. Hoje nós sabemos que a grande 
maioria daqueles antihistamínicos conseguiam atravessar a barreira hematoencefálica. E, 
atravessando a barreira hematoencefálica um dos principais efeitos colaterais é a sonolência, e 
sabe-se que esses fármacos interferem com a nossa cognição, ou seja, o indivíduo fica 
sonolento e com a cognição meio baixa é como se o indivíduo estivesse meio que embriagado. 
Sendo um problema real para aqueles que precisavam utilizar diariamente esses 
antihistamínicos. 
 
Exemplos de uma série de antihistamínicos: 
 
Por que eu tenho grandes famílias de anti-histamínicos? O fato de ser uma doença em 
ascensão, o que torna interessante para a indústria farmacêutica. Vale citar o uso do Dramin 
em sua ação principalmente contra enjoos, porque nós sabemos o enjoo se trata de uma 
projeção da via vestibular, ela é uma projeção histaminérgica e o dramin consegue bloquear 
isso, então por isso ele melhora o efeito nos indivíduos que estão com essa sensação de enjoo. 
Eles apresentam uma atividade anticolinérgica importante e esses são o que apresentam 
maior capacidade de sedação. 
Piperazinas contra-indicadas para mulheres gestantes. 
Em anos anteriores os fármacos acima eram os únicos que se tinham para o tratamento ao 
mesmo tempo que se procuravam drogas eficazes com menor sedação. Daí surgiram os 
antagonistas de 2º geração e estes resolveram os 2 principais problemas dessa classe que foi 
aumentar a seletividade (por quê? Pois essas drogas em doses clínicas não interferem com 
outros receptores) e a ausência de efeitos centrais (em dose clínica o máximo que se chega é 
30% comparado ao outro que era 90%). 
 
 
 
 
Exemplos de uma série de antihistamínicos: 
 
● Desloratadina: único medicamento aprovado nos EUA pelo FDA para ser utilizado para 
pilotos de aviação comercial. 
● Fexofenadina: Dentre todos os exemplos atravessa 0 a barreira hematoencefálica, ou 
seja, não atravessa a barreira. Uma das mais utilizadas pelo fato de não atravessar a 
barreira. 
● Por que a terfenadina e astemizol foram retirados do mercado? A terfenadina no 
organismo é convertida em fexofenadina sendo essa aquela que tem atividade, então 
anti histamínica. O problema é que começou a se verificar e foi visto que o 
metabolismo dessa é feita pelo citocromo T 350, mas especificamente uma enzima 
chamada CYP 3A4. Quando essa terfenadina é por exemplo associada com o 
cetoconazol acabava por inibir essa histamina e aí você aumentava a concentração de 
terfenadina, e aumentando essa concentração, ela bloqueia um canal lento de 
potássio que está envolvida no processo de repolarização cardíaca e no final das 
contas havia como resultado uma arritmia cardíaca chamada taquicardia ventricular 
polimórfica ou também chamada de Torsades de Pointes sendo muito grave e levando 
ao indivíduo a uma morte súbita sendo assim retirada do mercado, embora que seu 
componente ativo seja a fexofenadina que não desencadeia isso. 
Sendo as outras drogas seguras para o tratamento medicamentoso. 
Aqui eu apenas estou mostrando a estrutura química e funcional, sendo algumas dessas 
drogas pró-drogas: ciclizinas, terfenadina, levocarbagina, tendo uma série delas. 
Em uma análise das drogas de 2º geração, você observa que basicamente se tratam de 
alterações estruturais das drogas de 1º geração. 
Os anti histamínicos de 1º geração tem uma série de inconvenientes como uma depressão do 
SNC que leva a sua ação sedativa e uma vida curta, enquanto os de 2º geração vieram para 
melhorar essas características. Primeiro, com o fato de diminuírem drasticamente esse efeito 
sedativo e tendo alta seletiva e vida média mais prolongada. 
O tempo de ação dessas drogas é em média de 1 até 2h e a grande maioria delas existe em 
torno de 24h que é um tempo ótimo para cobrir toda a faixa de reação alérgica. Com o 
adicional de sofrerem de metabolismo hepático e excreção renal. 
 
 
Se você fizer um quadro comparativo entre os antihistamínicos de 1º e 2º geração: 
 
Alguns têm a capacidade de se ligar a proteínas, mas a maioria fica livre, Além de possuir boa 
absorção por via oral. Basicamente esses anti histamínicos vão se contrapor a ação da 
histamina, então se a histamina promove vasodilatação e aumento da permeabilidade, com os 
anti histamínicos teríamos a inibição da vasodilatação imediata e diminuição da 
permeabilidade vascular. 
Vocês já possuem conhecimento o suficiente para saber que eu não tenho apenas a liberação 
da histamina, e sim uma série de exemplos compostos pelas prostagladimas, leucotrienos e 
citotoxinas. Todas essas substâncias promovem vasoconstrição. Consequentemente, a 
efetividade desse anti histamínico é muito baixa sendo um conhecimento importante para 
quem tem rinite alérgica no nível brônquico. Por isso que atualmente, a terapêutica é baseada 
em associações tanto no caso da rinite como na asma. 
O tratamento básico: 
1. Rinite (corticoesteróides + antihistamina); 
2. Asma (corticoesteroide + agonista beta2). 
Embora possam ter outras substâncias, essas são o carro chefe. 
Os anti histamínicos possuem a função de inibir a formação do edema e do prurido, enquanto 
que no SNC, prevalece a sonolência caso seja de 1º geração, enquanto que nos de 2º geração é 
difícil ter a presença dessa sintomatologia. Outra informação, é a reação paradoxal que 
geralmente é advinda como efeito colateral do uso de anti histamínicos de 1º geração em 
casos de suicídio. 
O combate ao enjôo e a vertigem ainda é o carro chefe dos anti histamínicos de 1º geração. 
Enquanto que no estômago não altera, uma vez que nesse órgão temos receptores H2 e 
estamos tratando de receptores H1. 
 
Urticária: pode ser advinda do alimento ou até mesmo medicamento ou contato com alguma 
substância química. Exemplos: conjuntivite, dermatite de contato. 
Formas farmacêuticas: É claro que você já constatou que os anti histamínicos podem vir em 
inúmeras formas farmacêuticas, como, xarope, comprimido emulsão, colírio entre outras, 
BDZ X Anti histamínicos: Alguns anti histamínicos podem ser utilizados para sedação, mas essa 
utilização está em desuso afinal há a possibilidade do uso dos BDZ. 
Comentáriorelacionado a uma pergunta feita em sala de aula: A hidroxizina pode ser 
utilizada para vertigem, mas é muito mais eficaz outros fármacos. 
Edema de glote X choque anafilático: O choque anafilático está relacionado com a reação 
alérgica mais intensa que alguém pode ter. Podendo ser desencadeada por muitas coisas. 
Haverá liberação maciça de mediadores e o perigo é o desenvolvimento de um edema de 
glote. Na literatura há casos de 20 minutos que culminou no óbito do indivíduo. Lembra-se que 
quando temos o edema de glote também há um problema mecânico, então você tem que 
resolver esse problema também. Podendo ser com um antiinflamatório ou corticóide, ou até 
mesmo administrando adrenalina por via de administração intravenosa. 
 
A perda de apetite nos efeitos GI não é explorado pela terapêutica.